Antiangiogenèse et cancer du rein

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1 Cancérologie/Urologie en ligne sur / on line on Presse Med. 2008; 37: ß 2007 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. 628 Mise au point Antiangiogenèse et cancer du rein Damien Pouessel 1, Stéphane Culine 1, Gregory Verhoest 2, Jean-Jacques Patard 2 Disponible sur internet le : 26 novembre 2007 Key points Renal cell carcinoma and antiangiogenic therapies Until 2006, immunotherapy (interferon-a or interleukin 2) was the standard medical treatment for metastatic renal cell carcinoma (RCC), and its results were disappointing: despite a few cases of complete response with prolonged survival, median survival was one year. Better understanding of the molecular mechanisms of tumor angiogenesis, especially in clear cell carcinoma, has led to the development of multiple targeted therapies to inhibit key effectors: vascular endothelial growth factor (VEGF), VEGF receptor, and mtor (target of rapamycin). Two inhibitors targeting several protein kinases, including the VEGF receptor, have increased progression-free survival in patients with metastatic RCC and are now commercially available: sunitinib (Sutent W ) as first-line treatment and sorafenib (Nexavar W ) as second-line treatment. These targeted therapies will certainly affect overall survival, but it is too early for any firm conclusions. Their side-effects, usually low or moderate, include asthenia, anorexia, diarrhea, hand-and-foot syndrome and hypertension. Optimal management is required to ensure prolonged exposure. Other drugs have been effective: bevacizumab (Avastin W ), a monoclonal antibody inhibiting VEGF, increases progression-free survival as second-line treatment, and temsirolimus (Torisel W ), an mtor protein kinase inhibitor, increases overall survival in the population of patients with poor prognosis. 1. Département d oncologie médicale, Centre régional de lutte contre le cancer, F Montpellier, France 2. Service d urologie, Centre hospitalo-universitaire Pontchaillou, F Rennes, France Correspondance : Jean-Jacques Patard, Service d urologie, Centre hospitalo-universitaire Pontchaillou, Rue Henri le Guilloux, F Rennes cedex 09 Tél. : jean-jacques.patard@univ-rennes1.fr Points essentiels Le traitement médical du cancer du rein métastatique reposait jusqu en 2006 sur l immunothérapie (interféron-a et/ou interleukine 2) avec des résultats décevants (médiane de survie attendue d environ 1 an), malgré quelques réponses complètes conduisant à des survies prolongées. Une meilleure compréhension des mécanismes de la néoangiogenèse tumorale et de son rôle dans le développement du cancer du rein a conduit au développement de thérapies ciblées dirigées contre les effecteurs clés impliqués dans ce processus : Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), récepteur du VEGF, protéine mtor (Target of Rapamycin). Deux inhibiteurs ciblant plusieurs protéine-kinases, dont le récepteur du VEGF, permettent d augmenter la survie sans progression des patients atteints de cancer du rein métastatique et sont actuellement commercialises : le sunitinib (Sutent W ) en première ligne et le sorafénib (Nexavar W ) en deuxième ligne de traitement. Ces traitements ciblés auront sans nul doute un impact sur la survie globale des patients, mais les données restent trop précoces à ce jour pour évaluer l ampleur précise du gain obtenu. La toxicité de ces 2 inhibiteurs, d intensité le plus souvent légère à modérée, comporte principalement asthénie, anorexie, diarrhée, syndrome palmoplantaire et hypertension artérielle. Une prise en charge optimale de ces effets secondaires est primordiale pour la tolérance à moyen et long terme de ces traitements, délivrés souvent de façon prolongée. doi: /j.lpm

2 Antiangiogenèse et cancer du rein Cancérologie/Urologie These targeted drugs will serve as the basis for development of future therapeutic strategies. Le cancer du rein, dont l incidence augmente depuis 50 ans, représente 2 à 3 % des tumeurs malignes de l adulte, et nouveaux cas environ sont répertoriés chaque année en Europe, dont en France. L histologie la plus fréquente est représentée par le carcinome à cellules claires (70 à 80 % des cas), suivi des carcinomes papillaires (10 à 20 %) et chromophobe (5 %). Un tiers des patients est diagnostiqué au stade d emblée métastatique, et 30 % des patients présentant initialement une forme localisée développeront des métastases après la néphrectomie. Les armes thérapeutiques disponibles pour les formes métastatiques de cancer du rein se résumaient, jusqu