Histoire naturelle du cancer

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1 METASTASES

2 Histoire naturelle du cancer Lésions pré-cancéreuses = dysplasie: anomalies de maturation, différenciation et prolifération cellulaire Carcinome in situ Carcinome invasif extension au-delà de la membrane basale dans organe et structures adjacentes Dissémination à distance = METASTASES = dvp à distance de la tumeur primitive = tumeurs secondaires = Spécifique des tumeurs MALIGNES = effort engagé ces dernières années pour mieux comprendre ce mode de dissémination et proposer de nouvelles thérapeutiques

3 Quand apparaît une métastase? Précoce Parfois révélatrice d une tumeur primitive Contemporaines Au cours de l évolution, parfois très tardivement (sein, thyroïde) En général, il est nécessaire que la tumeur soit constituée de suffisamment de cellules pour disséminer, c est pourquoi la taille de la tumeur est un facteur pronostique important (TNM)

4 Pourquoi certaines tumeurs métastasent et d autres pas? Facteurs génétiques 3 hypothèses coexistent un modèle de progression (le cancer est biologiquement hétérogène): acquisition dans certaines cell d altérations génétiques ou épigénétiques supplémentaires pendant la progression tumorale un modèle d initiation : acquisition précoce de ces altérations génétiques dans la tumeur primitive et non pendant la progression tumorale «signature métastatique dans la tumeur primitive» un modèle de prédisposition: la présence de ces altérations génétiques dans la cellule avant même qu elle ne soit tumorale (altérations constitutionnelles, inscrite dans le patrimoine génétique de l individu, permet de comprendre pourquoi une petite tumeur donne des métastase alors que certaines grosses tumeurs ne métastasent jamais) Facteurs immunologiques

5 Pourquoi certaines tumeurs métastasent et d autres pas? Facteurs génétiques Gènes suppresseurs de métastases (ex: nm23) Oncogènes inducteurs de métastases Facteurs immunologiques

6 Pourquoi certaines tumeurs métastasent et d autres pas? Facteurs génétiques Facteurs immunologiques Rôle du syst immunitaire dans la survenue des méta Existence d une réponse immune antitumorale (T cytotoxiques, NK, macrophages) protectrice, d immunosurveillance Peut aussi favoriser la survenue de métastase: P de sélection sur tumeur primitive, modification du phénotype, échappement et dissémination Les mécanismes d échappement à la réponse anti-tumorale sont nombreux: absence de mol de costimulation, sécrétion de cytokines immunosuppressives.. Des études démontrent que la présence de certaines cellules du syst immunitaire favorise la survenue de métastase

7 Réponse immune anti-tumorale

8 Etapes de dissémination métastatique Invasion tumorale 1 Destruction de la MEC peritumorale 2 Perte des connections intercellulaire 3 Développement d une angiogenèse tumorale 4 Développement d un stroma tumoral

9 Etapes de dissémination métastatique Plusieurs étapes DETACHEMENT CELLULAIRE INVASION DE LA MEC PASSAGE DANS LA CIRCULATION SURVIE DANS LA CIRCULATION PENETRATION DANS UN ORGANE CIBLE Moins de 1 cellule sur formera une métastase

10 Etapes de dissémination métastatique Détachement cellulaire et invasion MEC Mofications des molécules d adhésion : perte ancrage : Phénotype EMT (transition épithélio-mesenchymateuse) perte des cadhérines épithéliales et acquisition des cadhérines mésenchymateuses, permettant la mobilisation dans la MEC favorisée par des Protéases : dégradation matrice (collagénases, MMP sécrétées par les cell du stroma et cell endothéliales) Facteurs de mobilité Perte des jonctions homotypiques cell/cell (cadhérine/caténine) Gain de jonctions hétérotypiques cell/mec (intégrines)

11 Cadhérines et progression tumorales Diminution de l expression associée à la progression tumorale Disparition complète dans les cancers à cell indépendantes Diminution de l invasivité des cell tumorales après réexpression forcée de E-Cadhérine dans des cell cancéreuses

12 Etapes de la dissémination métastatique Passage dans la circulation Au sein de la tumeur par vaisseaux sanguins Dans les lymphatiques Capacités de migration, d adhérence à l endothélium (intégrines) Angiogenèse au sein de la tumeur facilite la dissémination: vx plus perméables

13 Etapes de la dissémination Survie dans la circulation Pas de prolifération Résistance aux agressions mécaniques et à la lyse par les cell immunitaires Formation d emboles néoplasiques Extravasation dans organe cible métastatique

14 Voies de dissémination métastatique Sanguines artères et veines Lymphatiques vaisseaux lymphatiques et relais ganglionnaires puis retour dans la circulation sanguine par canal thoracique Conduits «naturels»: séreuses, essaimage direct Greffe néoplasiques

