G-CSF ET PROPHYLAXIE DES NEUTROPENIES CHIMIO-INDUITES : ETAT DES LIEUX ET RECOMMANDATIONS

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1 G-CSF ET PROPHYLAXIE DES NEUTROPENIES CHIMIO-INDUITES : ETAT DES LIEUX ET RECOMMANDATIONS Prof G. FREYER, MD, PhD Oncologie Médicale, CH Lyon-Sud et Université Lyon 1 Cours DES Monaco 2016

2 Neutropénie fébrile et pronostic vital : Kuderer et al. Cancer 2006 Taux de mortalité chez les patients atteints d un cancer et hospitalisés avec NF 9,5% Durée moyenne d hospitalisation de patients atteints d un cancer et hospitalisés avec NF 11,5 jours

3 Survival probability RISQUE DE MORTALITE PRÉCOCE et NEUTROPENIE FEBRILE (NF) 1.00 Kaplan-Meier curve for early mortality Non-FN patients FN patients Log-rank test: Chi 2 (1)=14.87, p= Follow-up (months) Number at risk Non-FN patients FN patients Lyman GH, et al. Cancer. 2010;116:

4 ANC ( 10 9 /L) AU SIÈCLE DERNIER, ANNÉES 90: GSF(Filgrastim) Decreased the Depth and Duration of Neutropenia : CRITÈRE D ENREGISTREMENT Median ANC during cycle one, CAE chemotherapy in small-cell lung cancer Start filgrastim/ placebo Placebo (n = 110) Filgrastim (n = 101) Severe neutropenia (ANC 0.5 x 10 9 /L) Study day CAE = cyclophosphamide/ doxorubicin/etoposide Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325:

5 Patients (%) IMPACT DIRECT SUR LA NEUTROPÉNIE FÉBRILE: Filgrastim Decreased the Incidence of FN (10 À 13 INJECTIONS EN MOYENNE ) 60 P < Placebo Filgrastim 40 P < FN cycle one FN cycle one AMM POUR LES PROTOCOLES AVEC RISQUE DE NF > 40% 1 Crawford J, et al. N Engl J Med. 1991;325: Trillet-Lenoir V, et al. Eur J Cancer. 1993;29A:

6 : RISQUE DE NF INTERMÉDIAIRE ( 20%): G-CSF et prophylaxie primaire Etude Pathologie Bras de traitement Neutropénie Fébrile Hospitalisation Anti-infectieux Vogel n=928 Sein adjuvant et métastatique Docétaxel 3s + Neulasta Vs 1% 1% - 2% Docétaxel 3s + placebo 17% 14% - 10% p < Timmer Bonte CBPC CDE + ATB prophy. n=186 + G-CSF 18% Vs CDE + ATB prophy. 32% p = 0.01 CDE :Doxorubicine 45 mg/m 2 + Cyclophosphamide 1000 mg/m2 + Etoposide 100 mg/m2 Antibioprophylaxie : ciprofloxacine + roxithromycine (J4 à J13) G-CSF : J4 à J13 Timmer-Bonte JN and all. Prevention of chemotherapy-induced febrile neutropenia by prophylactic antibiotics plus or minus granulocyte colony-stimulating factor in small-cell lung cancer : a dutch randomized phase III study. J Clin Oncol 2005;23: s Vogel CL, Wojtukiewicz MZ, Carroll RR et al. First and subsequent cycle use of pegfilgrastim prevents febrile neutropenia in patients with breast cancer: a multicenter, double-blind, placebo-controlled phase III study. J Clin Oncol 2005;23(6):

