Vieillissement cardiovasculaire

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1 DIU Gériatrie Cvx (Pr O St Jean) HEGP 15 Décembre :00-14/30 Le vieillissement cardiovasculaire, les vaisseaux d abord, le cœur ensuite Bernard Swynghedauw DM, DSc, AIHP, FESC, Directeur de Recherches à l INSERM Membre correspondant de l ANM U 942-INSERM Hôpital Lariboisière Paris Bernard.Swynghedauw@inserm.fr Vieillissement cardiovasculaire 1. Rappel épidémiologique 2. Processus général du vieillissement vasculaire et cardiaque. Mécanismes 3. Vieillissement physiologique des gros vaisseaux 4. Vieillissement physiologique du cœur 5. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge 6. Le «traitement» du vieillissement 1

2 La phénoménale augmentation de la durée de vie - et donc le vieillissement est unique dans l Histoire de la Vie. Il est actuellement entièrement entre les mains de l humanité, scientifiques, politiques, médecins, mais aussi escrocs, dictateurs fous ? Catastrophe nucléaire, Virale, climatique 30? Redessiné d après Le Figaro du 24 Mars 2005 En France, l augmentation de la durée de vie est d origine cardiovasculaire. Evolution des taux de décès standardisés ( ) Taux standardisé/ habitants 500,0 Figure 4 : Evolution des taux de décès standardisés par maladies cardiovasculaires, cancers et autres causes de la mortalité générale entre 1980 et 2005 France métropolitaine - Deux sexes 450,0 400,0 350,0 Cardiovasculaires Cancers 300,0 250,0 Toutes autres causes 200,0 150,0 Cancers Maladies cardiovasculaires Courbes lissées sur trois années 100,0 Toutes autres causes Données INSERM Jougla, Aouba

3 Le report de mortalité 90 ans Age Age auquel on peut espérer encore vivre 5 ans 80 ans 70 ans Age auquel on peut espérer encore vivre 10 ans 1900 Années [d après Vaupel Nature 2010, 464, 537] 2. Les mécanismes du vieillissement cardiovasculaire -Le pourquoi de la perte cellulaire cardiovasculaire n est partiellement élucidé: les notions de sénescence replicative (facteurs d Hayflick) et de cellule sénescente sont ici essentielles - En cardiologie la fibrose de remplacement est l élément déterminant sur le plan clinique en ce qu il affecte - la compliance ventriculaire - l homogénéité électrique et mécanique du myocarde -Mais l appareil contractile du myocarde âgé reste tout-à-fait vaillant à l effort et dans ses capacités de torsion - Ce que l on sait de la biologie de la sénescence montre un lien relativement simple entre athérosclérose et âge, alors que, en comparaison, le lien avec le cancer est complexe et, apparemment, paradoxal 3

4 Les deux grands paradigmes directionnels 1. Gros vaisseaux contact prolongé avec le glucose et la mécanique: glycation et rigidification diminution de la compliance des gros vaisseaux surcharge d impédance du myocarde 2. Myocarde sénescence replicative (télomérase, dommages ADN, activation de cyclines) pertes cellulaires et fibrose de remplacement myocarde hétérogène Le myocarde est devenu (1)mécaniquement et électriquement hétérogène (2) soumis à une surcharge d impédance compensée de son seul VG Chez l homme la perte de cardiocytes (40 millions par an) a deux particularités 1. Elle s accompagne d une hypertrophie compensatrice des myocytes restants et d une augmentation de la masse myocytaire totale et de de la masse du VG [Olivetti, 1991] 2. Cette perte n est pas d origine apoptotique [Mallat 2000] mais d origine nécrotique [Husse 2003] 4

