Les médicaments de l insuffisance cardiaque

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1 Les médicaments de l insuffisance cardiaque Julien Bezin Service de pharmacologie médicale Université de Bordeaux

2 Plan 1. Généralités 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique 2.1. Médicaments du système rénine-angiotensinealdostérone 2.2. Diurétiques 2.3. Digoxine 2.4. β-bloquants 2.5. Autres 3. Médicaments de l insuffisance cardiaque aiguë Autres tonicardiaques 4. Bon usage 5. Conclusion

3 1. Généralités

4 Insuffisance cardiaque Incapacité du cœur à adapter le débit sanguin aux besoins de l organisme Initialement asymptomatique (stade I NYHA), puis gêné pour efforts importants Aboutissant à une dyspnée de repos (stade IV NYHA) Cause de décès la plus fréquente dans les pays industrialisés Principaux facteurs de risque hypertension artérielle cardiopathies ischémiques valvulopathies

5 Insuffisance cardiaque Mécanismes compensateurs délétères Insuffisance cardiaque Remodelage ventriculaire débit cardiaque pression sanguine activation sympathique débit sanguin rénal Rénine, angiotensine II système RAA aldostérone réabsorption eau et Na +, et volémie CERCLE VICIEUX

6 Insuffisance cardiaque Deux situations de traitement Insuffisance cardiaque chronique Insuffisance cardiaque aiguë Deux objectifs du traitements Réduire la charge de travail du cœur réduire la volémie réduire les résistances périphériques Renforcer le travail du cœur médicaments tonicardiaques

7 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique

8 Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique volémie résistances vasculaires périphériques Renforcement travail cœur Médicaments du Système Rénine Angiotensine Aldostérone (SRAA) 1. Inhib. Enzyme de Conversion 2. Antagoniste angiotensine II (3. Inhibiteurs de la rénine) tonicardiaques : digoxine Diurétiques 1. thiazidiques 2. de l anse 3. distaux Mécanisme? β-bloquants

9 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique 2.1. Médicaments du système rénine-angiotensinealdostérone

10 Le système rénine angiotensine aldostérone Stimulation sympathique β1 Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale BK EC Angiotensine I Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 à Effet hypertenseur puissant aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

11 Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine DCI (-pril) : captopril, enalapril, ramipril Mécanisme d action Inhibition métabolisme angiotensine I en angiotensine II Presque tous sont des prodrogues => obtention d un métabolite actif / hydrolyse hépatique élimination rénale +++ rénale et hépatique (fosinopril), rénale et fécale (imidapril), rénale et biliaire (ramipril, zofénopril)

12 Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Stimulation sympathique β1 IEC Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale BK EC Angiotensine I Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 à Effet hypertenseur puissant aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

13 Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Principaux effets indésirables Toux (inhib dégradat bradykinine) Hypotension Hyperkaliémie Angio-œdème Insuffisance rénale fonctionnelle (+++ si asso AINS) Contre-indications Allergie Hyperkaliémie Sténose bilatérale de l artère rénale Grossesse (2 et 3 trimestre)

14 Inhibiteurs de l enzyme de conversion de l angiotensine Règles de prescription Augmentation progressive à partir de doses faibles, surveiller la natrémie (hypovolémie!) Ajustement à la fonction rénale Attention aux interactions médicamenteuses Médicaments hyperkaliémiants Diurétiques Anti-hypertenseurs AINS

15 Antagonistes des récepteurs à l angiotensine II Propriétés Antagonistes des récepteurs AT1 de l angiotensine II (RCPG) Prodrogues +++ élimination rénale et biliaire (sf. olmésartan : biliaire ; telmisartan : fécale) DCI (-sartan) : candésartan, olmésartan, losartan Principaux effets indésirables hyperkaliémie, hypotension orthostatique Contre-indications Allergie Hyperkaliémie, Grossesse (2 et 3 T) IR sévère

16 Antagonistes des récepteurs à l angiotensine II Stimulation sympathique β1 Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale BK Angiotensine I EC sartans Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 à Effet hypertenseur puissant aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

17 Inhibiteurs de la rénine DCI (-skiren) : aliskiren Indication IC : essai clinique en cours HTA : ASMR : V (pas d amélioration du service médical rendu) Contre-indication Grossesse (par analogie avec les autres médicaments du SRAA) Principaux effets indésirables Hyperkaliémie Troubles digestifs (diarrhée )