en 2006, à l immunothérapie, basée sur l utilisation de 2 cytokines, l interleukine 2 (IL2) et l interféron-a (IFN-a). L impact sur la survie de l immunothérapie n a été démontré que pour l IFN-a et s est avéré modeste, avec une médiane de survie de l ordre de 8 à 10 mois, et une survie à 5 ans < 10 %. L association de l IFN-a et de l IL2 permet d augmenter les taux de réponse, au prix d une plus grande toxicité, sans retentissement sur la survie globale, Glossaire AMM autorisation de mise sur le marché c-kit stem-cell growth factor receptor EGF Epidermal Growth Factor EGF-R récepteur de l EGF Flt-3 Fms-like tyrosine kinase-3 HIF-a Hypoxia-Inducible Factor IFN-a interféron-a IL2 interleukine 2 mtor Target of Rapamycin PDGF Platelet-derived Growth Factor PDGF-R récepteur du PDGF SSP survie sans progression TGF-a Transforming Growth Factor a TSH Thyroid Stimulating Hormone VEC complexe multiprotéique VEGF Vascular Endothelial Growth Factor VEGF-R récepteur du VEGF VHL Von Hippel-Lindau D autres molécules ont également démontré une efficacité intéressante : le bévacizumab (Avastin W ), anticorps monoclonal anti-vegf, augmente la survie sans progression de la maladie en deuxième ligne ; le temsirolimus (Torisel W ), inhibiteur de la protéine-kinase mtor, prolonge la survie globale des patients de mauvais pronostic. L amélioration du pronostic apportée par ces thérapies ciblées servira de base au développement des stratégies de demain. bien que de rares cas de rémissions complètes prolongées aient été observés [1]. Devant ces résultats décevants, des alternatives thérapeutiques ont été activement recherchées. La meilleure connaissance des mécanismes moléculaires impliqués dans la carcinogenèse rénale a permis de souligner l importance de la néoangiogenèse tumorale. Ce processus correspond à la mise en place par les cellules tumorales d une vascularisation leur permettant d assurer leur survie et leur développement. Récemment, plusieurs médicaments ciblant des effecteurs clés de la néoangiogenèse tumorale ont démontré un bénéfice clinique chez les patients ayant un cancer du rein métastatique et ont obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM). La présente revue a pour objectifs de décrire dans un premier temps les principaux mécanismes moléculaires impliqués dans la néoangiogenèse tumorale, puis les principes d action des médicaments antiangiogéniques ainsi que leur impact clinique dans la prise en charge quotidienne du cancer du rein métastatique. Cancer du rein et néoangiogenèse tumorale Le cancer du rein à cellules claires est reconnu depuis longtemps comme une tumeur maligne hypervascularisée, suggérant une importante néoangiogenèse tumorale en son sein. Les mécanismes moléculaires sous-tendant cette observation ont été secondairement reliés à la fréquente détection d une mutation du gène Von Hippel-Lindau (VHL) dans 60 à 80 % des formes sporadiques de cancer du rein à cellules claires [2]. Dans la cellule normale, la protéine pvhl interagit avec un facteur de transcription, l Hypoxia-Inducible Factor (HIF-a) et forme un complexe multiprotéique (VEC) avec d autres protéines. Dans des conditions de normoxie, HIF-a est hydroxylé et se fixe sur le VEC, ce qui conduit à sa dégradation. En situation d hypoxie, la protéine HIF-a n est plus dégradée et initie la transcription de gènes qui codent pour plusieurs facteurs de croissance impliqués dans l angiogenèse : le Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF), le Platelet-derived Growth Factor (PDGF), ou le Transforming Growth Factor a (TGF-a). Dans les cellules tumorales, lorsque le gène VHL est muté, l absence de pvhl fonctionnelle empêche la formation du complexe VEC, ce qui conduit à l accumulation de HIF-a et à la surexpression de ces mêmes facteurs de croissance, puis à l angiogenèse et à la prolifération 629 Mise au point

3 D Pouessel, S Culine, G Verhoest, J-J Patard 630 Mise au point cellulaire. Par sa liaison au récepteur du VEGF (VEGF-R) sur les cellules endothéliales, le VEGF représente le principal facteur de croissance impliqué dans les processus de néoangiogenèse. D autres systèmes sont également mis en jeu, comme le PDGF, par son action sur les péricytes riches en récepteurs au PDGF (PDGF-R) ou le TGF-a, ligand du récepteur de l Epidermal Growth Factor (EGF-R). Il existe ainsi des boucles autocrines par lesquelles le TGF-a et l EGF stimulent notamment l expression du VEGF. Les 3 types de récepteurs décrits ci-dessus sont présents sur les cellules endothéliales et/ou tumorales et ont un rôle physiologique de transduction du signal par leur