Les vascularites associées aux ANCA
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- Florine Godin
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1 Les vascularites associées aux ANCA Luc Mouthon Université Paris Descartes, Inserm U1016, Institut Cochin, Paris Service de Médecine Interne, hôpital Cochin, Assistance publique-hôpitaux de Paris, Paris Centre de référence vascularites nécrosantes et sclérodermie systémique DHU Authors Patients forum, 29 mars 2014, International congress of autoimmunity, Nice
2 Conflits d intérêt Consultant: Actelion, CSL Behring, Cytheris, GSK, LFB Biotechnologies, Lilly, Pfizer, Roche Subventions ARMIIC Investigateur: Actelion, CSL Behring, Pfizer Soutien financier (projets de recherche): Actelion, CSL Behring, GSK, LFB Biotechnologies, Pfizer
3 Vascularites associées aux ANCA Définition des vascularites Classification ANCA Mécanismes Diagnostic Traitement
4 VASCULARITES : DÉFINITION D Inflammation de la paroi des vaisseaux: Ischémie et nécrose des tissus à distance
5 Classification des vascularites Gros vaisseaux Moyens vaisseaux Petits vaisseaux Jennette JC Arthritis Rheum 2012
6 LOCALISATION PRÉFÉRENTIELLE RENTIELLE DES VASCULARITES PRIMITIVES D APRÈS LA CLASSIFICATION DE CHAPEL HILL REVISEE (Jennette JC Arthritis Rheum 2012) artère de gros calibre artère de moyen calibre artère de petit calibre Périartérite noueuse (PAN) aorte Maladie de Kawasaki Artérite a cellules géantes (Horton) capillaire veinule Vascularite à complexes immuns IgA (purpura rhumatoide) Vascularite de cryoglobulinémie Vascularite hypocomplémentémique (Mc Duffy) Anti-GBM (Goodpasture) veine Maladie de Takayasu Vascularites ANCA-positives: Granulomatose avec polyangéite (Wegener), Granulomatose avec éosinophilie et polyangéite (Churg et Strauss), polyangéite microscopique (MPA)
7 PERIARTERITE NOUEUSE
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10 PATHOGENIE DES VASCULARITES SYSTEMIQUES Syndrome de Churg-Strauss Granulomatose avec polyangéite (Wegener) ANCA Polyangéite microscopique Périartérite noueuse Pas d ANCA
11 Vascularites ANCA-associées Vascular necrosis and perivascular inflammation in small vessels Systemic disease because of renal and lung involvements Diagnostic value of ANCA anti-mpo anti-pr3 Granulomatosis with polyangiitis 10 % 85 % Microscopic polyangiitis 60 % < 30 % Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis 38 % 0 % anti-mpo anti-pr3
12 Critères ACR Granulomatose de Wegener Critères de classification Critères ACR Churg-Strauss Inflammation nasale ou buccale Anomalies radiologiques pulmonaires Anomalie du sédiment urinaire Granulomes inflammatoires àla biopsie Diagnostic si > 2/4 critères Asthme Eosinophilie >10% Mono ou poly-neuropathie Infiltrats pulmonaires labiles Anomalies sinusiennes Eosinophiles sur biopsie Diagnostic si > 4/6 critères Leavitt, Arthritis Rheum, 1990
13 Anticorps anti-cytoplasme de PNN (ANCA) C-ANCA (anti-pr3) P-ANCA (anti-mpo)
14 Anticorps anti-cytoplasme de neutrophiles: technique Anticorps Conjugué FITC ANCA Neutrophile
15 Valeur diagnostique des ANCA Spécificité (1-FP) ELISA IF PR3 MPO IF + ELISA 76 % 88 % 91 % 98 % Hagen EC et al. Kidney Int 1998
16 Mécanismes
17 Ag PHYSIOPATHOLOGIE DES VASCULARITES ANCA-POSITIVE CE Paroi vasculaire ANCA B PNN TNF-α, IL-8 IL-8 Complément voie classique C3a, C5a Protéinase 3 Molécule d adhésion Récepteur FcγIIA Complexe d attaque membranaire
18 Vascularites ANCA-positives: pathogénicité des Ac anti-mpo in vivo. Modèle d immunisation de la souris MPO -/- par la MPO murine (Xiao et al. JCI 2002) Transfert transplacentaire des ANCA anti-mpo à l origine d un syndrome pneumo-rénal (Bansal PJ, Tobin, PA. Ann Allergy Asthma Immunol 2004)
19 Spécial vascularites Les ANCA font la loi MPO-PR3: le divorce annoncé
20
21 Vascularites associées aux ANCA: arbre de la connaissance Granulomatose avec polyangéite (maladie de Wegener) Fruits cliniques Poumon ORL Rein Polyangéite microscopique Feuillage histologique Granulome VASCULARITE Branchage auto-immun Anti-PR3 Anti-MPO Environnement Racines génétiques Stapylococcus aureus Protéinase 3 Alpha-1 anti-trypsine HLA DP propylthiouracile HLA DQ Millet A et al. Ann Rheum Dis 2013 (sous presse)
