SURINFECTION VIRALE AU COURS DES MICI. Seminaire de DES Gastro-entérologie Marine BESNARD

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1 SURINFECTION VIRALE AU COURS DES MICI Seminaire de DES Gastro-entérologie Marine BESNARD

2 INTRODUCTION o Utilisation croissante des immunomodulateurs dans les MICI o Nombreuses infections opportunistes décrites o Problématique: Quel dépistage? Quelles mesures préventives? Quelle approche diagnostique? Comment traiter? / Comment adapter le tmt? RECOMMANDATIONS ECCO 2009

3 FACTEURS DE RISQUE D INFECTION OPPORTUNISTE o Immunomodulateurs/immunosuppresseurs o Combinaisons de traitement ++ o Age>50 ans (RR=3) o Malnutrition o Zone d endémie

4 4 TYPES DE SCENARIOS o Altération du contrôle immunologique d une infection chronique: VHB, VHC, VIH o Réactivation d infections latentes: CMV, VZV, HSV o Développement de dysplasies ou néoplasies associées aux virus: HPV, EBV o Susceptibilité accrue aux infections aigues: Grippe

5 HEPATITES B, C ET VIH

6 HEPATITE B o Pas d études prospectives o Case reports: Réactivation virale fréquente chez les HBsAg+ sous anti TNFα Majoritairement en l absence de chimioprophylaxie CV, Transaminases, ictère, décompensation hépatique, décès Rares cas de réactivation chez un HBsAg- et HBcAc+

7 HEPATITE B o Dépistage: recommandé au diagnostic o Vaccination: recommandée avant tmt o Chimioprophylaxie: analogues nucléosidiques (-tidiques) avant, pendant et après tmt o Hepatite B aigue sous anti TNFα: suspension du tmt jusqu à résolution

8 HEPATITE C o Pas d aggravation sous anti TNFα: Etanercept + IFN-Riba = doublement de la clairance virale, pas d effets indésirables Etanercept as an adjuvant to interferon and ribavirin in treatment-naive patients with chronic hepatitis C virus infection: a phase 2 randomized, double-blind, placebocontrolled study. J Hepatol 2005 o Pas d études sur les effets à long terme des anti TNFα

9 HEPATITE C o Dépistage: pas de consensus o Hépatite C chronique: pas de CI aux immunomodulateurs o Hepatite C aigue: tmt standard (CI relative à l IFN) pas d arrêt des immunomodulateurs recommandé

10 VIH o Anti TNFα: pas d aggravation démontrée chez des patients sous trithérapie Safety of antitumour necrosis factor (anti-tnf) therapy in patients with chronic viral infections: hepatitis C, hepatitis B, and HIV infection. Annals of the rheumatic diseases 2004 o Dépistage: recommandé o VIH connu: anti TNFα non nécessairement CI o VIH acquis: trithérapie standard, suspension des anti TNF si absence de réponse à la trithérapie

11 VIRUS DU GROUPE HERPES

12 HSV o Sous immunosuppresseurs: Fréquence augmentée des récurrences orales et génitales Potentiel accru de dissémination

13 HSV o Dépistage: non recommandé o Immunosuppresseurs non CI o Réactivation sévère: antiviral + suspension des anti TNF o Eliminer une colite à HSV (PCR et immunohistochimie) en cas de non réponse à un immunosuppresseur

14 VZV o Risque sous anti TNF: Zona: 11/1000 par an (RR=2) Sévérité élevée (13% nécessitant hospitalisation) Risk of herpes zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti TNF alpha agents. JAMA 2009 Cas de PI sévères sous anti TNF

15 VZV o Dépistage: par l interrogatoire o Vaccination: si pas d antcd, 3 semaines avant tmt o Réactivation: tmt anti viral + suspension des anti TNF dans les cas sévères jusqu à disparition des vésicules

16 EBV o Risque accru de lymphome? RR= 4 sous AZA Hepatosplenic T cell lymphoma in inflammatory bowel disease.gut 2008 RR= 5,28 sous AZA, incidence= 0,09% L. Beaugerie, CESAME study group, Lancet 2009

17 EBV o Dépistage: non o Infection sévère: tmt antiviral + suspension des anti TNF o Lymphome lié à l EBV: arrêt des immunosuppresseurs, chimiothérapie en l absence de regression spontanée

18 HPV, JC VIRUS ET GRIPPE

19 HPV o Risque sous immunosuppresseurs: Condylome anogénital floride (sévérité ) Dysplasie ou néoplasie à long terme? o Vaccination selon les reco nationales o Anti TNF non CI o Surveillance réguliere du col de l utérus o Atteinte sévère: discuter suspension des anti TNF