5 Les facteurs d Hayflick (Ces facteurs sont à la fois «proaging» et protecteurs contre le cancer. Le processus de la sénescence est basiquement protecteur contre le cancer) -Raccourcissement des télomères -Baisse de l activité de la télomérase Accumulation d ADN non réparé et de chromosomes endommagés Dépression des inhibiteurs des cyclines kinases (locus INK4a et ses protéines CDK 4 et 6) SIGNAUX DE DOMMAGES ADN p53 et Rb (tumor suppressor et Retinoblastoma Sénescence, quiescence et apoptose Les cellules sénescentes expriment des gènes caractéristiques, p53 et p16 La réduction calorique augmente la durée de vie et réduit la fécondité (Drosophiles, Levure, Mammifères, Primates), les deux sont mutuellement exclusifs (reallocation hypothesis). [Grandison Nature 2009] Reallocation hypothesis: La restriction calorique Restriction calorique + acides aminés essentiels Restriction calorique + Methionine On peut, par des manipulations diététiques appropriées, avoir à la fois une fécondité normale et une longévité accrue Fécondité Longévité Un des intermédiaires possibles : insulin/ insulin-like GF signalling et «target of rapamycine» (TOR)? 5

6 Comment la longueur des télomères concerne-t elle la sénescence? La longueur des télomères est réduite avec l âge et l exercice physique lui fait retrouver sa longueur de jeunesse. Ce paramètre a valeur pronostic La télomèrase a, en plus de ses effets sur le télomère lui-même, des effets antioxydants et antiapoptotiques grâce auxquels elle régule la sénescence cellulaire. [Benetos 2004; Werner 2009] Chromosome Kinétochore Fibres du fuseau mitotique Télomère Télomérase Ku RAP1 TIN2 Bras long, q Centromère Bras court, p Télomère 3 TTAGGG AATCCC Boucle D TRF2 TRF1 TELOMERE ADN non télomérique Paire de chromosomes 6

7 C est bien la Télomérase qui est une des causes de la sénescence: manipulations génétiques pour bloquer l expression de la télomérase Première génération, rien ne se passe Puis, progressivement, les télomères se raccourcissent et la sénescence se développe Plus, après d autres manipulations qui réactivent la Télomérase, après, là aussi, plusieurs générations, ce type de vieillissement est réversible [Sahin E, DePinho RA. Linking functional decline of telomeres, mitochondria and stem cells during aging. Nature 2010, 464, 520 Jakelioff M et al. Telomerase reactivation revereses tissue degenration in aged telomerase-deficient mice. Nature 2011, 469, 102] Les effets physiologiques des Sirtuines [Finkel T et al. Nature 2009, 460, 587] 7

8 Pour le cardiologue, le résultat de tout c est la fibrose dont les conséquences sont toutes délétères 1. Diminution des compliances ventriculaires gauches et vasculaires 2. Hétérogénéité myocardique: arythmie de réentrée 3. Gêne à la systole La synthèse du collagène n est pas simple, mais on peut la mesurer cliniquement ADN Le gène du collagène comprend plus de 50 introns Transcription. Traduction NH2 Chaîne alpha1 ou alpha 2 du collagène de type 1 COOH Modifications post traductionnelles: glycosylation et hydroxylation Mannose Lysine ou Proline OH Assemblage des 3 chaînes et excision des peptides N et C terminaux dans l espace extra-cellulaire CITP Puis assemblage des fibrilles de collagène PIIIP 8

9 Marqueurs sériques de la fibrose myocardique 1. Marqueurs de la synthèse du collagène - Collagène I: PIP (propeptide carboxy terminal du pro-collagène type I) non associé à l IC du sujet âgé - Collagène III: PIIIP (peptide amino terminal du pro-collagène type III) associé à l IC systolique et à l IC diastolique du sujet âgé 2. Marqueurs de la lyse du collagène - Collagène I: CITP (télopeptide carboxy terminal du collagène de type I) associé à l IC systolique et à l IC diastolique du sujet âgé Ceci a permis à Barasch [CHS, cohorte de 880 sujets, 2009] de conclure que dans l IC du sujet âgé il y a remplacement du collagène normal de type I par un collagène nouveau de type III 3. Le vieillissement physiologique des gros vaisseaux Pression différentielle Fonction endothéliale Résistance coronaire Impédance et ses conséquences cardiaques 9

10 La différentielle, marqueur du vieillissement vasculaire et de la compliance des gros vaisseaux [M.Safar] Pression artérielle systolique et diastolique et âge [Staessens 2003] Altération de la fonction endothéliale Jeune (<30 ans) Agé (>60 ans) Administration d acétylcholine dans l avant bras Taddei Circulation