activité tyrosine-kinase. Ils participent ainsi à la néoangiogenèse, à la prolifération, la migration, l adhésion et la survie cellulaire. Traitements antiangiogéniques Sorafénib Le sorafénib (Nexavar W ) est un inhibiteur de l activité kinase de plusieurs cibles moléculaires. La première activité décrite était celle d inhibiteur de sérine/thréonine-kinase de la protéine cytoplasmique Raf-1. Par la suite, d autres cibles ont été successivement identifiées : VEGF-R, PDGF-R, stem-cell growth factor receptor (c-kit) et Fms-like tyrosine kinase-3 (Flt-3) [3]. L inhibition des voies de transduction sous-jacentes à ces récepteurs confère au sorafénib une action sur la néoangiogenèse tumorale mais aussi sur la prolifération cellulaire et l apoptose. Il est administré par voie orale, à raison de 2 prises quotidiennes (400 mg matin et soir) en continu. Dans un essai de phase II, 202 patients traités pour un cancer du rein métastatique évoluant après immunothérapie ont reçu du sorafénib pendant 12 semaines. Soixante-treize (36 %) patients ont eu une réponse objective, et 69 (34 %) patients une Tableau I stabilisation tumorale. En cas de maladie stable, les patients étaient ensuite randomisés entre la poursuite du traitement ou un placebo. Après 24 semaines, 50 % des patients recevant le sorafénib n ont pas eu de progression tumorale, contre 18 % dans le bras placebo (p = 0,0077). La survie sans progression (SSP) médiane a été significativement augmentée dans le bras sorafénib : 24 semaines versus 6 semaines (p = 0,0087) [4]. Les principales toxicités ont comporté une asthénie (chez 73 % des patients, dont 7 % avaient un grade sévère), un syndrome mainpied (62 % dont 13 % de grade sévère), un rash cutané (66 %) et une diarrhée (58 % dont 4 % de grade sévère). Enfin, 31 % des patients ont eu une hypertension artérielle importante dont la prise en charge a reposé sur des antihypertenseurs habituels. Les résultats d un essai de phase III randomisé contre placebo réalisé chez 903 patients prétraités ont confirmé l efficacité du sorafénib. Malgré un taux de réponse peu élevé, la SSP médiane a été doublée dans le bras sorafénib,de 12 à 24 semaines (p < 0,000001). La survie globale s est également avérée supérieure dans le groupe sorafénib (19,3 versus 15,9 mois), mais de manière statistiquement non significative (tableau I). Le bénéfice du sorafénib sur la survie globale a été très probablement atténué par le traitement des patients du bras placebo par sorafénib après progression [5]. Le sorafénib possède actuellement une AMM pour la prise en charge de seconde intention des cancers du rein métastatiques après échec d un traitement immunothérapique ou d emblée si ce dernier ne semble pas indiqué. Sunitinib Résultats des essais cliniques en deuxième ligne dans le cancer du rein métastatique Thérapie ciblée Essai Nombre de patients Le sunitinib (Sutent W ) est également un inhibiteur de kinases multicible. Par son action sur plusieurs récepteurs, VEGF-R, PDGF-R, c-kit et Flt-3, il a une activité antiangiogénique et Taux de réponse objective (%) Survie sans progression (mois) Sorafénib versus placebo Phase III [5] Sunitinib Phase II ,7 [6] Sunitinib Phase II ,3 [7] Temsirolimus (25 mg) versus temsirolimus (75 mg) versus temsirolimus (250 mg) Bévacizumab (3 mg/kg) versus bévacizumab (10 mg/kg) versus placebo Référence Phase II randomisée 36 5,6 6,3 38 7,9 6,7 [9] 37 8,1 5,2 Phase II randomisée ,8 [11] ,5

4 Antiangiogenèse et cancer du rein Cancérologie/Urologie Tableau II Résultats des essais cliniques en première ligne dans le cancer du rein métastatique Agent Essai Nombre de patients Sunitinib versus IFN-a IFN-a versus temsirolimus (25 mg) versus IFN + temsirolimus (15 mg) antitumorale. Son administration se fait par voie orale, en une prise quotidienne (50 mg), 4 semaines sur 6. Dans un premier essai de phase II mené chez 63 patients prétraités par immunothérapie, le sunitinib a permis d obtenir 40 % de réponses partielles et 27 % de stabilisations de plus de 3 mois, soit 67 % de contrôle de maladie. La SSP a été de 8,7 mois. Les principales toxicités relevées ont été asthénie (sévère dans 38 % des cas), diarrhée (24 %), nausées (19 %) et stomatite (19 %). Biologiquement, lymphopénies, neutropénies et anémies sévères étaient trouvées dans respectivement 32, 13 et 10 % des cas [6]. Une étude de confirmation, menée par la même équipe, a inclus 106 patients avec un schéma thérapeutique identique. Des résultats proches ont été rapportés en termes de réponses tumorales, de SSP et de toxicités [7]. Une étude randomisée de phase III a comparé en première