20 JC VIRUS o Pas de risque démontré de LEMP sous anti TNF o Dépistage: non

21 GRIPPE o Pas de données sur le risque de grippe o Vaccination annuelle recommandée

22 SURINFECTION A CMV Source principale: Cytomegalovirus in Inflammatory Bowel Disease: pathogen or innocent bystander? Garret Lawlor, MD and Alan C.Moss,MD Inflammatory Bowel Disease 2010

23 IMMUNOBIOLOGIE ET PHYSIOPATHOLOGIE o CMV= herpes virus HHV-5 o Atteinte organique dans les MICI favorisée par: Tropisme du CMV pour les tissus malades (inflammation) Défaut des lymphocytes NK Immunosuppression

24 INFECTION A CMV vs COLITE A CMV o Infection = sérologie positive, asymptomatique % de la population mondiale o Colite à CMV = Immunodéprimé: fièvre, douleur abdo, diarrhée sanglante colite fulminante Présence de CMV dans biopsies coliques

25 INFECTION A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES o o o Sérologie IgM: 1 ère semaine 3-6 mois IgG Antigénémie pp65 Se = % Sp = % PCR dans le sang Se = % Sp = 40-92% Corrélée avec le risque de maladie symptomatique Gerna, Herpes 2006 Seuil de positivité= 5000 copies/ml de serum Kandiel, Am J Gastroenterology 2006

26 COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES o Coloration hematoxyline et éosine (H&E) Se = 10-87% (aléa d échantillonage) Sp = % - larges cellules cytomégaliques - grandes inclusions éosinophiles avec halo clair - petites inclusions cytoplasmiques

27 COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES o Immunohistochimie (IHC) Se = 78-93%

28 COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES o PCR sur biopsies 6/8 études ne retrouvent pas de corrélation avec H&E et IHC Probable détection d une réactivation de faible niveau, non significative cliniquement

29 COLITE A CMV: METHODES DIAGNOSTIQUES o Culture virale Se = 45-78% Sp = % Délai: jusqu à plusieurs semaines Pas de résultat quantitatif = non corrélé à l activité de la maladie colique

30 ENDOSCOPIE o Micro érosions o Ulcèrations profondes o Lésions pseudo tumorales

31 REACTIVATION CMV : PREVALENCE o Seropositivité: 76% des patients vs 51% des témoins Virology Journal, Feb 2013 o H&E et IHC positives: 32% des RCH corticodépendantes, 0% des formes inactives Inflam. Bowel Dis % des RCH et 0% des Maladies de Crohn Dig Dis Sci. 2010

32 FACTEURS DE RISQUE o RCH > Maladie de Crohn o Femme, âge > 65 ans o Corticothérapie o Cortico-résistance / formes sévères o World J Gastroenterol January o Anti TNFα: pas de réactivation constatée o Inflamm. Bowel Disease 2007: aucune PCR + sur 60 patients traités jusqu à 14 semaines

33 SIGNIFICATION D UNE REACTIVATION CMV o Plus fréquentes dans les formes sévères que dans les formes inactives o Réactivation CMV: cause ou conséquence de la sévérité de la MICI? o Hypothèse: conséquence de l inflammation et des immunosuppresseurs

34 SIGNIFICATION D UNE o Argument 1: REACTIVATION CMV CMV+ ne modifie pas la sévérité/pronostic de la maladie American Journal of Gastroenterology 2007

35 SIGNIFICATION D UNE o Argument 2: REACTIVATION CMV Disparition spontanée du CMV sans tmt antiviral American Journal of Gastroenteroly 2007

36 RECOMMANDATIONS POUR TRAITER o Recommandations ECCO 2009: Dépistage non obligatoire avant tmt Infection latente ou subclinique: pas de CI aux immunosuppresseurs MICI résistante: éliminer une colite à CMV par Charge virale et rectosigmoidoscopie (IHC) Colite sévère, PCR sang + et/ou inclusions + : tmt antiviral et suspension des immunosuppresseurs

37 RECOMMENDATIONS POUR TRAITER o Rémission sous antiviral: Patients en colite sévère % o Traitement antiviral: Kandiel A, Am J of Gastroenterology 2006 Ganciclovir pendant 3 semaines IV initialement 5 mg/kg / 12h Relai oral après 3-5j: 1g / 8h

38 CONCLUSION Colite sévère et cortico-résistante Serologie CMV IgG+ ou IgM+ IHC ou Charge virale + CMV-maladie Ganciclovir IV Considerer l arrêt des immunosuppresseurs en cas d infection sévère systémique