22 RAVE: Délai avant la première rechute aprrès rémission complète en fonction du type d ANCA Anti-MPO Anti-PR3 Specks U et al. NEJM 2013
23 Stratégie diagnostique
24 Premiers symptômes Altération de l état général fébrile Arthralgies, myalgies Premiers signes cliniques spécifiques Signes neurologiques (neuropathie périphérique) Signes cutanés Agard et al Arthritis Care Research 2003
25 Purpura vasculaire
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27 Granulomatose de Wegener Les signes ORL peuvent révéler la GW -Destruction -Sinusite -Rhinite
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31 Nécrose fibrinoïde de la média Inflammation périvasculaire Thrombose
32 Hémorragies intra-tubulaires Rupture de la membrane basale, hémorragie Afflux de cellules de l inflammation: croissants
33 Atteinte cutanée +++ Étiologies; Vascularites secondaires -Infections: bactériennes (streptocoque), virales (hépatites) -Paranéoplasiques: cancers, hémopathies -Médicaments++ -Connectivites -Traitement: celui de la cause
34 Approche diagnostique des vascularites Attention aux diagnostics «au chausse pieds»
35 Vascularites: diagnostic différentiel Embolies septiques des endocardites Embols de cholestérol Micro-angiopathie thrombotique Syndrome des anti-phospholipides Localisation angiotrope des lymphomes Ergotisme chronique
36 Traitement des vascularites ANCA-positives Attaque Corticoïdes Cyclophosphamide (IV, per os) / rituximab Echanges plasmatiques Entretien Azathioprine Methotrexate rituximab
37 Revised FFS Symptômes qui aggravent le pronostic Age > 60 ans Créatininémie > 150 µmol /l Atteinte digestive Atteinte cardiaque Symptômes qui améliorent le pronostic Atteinte ORL Guillevin et al. Medicine, 2011
38 Traitement des vascularites ANCA+ Tout patient atteint de maladie de Wegener systémique doit recevoir des corticoïdes et des immunosuppresseurs pour une durée prolongée
39 TRAITEMENT DES VASCULARITES ANCA+ Bolus intraveineux de cyclophosphamide Corticoïdes
40
41 RAVE RITUXVAS 197 patients 44 patients 1 à 3 pulse methylprednisolone 11 patients 33 patients Prednisone + CYC oral, 3 à 6 months + placebo Rituximab Rituximab 375 X 4 + prednisone + placebo CYC Prednisone + CYC IV, 3 à 6 months Rituximab 375 x 4 prednisone 2 bolus CYC Azathioprine mois Placebo Azathioprine Nothing Stone JH et al. N Engl J Med 2010; 363: Jones RB et al. N Engl J Med 2010; 363:
42 Rituximab: traitement d induction (I) rituximab préférentiellement pour femmes en âge de procréer patients intolérants au CYC rechute après un premier traitement d induction par le CYC dose cumulée importante de CYC, Recos GFEV 2013
43 Rituximab: traitement d induction (II) rituximab en première intention ne peut pas être recommandé chez les patients ayant les critères d exclusion de l étude RAVE granulomatose éosinophilique avec polyangéite syndrome de Goodpasture hémorragie alvéolaire nécessitant une ventilation mécanique insuffisance rénale rapidement progressive +créatinine > 354 µmol/l. formes ne nécessitant habituellement pas de cyclophosphamide Manifestations granulomateuses menaçant le pronostic vital ou fonctionnel (granulomatoses ORL strictes, sténoses trachéales ou bronchiques, granulomatose orbitaire, ou pachyméningite). Recos GFEV 2013
44 Induction Maintenance CS MP pulses D mg/d 5 mo +/- Plasmapheresis RITUXIMAB 500 mg D1,14, 6, 12, 18 mo 6-10 IV CYC D then /3 wk 18 mo Azathioprine 2 mg/kg/j 3-6 mo mo
45 P =
46 Les vascularites associées aux ANCA sont des pathologies rares. Les ANCA constituent un outil diagnostique et pronostique important Le traitement d attaque des vascularites ANCA+ est aujourd hui codifié En traitement d attaque le RITUXIMAB prend une place de plus en plus importante Traitement d entretien: azathioprine, méthotrexate, et bientôt rituximab Conclusion
47 Hôpital Cochin Paris DHU Uth rs
48 Diagnostic différentiel Infection (endocardite) Embols de cholestérol Maladie de Buerger Tumeur solide
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