18 Inhibiteurs de la rénine Stimulation sympathique β1 Angiotensinogène Rénine + + Baisse perfusion rénale skiren BK EC Angiotensine I Peptides inactifs Vaso constriction Angiotensine II AT1 à Effet hypertenseur puissant aldostérone Réabsorption N +, réabsorption eau et volémie

19 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique 2.2. Diurétiques

20 Diurétiques «Diurétique?» augmentation du volume urinaire eau = diurétique! En pharmacologie à natriurétique ê réabsorption du sodium (et du chlore) secondairement élimination d eau

21 Diurétiques Effets et classification des diurétiques Effet commun = é la natriurèse MAIS inhibition seule de la réabsorption Na+ impossible Modifications associées Elimination du chlore, des protons ou des bicarbonates Modification de la Kaliurèse Calciurie + modifications d hémodynamique rénale Variables en fonction du site d action et du mode d action Différences physiologiques à Base de la classification des diurétiques

22 Sites d action des diurétiques Thiazidiques Inhibe transporteur NaCl Distaux Anti-aldostérone Inhibe échangeur Na / K Anse Inhibe transporteur Na / K / Cl 22

23 Classification des diurétiques Tube proximal Inhibiteurs de l anhydrase carbonique Branche ascendante anse de Henlé Diurétiques de l anse Hypokaliémiants Tube contourné distal Diurétiques thiazidiques Partie terminale tube distal et tube collecteur Diurétiques distaux Diurétiques osmotiques Hyperkaliémiants

24 Diurétiques de l anse Mécanisme d action Branche ascendante de l anse de Henlé Inhibition du co-transport Na+/K+/2Cl-/ à diminution de la réabsorption de Na+, de Cl-, et de K+ (augmentation de l élimination) DCI (-mide ou -nide) furosémide, bumétanide, pirétanide formes orales d action immédiate, formes orales d action retardée et formes injectables IV

25 Diurétiques de l anse Effet natriurétique Puissant Rapide (2-3 min pour adm. IV ; min per os) Bref (< 6h) Effet sur les autres ions é Chlorurèse é Kaliurèse à hypokaliémiant é l élimination Mg++ et du Ca++ é excrétion H+ (à alcalose / doses élevées répétées)

26 Diurétiques de l anse Effets sur l hémodynamique rénale amélioration du débit sanguin glomérulaire et augmentation de la filtration (diurétique de choix chez l IR ayant besoin d un diurétique) effet veinodilatateur rénale (libération de prostaglandine vasodilatatrice rénale). Spécificités formes retard : hypertension artérielle. formes injectables : indications d urgence œdème aigu du poumon (insuf. cardiaque aigüe), hypercalcémies

27 Diurétiques thiazidiques Mécanisme d action Tube contourné distal à inhibition cotransport Cl-/Na+ stimulation indirecte réabsorption de Ca++ Molécules Thiazidiques Hydrochlorothiazide Chlortalidone (associé à un BB) Apparentés Ciclétanine Indapamide

28 Diurétiques thiazidiques Salidiurétique ê la réabsorption de Cl- et Na+ é kaliurèse à hypokaliémiant ê calciurie (administration au long cours) é élimination Mg++ Hémodynamique Défavorable (ê débit sanguin rénal) à risque d IR fonctionnelle ou d aggravation d IR préexistante Anti-hypertenseur Entièrement lié à l effet natriurétique Action Modérée Progressive, après un temps de latence / Prolongée, après arrêt du traitement

29 Diurétiques distaux = «épargneurs de potassium» Molécules Anti-aldostérone: spironolactone, canrénone, éplérénone Amiloride, triamtérène Mécanisme d action Tube collecteur Anti-aldostérone Antagoniste récepteur cytoplasmique minéralocorticoïde => diminution transcription/expression canaux épithéliaux Na + (collecteur distal) Augmentation de l excrétion de Na+ Diminution de l excrétion de K+ et H+ Amiloride / triamtérène inhibition directe canal Na+? (effet pseudo-antialdostérone)

30 Diurétiques distaux Effets pharmacologiques principaux Natriurétique faible (1-3%) En raison du site d action Epargne potassique Proportionnellement plus important que l effet natriurétique Anti-aldostérone Stéroïdes de synthèse EI endocriniens : gynécomastie, impuissance