7 Recommandations de l ASCO et de l EORTC pour l évaluation de la NF ETAPE 1 : évaluer le risque de NF associé au protocole prévu de chimiothérapie Pour chaque patient, le risque de NF doit être évalué en routine avant chaque cycle de chimiothérapie Les protocoles de chimiothérapie dose-denses doivent être toujours considérés comme à risque élevé de NF (risque de NF 20%) 1 Les patients > 65 ans atteints de LNH et traités par une chimiothérapie curative doivent être considérés comme à risque élevé de NF 2 Risque de NF 20% Risque de NF entre 10 et 20% Risque de NF < 10% PREVENTION PAR G-CSF RECOMMANDEE ETAPE 2 : évaluer les facteurs augmentant le risque de NF Âge 65 ans 1,2 Mauvais indice fonctionnel 1,2 Maladie avancée 1,2 Comorbidités graves 2 Cytopénies dues à l envahissement médullaire par la tumeur 2 Sexe féminin 1 Hémoglobine < 12 g/dl 1 Carence nutritionnelle 1,2 Chimio-radiothérapie combinée 2 Antécédent de NF 1,2 Plaies ouvertes ou infections évolutives 2 Pas d antibioprophylaxie G-CSF NON RECOMMANDE Risque global de NF 20% Risque global de NF < 20% Cet arbre décisionnel est constitué par la synthèse des recommandations 2006 de l EORTC et de l ASCO Les facteurs de risque soulignés correspondent à un niveau de preuve I/II d après l EORTC 1 Aapro MS et al. Eur J Cancer 2006;42: Smith TJ et al. J Clin Oncol 2006;24:

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10 Etude Kuderer JCO essais contrôlés, 3493 patients Résultats : Avec les G-CSF une réduction significative de 46% du risque de NF

11 DÉBUT DES ANNÉES 2000: PELFIGRASTIM VS G-CSF QUOTIDIENS Prévention de la neutropénie fébrile et de ses complications, validée en oncologie dans les chimiothérapies fortement neutropéniantes (1,2) Etudes Holmes (1) et Green (2) 2 études de phase III multicentriques randomisées en double aveugle, de non infériorité Objectifs des études : comparer l efficacité et la tolérance d une dose unique de Neulasta /cycle de chimiothérapie (dose fixe de 6 mg (2) ou dose variable de 100 µg/kg (1) ) à des injections quotidiennes de G-CSF (filgrastim : 5 µg/kg/j) Patientes atteintes d un cancer du sein réparties en 2 groupes et recevant : - Etude Holmes (1) (n=310) : Neulasta (100 µg/kg) (n=154) ou injections quotidiennes de G-CSF (5µg/kg) (n=156) - Etude Green (2) (n=157) : Neulasta (6 mg ) (n=80) ou injections quotidiennes de G-CSF (5µg/kg) (n=77) Critère principal : Réduction comparable de la durée de la neutropénie sévère au cycle 1 (1,2) Critères secondaires : Réduction comparable de l incidence de NF sur l ensemble des cycles (1,2) - Etude Holmes : 1,7 jour avec Neulasta versus 1,8 jour avec filgrastim (différence des moyennes : 0,03 j). - Etude Green : 1,8 jour avec Neulasta versus 1,6 jour avec filgrastim (différence des moyennes : 0,23 j). Réduction des taux d hospitalisation et d administration d antibiotiques en IV (2) (1) Holmes FA et al. Blinded, randomized, multicenter study to evaluate single administration pegfilgrastim once per cycle versus daily filgrastim as an adjunct to chemotherapy in patients with high-risk stage II or stage III/IV breast cancer. J Clin Oncol 2002;20(3): (2) Green MD et al. A randomized double-blind multicenter phase III study of fixed-dose single-administration pegfilgrastim versus daily filgrastim in patients receiving myelosuppressive chemotherapy. Ann Oncol 2003;14(1): (. NS : non significatif NR : différence statistique non rapportée * Nombre de patients éligibles sur les critères de l efficacité