11 4. Le myocarde une surcharge d impédance + une fibrose qui rend le myocarde hétérogène Surcharge d impédance ventriculaire gauche compensée Pourquoi d impédance Pourquoi gauche Pourquoi compensée 11

12 L augmentation de l impédance caractéristique de l aorte entraîne une surcharge compensée du VG Mesure de l économie musculaire basée sur la mesure de la courbure G de la courbe Force/Vitesse. Muscle papillaire. Rat jeune, rats de 24 mois, et rats de 24 mois hypertendus. G augmente de 18% avec l âge. [Besse 1993] Les mécanismes compensateurs: - bien sur, comme dans l hypertrophie compensée d origine mécanique, l hypertrophie, le ralentissement de Vmax - mais aussi l effet serpillère! 12

13 Basal loop contraction The ascendant segment contraction produces an ascent of the base, just like for snakes Contractions of descendant and ascendant segments counterclockwise +clockwise rotations of apex Contraction of ascendant segment 2 opposite rotations Orientation Sarcomere shortening Volume reduction Longitudinal 15% 15% Circumferential 15% 30% Oblique spiral of 60% 15% 60% [Torrent-Guasp F et al. Review. Systolic ventricular filling. Eur. J. Cardio-thoracic Surg. 2004, 25, 376] 13

14 Capacités de torsion du coeur âgé préservées Avec l âge le cœur compense en assurant une meilleure torsion, à la fois en l index de torsion antihoraire systolique apical (Rot max) et en l index systolique de rotation durant la phase isovolumique de contraction (Speckle Tracking Echocardiography) [Helle-Valle 2005; Rademakers 1994; van Dalen 2008; Than Trung Phan 200; Zhang 2010] La fibrose cardiaque résulte de la perte cellulaire Rat adulte (4 mois) Rat sénescent (24 mois) Coloration hemalun-éosine Besse et coll., Am. J. Physiol., 267: H2237-H2244,

15 5. Les maladies cardiovasculaires associées à l âge AGE ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES. UN ÉCHANGE DE MAUVAIS PROCÉDÉS Hypertrophie VG Fibrillation auriculaire LES PROCESSUS GENERAUX PROPRES A LA SENESCENCE: - VASCULAIRE: épaississement, fibrose - MYOCARDIQUE: perte de myocytes, fibrose, down-régulation adrénergique - ENDOCRINIENNE: baisse angio II & thyroxine libre, hausse cortisol & BNP Accidents Vasculaires Cérébraux Insuffisance coronarienne Insuffisance cardiaque La microcirculation Facteurs de risque propres a l'âge: isolement, sédentarité, pauvreté EXPRESSION TARDIVE de gènes à pénétrance faible CONTACT PROLONGÉ AVEC LES FACTEURS DE RISQUE - tabac - cholestérol - calories - glycémie - pression - pollution 15

16 Cancer et sénescence. Divergences [d après Serrano M, Nature Rev Mol Cell Biol 2007, 8, 715] Signaux mitogéniques Prolifération des cellules souches de longue vie Raccourcissement des télomères Cyclin-independent kinase inhibitor INK4a Signaux oncogéniques Prolifération aberrante Longévité Cancer Oncogenic proteins Oxidative damages Persistent DNA damages Cellular senescence = cell proliferation inhibition Inhibition of cyclin-dependent kinases, CDK, and Skp2 Phagocytose Skp2 or CDK inhibition increase sensitivity to cellular senescence and prevent cancer development Senescence-based cancer therapy [Lin Nature 2010, 464, 374] 16

17 Mais, le grand âge est associé à un dysfonctionnement myocardique progressif surtout au niveau du remplissage Effets du vieillissement sur la fonction cardiaque du rat [Rozenberg et al Exp Gerontol 2005] Rapport Poids du VG/Poids du corps, mg/g Pression télédiastolique du VG, mmhg Rats de 3 mois Rats de 24 mois Rats de 28 mois 1,58 1,65* 1,84* Muscle papillaire 4,8 4,1 7,9* Force au repos/force totale 0,11 0,21* 0,30* Pression développée du VG, mmhg/g Cœur isolé * 60* Compliance de chambre, 52 78* 99* Kc en ml -1 17