31 Diurétiques Principaux effets indésirables Tous : déshydratation Thiazidiques : hypokaliémie Anse : hyponatrémie, hypokaliémie Distaux : hyperkaliémie Diurétiques de l anse : particularités Médicament de l insuffisance cardiaque aiguë Utilisable en cas d insuffisance rénale

32 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique 2.3. Digoxine

33 Mécanisme d action Tonicardiaque Bradycardisant Renforce / Ralentit / Régule = Inotrope + / Chronotrope - / Bathmotrope +

34 Mais Elimination rénale Adaptation à la fonction rénale Index thérapeutique étroit Suivi thérapeutique pharmacologique (dosage) Effets indésirables Bradycardie excessive PR - Blocs auriculoventriculaires (BAV) Arythmogène (Tachysystolie, ESV, ) Nausées vomissements (1er signes d intoxication)

35 Mais Interactions médicamenteuses Médicaments hypokaliémiants : potentialisation des effets Contre-indications Association contre-indiquée avec les sels de calcium IV à risque de troubles du rythme gravissimes Hypokaliémie non corrigée BAV des 2ème et 3ème degré, non appareillés, etc.

36 Intoxication digoxine Fréquente et potentiellement grave Favorisée par : Insuffisance rénale (avec mauvaise adaptation posologique) sujet âgé Interactions : augmentation des concentrations plasmatique (quinidine, amiodarone, vérapamil, macrolides) Détection : Nausées, vomissements ++++ (signes d appel) BAV, troubles du rythme Troubles neuro-sensoriels Confirmation : concentrations plasmatiques > 2 ou 2,5 ng/ml Antidote (anticorps anti-digoxine)

37 ECG et Digoxine En plus de la réponse clinique, l ECG est un bon moyen de surveiller les patients sous digitaliques. Réponse Normale sous Digoxine : - PR modérée - Cupule digitalique Intoxication : - BAV - ESV - Tachycardie atriale / FA

38 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique 2.4. β-bloquants

39 β-bloquants Carvédilol β-bloquant non sélectif à action α-1 antagoniste Métoprolol, bisoprolol, nébivolol Sélectif β1 sans ASI Mécanisme d action :? baisse du travail cardiaque, baisse FC Introduction progressive, sous-contrôle (inotrope -) (Cf. cours système adrénergique)

40 Effets indésirables Cardiovasculaires IC par diminution de la FC et de la contractilité cardiaque Aggravation d un BAV par bradycardie sinusale et baisse de la conduction Troubles circulatoires des extrémités (perte de la vasodilatation beta2) Effets centraux β-bloquant liposolubles sédation, dépression, troubles du sommeil Effets sur l arbre respiratoire risque de crise d asthme et non sensibilité aux ß2 Effets métaboliques et endocriniens Diminution de la perception des symptômes d hypoglycémie et de la glycogénolyse

41 Contre-indications / précaution d emploi Contre-indications Asthme BAV Syndrome de Raynaud Précaution d emploi Chez les diabétiques (diminution des symptômes liés à l hypoglycémie et glycogénolyse) 41

42 2. Médicaments de l insuffisance cardiaque chronique 2.5. Autre

43 Ivabradine PROCORALAN Mécanisme d action : Inhibiteur du courant pacemaker IF Indication insuffisance cardiaque chronique (NYHA II à IV) avec dysfonction systolique, chez les patients en rythme sinusal et dont la fréquence cardiaque 75 bpm en association avec les bêtabloquants ou si CI/EI aux bêtabloquants Contre-indications / Effets indésirables : cardiaques +++ (Cf. cours insuffisance coronaire)

44 3. Médicaments de l insuffisance cardiaque aiguë

45 Médicaments de l IC aiguë Diurétiques de l anse par voie intraveineuse Dérivés nitrés Amélioration de la contraction cardiaque : médicaments inotropes positifs Catécholamines dobutamine, dopamine Inhibiteurs de phosphodiestérase Digitaliques

46 Dérivés nitrés DCI : trinitrine / isosorbide mononitrate / isosorbide dinitrate Mécanisme d action : diminuent la précharge et la postcharge + augmentation apport en oxygène Effets indésirables Céphalées dose-dépendantes Hypotension artérielle, parfois orthostatique (sujet âgé +++) Vasodilatation cutanée avec érythème et bouffées de chaleur (Cf. cours Insuffisance coronaire)