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13 La stimulation précoce par G-CSF au plus tard à J3, tels que recommandée par l ASCO, permet une réduction considérable du taux de survenue des neutropénies fébriles Période de neutropénie sévère par type de chimiothérapie Incidence des NF en fonction du 1 er jour d administration du GCSF (Haute dose de cyclophosphamide) Chimio Nadir constaté Retour au seuil de NS 80% 75,0% 75,0% Paclitaxel 66,0% Doxorubicin 60% Docetaxel Cisplatin Cyclophosphamide Vincristine 40% 20% 16,0% 33,0% 25,0% Jours post chimio 0% GCSF à J1 GCSF à J2 GCSF à J3 GCSF à J4 GCSF si leucocytes < 1000 Durée G-CSF 11, ,5 15, Pas de GCSF Lacy CF, et al. Drug Information Handbook. Hudson, OH: Lexi-Comp Inc; 2001; Koumakis et al. Oncology. 1999; 56 : 28-35

14 Risque d hospitalisation Le risque d hospitalisation pour NF diminue avec le nombre de jours de prévention par filgrastim: RESPECT DES MODALITÉS (DURÉE) PARAMÈTRE ESSENTIEL D EFFICACITÉ DES G-CSF QUOTIDIENS Lymphome non Hodgkinien Cancer du sein K du poumon + 3 jours = 55 % de réduction du risque de NF Jours de prophylaxie par Filgrastim Analyse rétrospective : prés de patients Weycker D et al. Are shorter courses of filgrastim prophylaxis associated with increased risk of hospitalization? Ann Pharmacother 2006;40(3):402-7.

15 Von Minckwitz Annals of oncology 07 Etude prospective, multicentrique GEPARTRIO : n = patientes atteintes d un cancer du sein et traitées par le protocole TAC en néo-adjuvant Ciprofloxacine seule : n = jours de G-CSF : n = 377 Neulasta seul : n = 305 Neulasta + ciprofloxacine : n = 321 Critère principal : incidence de la NF Critères secondaires : incidence de la neutropénie et autres toxicités hématologiques, infections, toxicités non-hémato et hospitalisations

16 Incidence de NF sur l ensemble des cycles Par rapport à 6 jours de G-CSF, pegfilgrastim réduit de 61% l incidence de la NF 20 p < 0,001 18% p < 0, % 61% % 7% 0 d - G-CSF Pegfilgrastim

17 Utilisation des facteurs de croissance granulocytaires dans le cancer du sein La NF est associée à un accroissement de la mortalité et des couts 1. Importance des facteurs de risque liés à la patiente, à la maladie sous-jacente et au protocole de chimiothérapie utilisé Les G-CSF doivent être administrés 24 à 72 h après la fin de la chimiothérapie et doivent être poursuivis jusqu à PN 2 à pour les G-CSF quotidiens Impact des G-CSF sur le CA 15/3: élévation transitoire, ne devrait pas entraîner d inquiétude chez le médecin et la patiente. 1 : Kuderer et al ; Smith et al ; Aapro et al ; Repetto et al ; NCCN 2007 ; Jared et al. 2006

18 LA PRATIQUE DES SCHEMAS COURTS EST NON OPTIMALE Etudes rétrospectives comparatives Daily GCSF initié de J6 à J11 En moyenne 5 6 injections Un risque de NF augmenté de 41 % (versus Peg)

19 QUELLE EST LA REALITE DES PRATIQUES AUJOURD HUI?

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21 GCSF et pathologie myéloïde Revue des essais adjuvants (sein) du NSABP Smith RE JCO 2003, 21 : Doxo 60, Endoxan 600 à essais Risque SMD/LAM : 1% (HD) vs 0.2 % (standard) Utilisation GCSF = corrélation à l augmentation du risque Agents alkylants et doses (anomalies Chr 5,7,11) Facteur confondant = prophylaxie secondaire = reflet d une plus grande fragilité? Problème méthodo identique : étude cas-témoin de Le Deley, JCO 2007, 20 : (rôle de la mitoxantrone et possiblement du GCSF)