18 6. L exercice physique, seul traitement validé du vieillissement, CV entre autre: - Conclusion validée par des études prospectives et rétrospectives portant sur prés d un demi million de personnes - Conclusion faisant rarement l objet d une prescription malgré les recommandations récentes du HAS, de l AS Diabetes, de la SFC, de l AHA Bénéfices pour la santé de l activité physique régulière et/ou de la condition physique Type de prévention Degré d évidence Mortalité globale toutes causes confondues +++ Maladies cardiovasculaires -Prévention primaire :.mortalité cardiovasculaire.fibrillation auriculaire essentielle.hypertension -Prévention secondaire :.insuffisance coronarienne.insuffisance cardiaque Diabète type 2 -Prévention primaire -Prévention secondaire Cancer -Prévention primaire (colon, sein) -Prévention secondaire Ostéoporose après la ménopause -Prévention primaire (densité osseuse, fractures) -Prévention secondaire (densité osseuse) Troubles objectifs et subjectifs de la mémoire, test ADAS-Coq -Prévention secondaire de ces troubles + Condition et aspect physique générale Sensation de bien-être, qualité de la vie, état psychologique

19 Cardioprotection par l exercice Etudes expérimentales Chez le rat âgé, l entraînement: - prolonge la durée du potentiel d action (Mace et coll J Appl Physiol 95: , 2003) - prévient l allongement de la contraction et de la relaxation isométriques (Tate et al., Am J Physiol. 258:H431-5, 1990) -prévient la diminution du recaptage du calcium par la Ca 2+ ATPase du RS et la diminution de l expression du gène SERCA2a (Tate et al., Am J Physiol. 271:H68-72, 1996) -réexprime les chaines lourdes alpha de la myosine (Iemitsu M, et coll. Am J Physiol 286(5):H ,2004) -ne limite pas la concentration en collagène mais diminue le crosslinking (Thomas et al. Eur J Appl Physiol. 85:164-9, 2001 ) Exercise physique Libération du calcium du RS Conclusion supportée par une expérimentation solide Activation Le coactivateur de transcription PGC-1α expression gènes métaboliques et mitochondriaux ADN du processus inflammatoire Détoxification Angiogenèse des ROS [Handschin C, Spiegelman BM. Nature 2008; 454: ] Expression gènes de l exercice et de la jonction neuromusculaire 19

20 LE PROCESSUS GENERAL DU VIEILLISSEMENT CARDIOVASCULAIRE LE TABLEAU FINAL Le vieillissement vasculaire a des conséquences spécifiques GROS VAISSEAUX: - glycation, fibrose, dysfonction endothéliale - impédance caractéristique: rigidité, Intima/Media + calibre + longueur Ischémie vasculaire et tolérance à l ischémie diminuée Surcharge myocardique gauche d impédance pression artérielle pulsée Le vieillissement myocardique a des conséquences spécifiques FIBROSE MYOCARDIQUE: pertes cellulaires, ischémie Insuffisance coronarienne Troubles du rythme Insuffisance cardiaque Fibrillation auriculaire Accidents vasc. cérébraux Bibliographie Généralités: Swynghedauw B. Molecular mechanisms of myocardial remodeling. Physiol. Rev. 1999, 79, Swynghedauw B, Besse S. Le pourquoi du vieillissement. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY, Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Pub. Paris 2007 pp Vieillissement cardiovasculaire: Assayag P, Belmin J, Davy J-M et al. Traité de médecine cardiovasculaire du sujet âgé. Médecine-Sciences Flammarion Paris 2007 Minamino T, Komuro I. Vascular aging : insights from studies on cellular senescence, stem cell aging, and progeroid syndromes. Nature Clinical Practice Cardiovasc Med 2008, 5, Swynghedauw B, Assayag P. Vieillissement vasculaire, le cœur du problème. In Traité de cardiologie. SFC. Artigou JY et Monsuez JJ eds. Elsevier Masson Publ. Paris 2007 pp Rozenberg S, Tavernier B, Riou B, Swynghedauw B, Lepage C, Boucher F, De Leiris J, Besse S. Severe impairment of ventricular compliance accounts for advanced age-associated hemodynamic dysfunction in rats. Exp Geront 2006, 41,

21 euros euros Préfaces de Michel Morange et de JL Dumas Préface de JF Bach 21