47 Catécholamines Dobutamine : β-1, ± β-2 (α si doses élevées) vaisseaux β-2 + résistances PA inchangée coeur β freq, contract débit cardiaque autres bronchodil, hyperglycémie Dopamine : β-1 et β-2, puis α-1 à doses élevées vaisseaux β-2 puis α-1 résistances, puis PA coeur β-1 freq, contract débit cardiaque autres augmentation diurèse Souvent employés ensemble

48 Inhibiteurs des phosphodiestérases DCI : milrinone, énoximone Mécanisme d action Phospho-diestérase = enzyme de dégradation de l AMPc Inhibition PDE AMPc Ca2+ intracellulaire inotropisme + Voie injectable réserve hospitalière Peu utilisés

49 4. Bon usage

50 Recommandations HAS 2014 Traitement pharmacologique IC chronique FE < 40-50% Diurétiques de l anse si rétention hydrosodée Si FE < 40 %, traitement de base = IEC + ß-bloquant Antialdostérone (ou ARA II), en cas de symptômes persistants Si FA, traitement anticoagulant sans jamais d antiarythmiques de classe I Vaccinations grippe, pneumocoque : responsable de décompensation cardiaque 50

51 IC chronique FE < 40-50% 51

52 Recommandations HAS 2014 Traitement pharmacologique IC chronique FE préservée Traitements des facteurs de risques Diurétiques (courte période), si signes congestifs Traitement de la cardiopathie sous-jacente si elle existe : HTA, insuffisance coronarienne, diabète Vaccinations grippe, pneumocoque : responsable de décompensation cardiaque 52

53 IC chronique FE préservée 53

54 Traitements non médicamenteux Activité physique et hygiène de vie Repos jusqu au contrôle de l IC. Activité adaptée ensuite Pesée chaque jour : détection rapide d une accumulation de liquides dans l'organisme Réduire le poids corporel (diminuer la charge de travail) Éviter l'alcool en grandes quantités et le tabac IC sévère : repos au lit nécessaire pendant un certain temps. Surveillance de la P.A. : < de 140/90 mmhg

55 Traitements non médicamenteux Régime hyposodé Régime modérément désodé, autour de 6 g/j de sel (NaCl), (environ 50% de la consommation moyenne) Dans les formes sévères, régime strict (3 g/j) Restriction hydrique Seulement dans les IC réfractaires avec hyponatrémie de dilution Jusqu à 750 et même 500 ml/jour

56 5. Conclusion

57 Médicaments de l insuffisance cardiaque Place majeure médicaments du système rénine angiotensine aldostérone / β-bloquants Attention kaliémie (IEC +++) Introduction progressive Diurétiques Utilisables en association Attention kaliémie Furosémide : traitement d urgence par voie intraveineuse Digitaliques Médicament de dernier recours dans traitement de fond Index thérapeutique étroit DONC suivi pharmacologique Attention kaliémie et interactions

58 Les médicaments de l hypertension artérielle Julien Bezin Service de pharmacologie médicale Université de Bordeaux

59 Plan 1. Médicaments de l hypertension artérielle Alpha-bloquants Bêta-bloquants Diurétiques Antihypertenseurs d action centrale Médicaments du système rénine-angiotensine Inhibiteurs des canaux calciques 2. Bon usage 3. Conclusion

60 1. Médicaments de l hypertension artérielle

61 Médicaments de l HTA Alpha-bloquants Bêta-bloquants Diurétiques thiazidiques de l anse distaux Antihypertenseurs d action centrale Médicaments du système rénine-angiotensine Inhibiteur de l enzyme de conversion Antagoniste récepteurs angiotensine II (sartans) Inhibiteur de la rénine Inhibiteurs des canaux calciques

62 Mécanismes d action des anti-hta Pression = Débit x Résistance Débit Volume - Diurétiques - Médicaments du SRAA Fréquence cardiaque - β-bloquants Résistance Médicaments du SRAA β-bloquants Antihypertenseurs centraux Inhib. calciques

63 Mécanismes d action des anti-hta 4 organes cibles

64 Mécanismes d action des anti-hta Agonistes I 1 - Action sur les récepteurs imidazoliniques α 2 -agonistes centraux - Baisse l activité sympathique des centres vasopresseurs