22 GCSF et pathologie myéloïde Cancer du sein, base de données SEER Hershman D, JNCI 2007, 99 : femmes > 65 ans traitées en adjuvant SMD / LAM = 1.77 avec GCSF vs 1.04 sans GCSF (HR ) Pas d information sur la DI ni sur la dose de Cyclo (corrélée à l utilisation de GCSF) Risque de LAM non confirmé dans une étude SEER plus récente et plus vaste [ Patt, JC ] ni dans l étude dose-densité CALGB 9741 [ Citron JCO 2003 ] Aucun surcroît de risque de SMD / LAM (0.03 %) ou cancer chez les donneurs de CSP mobilisés par GCSF seul sur près de donneurs suivis [Pulsipher Ped Blood Cancer 2006, Ries SEER 2006, de La Rubia Haematologica 2008]

23 GCSF et pathologie myéloïde En somme, aucune PREUVE de l effet inducteur de SAM / LMD par l utilisation de GCSF, même chez les personnes âgées Et même un assez grand nombre d arguments contraires Rôle probablement central de la DI des alkylants Intérêt du suivi à long terme (NFP) des patientes traitées en adjuvant?

24 JCO 2010 Méta-analyse, pts, 25 études contrôlées

25 GCSF : usefulness of primary prophylaxis

26 Prophylaxie chez la personne âgée

27 Traitement de support % de patientes Traitement(s) de support primaires EPO Introduction au 1 er cycle Introduction au 4 ème cycle G-CSF Introduction au 1 er cycle Introduction au 2 nd cycle Introduction au 3 ème cycle 3% (n=3) 2 patientes 1 patiente 52% (n=53) 50 patientes 2 patientes 1 patiente Traitement(s) adjuvant(s) complémentaire(s) Conseils diététiques Herceptine 17% (n=17) 7% (n=7) Mai 2010

28 Toxicité hématologique Sur l ensemble des cycles % de patientes Anémie (au moins une) 30% (n=30) Neutropénie (au moins une) 13% (n=13) 1 Neutropénie fébrile (au moins une) 5% (n=5) 2 Thrombopénie (au moins une) Aucune 1 dont 4 patientes avec grade 4 ; 2 dont 2 patientes avec grade 4 Mai 2010

29 Traitement curatif de la NF Réduction probable (Niveau II) des complications infectieuses, de la durée d hospitalisation et de la consommation d antibiotiques Pas d impact clair sur la survie

30 La prophylaxie secondaire dans les recommandations pouvant entraîner une

31 La prophylaxie secondaire dans les recommandations

32 Anticancer Res Jan;33(1): Granocyte-colony stimulating factor (G-CSF) has significant efficacy as secondary prophylaxis of chemotherapy-induced neutropenia in patients with solid tumors: results of a prospective study. Freyer G 1, Jovenin N, Yazbek G, Villanueva C, Hussain A, Berthune A, Rotarski M, Simon H, Boulanger V, Hummelsberger M, Falandry C.

33 Study Design Chemotherapy regimen Cycle A (No G-CSF support Cycle B (Initiation of G-CSF) Cycle C Cycle D Cycle E Study Follow up NEUTROPENIC EVENT (NE*) INCLUSION *NE definition (1): FN or Neutropenia that impacted on subsequent cycle ( i.e., cycle delay and/or dose reduction and/or G-CSF use). (1) National Comprehensive Guidelines Network. Myeloid Growth Factors. Available from: http//nccn.org 33

34 Patients and Disease Characteristics 628 patients included between January and December 2009 Data analyzed = 548 evaluable patients Patient characteristics Age mean ( SD)= y; (43.6% > 65 y) Gender= 3 1% Male; 69% Female Karnofsky PS 0-1= 88.3% Breast cancer= 40% Metastatic disease= 53.3% 34