15 Métastase ganglionnaire EXTENSION LYMPHATIQUE -voie la plus fréquente des carcinomes (sein,thyroïde, col utérin, mélanome) - plus rare dans les sarcomes - la migration de la cell tumorale dans gg peut entraîner une réaction inflammatoire et être détruite - hyperplasie folliculaire B ou paracorticale T, prolifération histiocytaire (histiocytose sinusale), granulomateuse La présence de volumineux gg dans le territoire de drainage d un cancer n est donc pas synonyme de métastase

16 Voies de dissémination métastatique Ganglions lymphatiques Poumon Foie Os (rein, sein, thyroïde, prostate, bronche) Autres : cerveau, rein, surrénale, peau, ovaire Tropisme particulier de certains cancers: foie (digestif), ovaire (gastrique), troisier (digestif)

17 Localisation métastatique 2 mécanismes théories anciennes de Paget et Ewing rejoignent les données biologiques récentes Passif: flux sanguin et facteurs mécaniques Actif: site métastatique spécifique pour certains cancers (rôle de la cell cancéreuse et de l organe cible)

18 Mécanisme passif Diffusion et arrêt des cellules tumorales par un mécanisme passif: diffusion mécanique -Arrêt de la cellule tumorale dans des organes filtres: foie, poumon - Arrêt dans des petits capillaires (cellule tumorale >20 microns, capillaires sinusoïdes 5-10 microns)

19 Mécanisme passif Les cell circulantes d un cancer bronchopulmonaire sont déversées - dans les veines pulmonaires - puis le cœur gauche - et la grandes circulation donnant des métastases ubiquitaires (os, foie, encéphale, reins, surrénales ) Les cell circulantes d un cancer du foie -cœur droit -veines sus hépatiques -poumon Les cell circulantes des cancers digestifs drainées par la V porte vers le foie Les cell circulantes drainées par le syst cave: sein (V cave sup) ou rein/utérus (Cave inf) vers le poumon

20 Mécanisme actif «seed and soil» (Paget 1889): organspecific metastasis Certaines localisations métastatiques sont non prévisibles d après la vascularisation: localisation osseuse dans le cancer de la prostate par exemple -adhésion sélective: interaction spécifique avec les cellules endothéliales de l organe colonisé -attraction sélective: production spécifique de facteurs chemotactiques par l organe -croissance sélective: croissance favorisée dans certains organes

21 Mécanisme actif Certaines localisations métastatiques sont non prévisibles d après la vascularisation: localisation osseuse dans le cancer de la prostate par exemple -adhésion sélective: interaction spécifique avec les cellules endothéliales de l organe colonisé -attraction sélective: production spécifique de facteurs chemotactiques par l organe -croissance sélective: croissance favorisée dans certains organes

22 Etapes de la dissémination métastatique Arrêt des facteurs mécaniques des facteurs spécifiques d attraction des cellules: chemokines récepteurs et mol d adhésion Extravasation dans l organe cible Contact CT-CE (E sélectine-cd44) Immobilisation Rétraction CE Fixation sur MB puis dégradation et perforation Pénétration tissu sous jacent

23 Etapes de la dissémination métastatique Survie et prolifération dans un site étranger Facteurs de croissance Échappement à la réponse immunitaire locale Induction stroma + angiogénèse Mort par apoptose cell solitaire dormante: pas de proli, pas d apoptose Micrométastase dormante à un stade préangiogénique:equi apoptose/prolifération Indétectable cliniquement détectable

24 Intérêt d une meilleure connaissance de la dissémination métastatique Amélioration de l évaluation pronostic TNM, présence d embols, perte des E-Cadhérine, appréciation quantitative et qualitative de la réponse immunitaire Nouvelles cibles thérapeutiques spécifiques antagonistes des récepteurs à l EGF ou antiangiogéniques, anti-intégrines, antimmp, vaccination antitumorale Préciser origine d une métastase

25 Place de l anapath Macroscopie Microscopie Immunohistochimie Biologie moléculaire

26 Place de l anapath Macroscopie Microscopie Immunohistochimie Biologie moléculaire Microscopie -Différenciation - plus ou moins bien différenciée que la tumeur primitive -Métastase révélatrice d une tumeur primitive -Orientation diagnostic: carcinome, sarcome -Diagnostic précis -IHC+++

27 Place de l anapath Macroscopie Microscopie Immunohistochimie Biologie moléculaire Certains AC sont spécifiques d un tissu: -Thyroglobuline, -TTF1, -PSA,

28 Tumeur indifférenciée PS100 Dg: mélanome achromique KERATINE

29 Immunohistochimie Antigène de différenciation Carcinome : kératine Sarcome : vimentine Lymphome : ag panleucocytaire T. Endocrine ; synaptophysine, chromogranine Antigènes spécifiques d une origine Thyroglobuline PSA TTF1

30 AC évocateurs d une origine Récepteurs hormonaux: Œstrogène,Progestérone origine gynécologique: sein, ovaire, utérus RE+ RP+

31 adénocarcinome CK7- CK20+ Origine colorectale