65 Anti-HTA d action centrale Propriétés Diminution décharges sympathiques des centres vasopresseurs du tronc cérébral DCI clonidine, méthyldopa (α2-agonistes) rilmenidine, monoxidine (agonistes I 1 +++, α2-agonistes) Principaux effets indésirables Sécheresse buccale Somnolence, trouble vigilance Hypotension orthostatique Pas en 1 ère intention : pas de preuve d efficacité sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaire

66 Mécanismes d action des anti-hta α1-bloquants - Inhibe vasoconstriction è Hausse transitoire FC è Stimulation SRA β-bloquants Effet inotrope et chronotrope Θ (β1) è Baisse du débit cardiaque è Diminution de la contractilité avec diminue du volume d éjection systolique Baisse de la production de rénine Inhibiteurs calciques - Baisse force contractile è Dihydropyridines : tropisme vasculaire è Diltiazem, verapamil: tropisme cardiaque

67 Les alphabloquants Propriétés antagonistes compétitifs des catécholamines : effets α1- adrénergique vasodilatateur par action vasculaire directe DCI Prazosine, urapidil (IV) Principaux effets indésirables liés à leur action Hypotension orthostatique Tachycardie, vertiges, sueur

68 Inhibiteurs calciques Propriétés Blocage canaux calciques voltage-dépendants de type L du muscle lisse Vasodilatateur DCI Dihydropyridines : amlodipine, nicardipine Benzothiazépines : diltiazem Phénylalkylamines : vérapamil Principaux effets indésirables Oedèmes des membres inférieurs, céphalées, flush vasomoteur Diltiazem et verapamil : Bradycardie, troubles de conduction Contre-indications Dihydropyridines : allergie, HoTA sévère, choc Verapamil / diltiazem : HoTA, BAV, IC non contrôlée

69 Mécanismes d action des anti-hta Diurétiques Médicaments du système rénineangiotensine-aldostérone

70 Synthèse mécanismes d action

71 Synthèse contre-indications Comorbidité Traitement Asthme, BPCO CI : Bêta-bloquants BAV 2 ème ou 3 ème degré CI : Bêta-bloquants, diltiazem, verapamil Grossesse CI : Médicament SRA PE : Diurétiques, inhibiteurs calciques Dépression PE : Antihypertenseurs centraux Diabète type 1 et 2 PE : Bêta-bloquants Goutte PE : Diurétiques Insuffisance cardiaque PE : Bêta-bloquants, inhibiteurs calciques Hépatopathie PE : Labétolol, CI : Méthyldopa Insuffisance rénale PE : Diurétiques épargneurs potassiques HTA réno-vasculaire PE : Médicament SRA

72 2. Bon usage

73 Recommandations 2013 SFHTA Mesures hygiéno-diététiques Réduction des apports en sel ( 6gr/j) Activité physique régulière et adaptée ( 30mn/j) Essayer de perdre du poids si IMC > 27 Limiter la consommation d alcool ( 20 g/j et 30 g/j) Arrêter le tabagisme Objectif : un seul pour tous : PAS [ ] / PAD < 90 Stratégie Monothérapie : IEC ou ARA2 ou Diurétiques ou BB Bithérapie : IEC / Diu Trithérapie : IEC / Diu / Ica

74 Recommandation +80 ans Limiter l objectif : PAS < 150 mm Hg Pas plus de 3 médicaments Prévenir et dépister l hypotension orthostatique Évaluer l existence de troubles cognitifs Anticiper ++ les situations à risque de déshydratation

75 HTA et observance Maladie chronique asymptomatique Observance cruciale mais faible 40% des patients sans prise de traitement 1 semaine par mois 35% de patients avec traitement arrêté un an après l initiation Nécessité de créer une ALLIANCE THERAPEUTIQUE Plus mauvaise observance : diurétiques Meilleure observance monothérapie : IEC, ARA 2, ICa, antihypertenseurs centraux Données rapport HAS 2013 observance bithérapie libre semble > bithérapie fixe

76 3. Conclusion

77 Traitement de l HTA Objectif contrôle au long terme d un facteur de risque CV pour réduire la morbi-mortalité CV Nécessité adhésion du patient au schéma thérapeutique Stratégie thérapeutique médicamenteuse monothérapie après échec des mesures HD meilleure efficacité et meilleure observance: IEC/ARA2, ICa bithérapie si contrôle insuffisant à 1 mois : IEC / Diu trithérapie si contrôle insuffisant à 6 mois : IEC / Diu / ICa