35 Chemotherapy Regimens N=548 FEC (9.5%) Paclitaxel- carboplatin 39 (7.1%) Folfox/capecitabine 38 (6.9%) Docetaxel 100 mg/m2 22 (4.0%) Other* 397 (72.5%) FEC100: 5-fluorouracil mg/m 2 - epirubicin 100mg/m 2 - cyclophosphamide 600mg/m 2 Folfox: 5-fluorouracil- Leucovorin- oxaliplatin *other: Adriamycin/cyclophosphamide (AC), Adriamycin/cyclophosphamide- paclitaxel (AC-T), Caelyx, Docetaxel 75 mg/m 2, Doxorubicin/ docetaxel, Epirubicin/ FEC75+ Taxotere+ trastuzumab/ cyclophosphamide-etoposide/cisplatin, 5-Fluorouracilleucovorin- irinotecan (FOLFIRI),, 5-FU-leucovorin, Gemcitabine/ Cisplatin, Vironelbine, Paclitaxel, Paclitaxel+ Bevacizumab, Taxotere-cyclophosphamide (TC), Taxotere- carboplatin-herceptin (TCH), Taxotere-Adriamycin- Cyclophosphamide (TAC), Bleomycine-Etoposide-Cysplatin (BEF), Topotecan, and other.

36 No G-CSF Percentage of patients 100,0% 90,0% 80,0% 70,0% 60,0% 50,0% 40,0% 30,0% 20,0% 10,0% 0,0% Incidence of NE N=548 pts, all cycles 100,0% 76,3% 21,2% 16,1% 20,3% 7,7% 18,6% 17,3% 0,4% 11,5% 0,5% 0,7% 11,3% 12,9% 0,7% 13,7% Cycle A 0,2% 0,0% Cycle B 0,0% Cycle C 0,3% Cycle D Cycle E Neutropenic events Neutropenia all grades Neutropenic fever FN NE: FN, or neutropenia with a significant impact on the next cycle of chemotherapy: cycle delay and/or dose and/or prescription of G-CSF; FN: single temperature 38.3 C orally or 38.0 C over one hour and neutrophils < 500/mm 3 or < 1000//mm 3 or decline of neutrophils to 500/mm 3 over the next 48h; Neutropenic fever: grade 1-3 neutropenia with fever. 36

37 Prophylactic strategies developed during the study (N=548, All Cycles) Prophylactic strategies Cycle B N= 548 Cycle C N=548 Cycle D N=442 Cycle E N=344 Cycle delay (n; %) 244 (44.5) 44 (8.0) 23 (5.2) 18 (5.2) Dose reduction (n%) 122 (22.3) 27 (4.9) 17 (3.8) 12 (3.5) Use of prophylactic G-CSF (n ; %) 466 (85.0) 413 (75.4) 332 (75.1) 247 (71.8) Type of G-CSF Pegfilgrastim 278 (59.7) 253 (61.3) 211 (63.6) 152 (61.5) Filgrastim 48 (10.3) 39 (9.4) 30 (9.0) 22 (8.9 Lenograstim 127 (27.3) 11 (26.9) 84 (25.3) 67 (27.1) Biosimilar 10 (2.1) 9 (2.2) 6 (1.8) 6 (2.4) Prophylactic strategies included cycle delay and/or dose reduction and/or prophylactic G-CSF. Cycle delay or dose reduction in cycle B to E were relative to the previous cycle, while G-CSF use was the proportion of the subjects in the given cycle. 37

38 % of patients without neutropenic event % of patients without neutropenic event Predictive Factors of NE Recurrence (Multivariate Analysis) Incidence of NE following the first event in the subsequent cycles, according to the prophylactic strategy with or without G-CSF (Left Panel) and the type of G-CSF: Pegylated Vs others (Right Panel)-Kaplan Meier curve for the time to recurrence of NE; N=548; all cycles) Duration in days Treatment strategy With G-CSF Without G-CSF Duration in days Treatment strategy PEGFilgrastim Other G-CSF Without G-CSF Prophylaxis HR ( 95% CI) P value (Vs no use o G-CSF) 0.32 ( 0.24; 0.43) < Pegfilgrastim prophylaxis (Vs others) HR (95% CI) P value 0.23 (0.16; 0.32) <

39 Conclusion The study shows that prophylactic strategy using G-CSF has significant efficacy in reducing the incidence of chemo-induced NE in patients with solid tumors. Use of prophylactic G-CSF may be a valuable option for optimal delivery of standard chemotherapy in patients with solid tumors. 39

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