ligne, chez 750 patients ayant un cancer du rein métastatique à cellules claires, le sunitinib en monothérapie à l IFN-a souscutané. Un doublement de la SSP médiane a été observé,de5à 11 mois (p < 0,001) [8]. Les taux de réponses globales ont été de 31 % dans le bras sunitinib et de 6 % dans le groupe IFN-a (p < 0,001) (tableau II). Les principales toxicités sévères ont comporté fatigue (7 %), diarrhée (5 %), vomissements (4 %), hypertension artérielle (8 %), et syndrome palmoplantaire (5 %). Le sunitinib a actuellement une AMM pour le traitement en première intention des patients ayant un cancer du rein métastatique. Temsirolimus Le CCI-779 ou temsirolimus (Torisel W ), dérivé de la rapamycine qui est un immunosuppresseur, agit sur une cascade intracellulaire de transduction en inhibant la sérine/thréonine-kinase de la protéine mtor. Dans un essai randomisé de phase II, 111 patients prétraités pour un cancer du rein métastatique ont reçu 25, 75 ou 250 mg de temsirolimus [9]. Aucune différence dans les taux de réponse n a été observée entre les 3 bras, mais les Taux de réponse objective (%) patients de pronostic intermédiaire et mauvais ont eu une survie médiane plus longue que celle habituellement rapportée. La dose recommandée aété de 25 mg en raison des toxicités observées avec les doses élevées. Une étude de phase III à 3brasaensuiteété menée en première ligne chez 626 patients ayant des caractéristiques de mauvais pronostic (altération de l état général, hypercalcémie, anémie, intervalle libre entre néphrectomie et apparition des métastases < 12 mois, plus de 2 sites métastatiques). Ils ont reçu l IFN-a, le temsirolimus seul ou l association temsirolimus et IFN-a [10]. La survie médiane s est avérée statistiquement augmentée pour les patients traités par temsirolimus en monothérapie par rapport aux bras IFN-a ou bithérapie (10,9 versus 7,3 versus 8,4 mois, p = 0,069). Les toxicités sévères les plus fréquentes ont été l asthénie, l anémie et la dyspnée. Une AMM est attendue dans les prochains mois pour les patients atteints de cancer du rein métastatique ayant des facteurs de mauvais pronostic. Bévacizumab Survie sans progression (mois) Référence Phase III [8] Phase III , ,7 [10] ,7 Le bévacizumab (Avastin W ) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant dont la cible est le VEGF. Sa fixation sur le ligand circulant empêche l activation du VEGF-R. Le bévacizumab est historiquement la première thérapie ciblée à avoir montré un intérêt dans le cancer du rein métastatique (tableau II). Dans un essai de phase II randomisé contre placebo à 3 bras, le bévacizumab à fortes doses (10 mg/kg) a permis d augmenter la SSP de façon significative par rapport au placebo (4,8 mois versus 2,5 mois, p < 0,001) chez des patients prétraités par immunothérapie. Les principales toxicités ont été épistaxis, hypertension artérielle, hématurie et protéinurie [11]. À ce jour, le bévacizumab n a pas obtenu d AMM pour le traitement du cancer du rein métastatique. Les résultats d un essai de phase III ayant comparé, en première ligne, l IFN-a seul ou associé au bévacizumab sont attendus pour le courant de l année Son utilisation est aujourd hui limitée à l échec des traitements validés. 631 Mise au point

5 D Pouessel, S Culine, G Verhoest, J-J Patard 632 Mise au point Tableau III Thérapies antiangiogéniques dans le cancer du rein métastatique, modalités pratiques Molécules Voie Posologie Indication Complications fréquentes Réflexions et perspectives Les thérapies ciblées inhibant les effecteurs clés de la néoangiogenèse tumorale sont en voie de transformer la prise en charge des patients ayant un cancer du rein métastatique à cellules claires, avec un retentissement significatif sur la survie globale des patients. L immunothérapie, seul traitement médical ayant permis à ce jour l obtention de réponses complètes prolongées, demeure indiquée chez quelques patients de bon pronostic et sélectionnés. Chez tous les autres patients, le sunitinib et le sorafénib représentent actuellement les traitements les plus efficaces. S il n y a pas d étude disponible comparant leur activité respective, les résultats rapportés en termes de taux de réponse et de survie sans progression, ainsi que le libellé de l AMM, plaident en faveur d une utilisation en première intention du sunitinib (tableau III). Néanmoins, ces 2 molécules ont des profils de toxicité différents, qui pourraient amener dans le futur à sélectionner la prescription en fonction du terrain. Par ailleurs, des résultats préliminaires laissent penser qu un échec d une des 2 molécules pourrait être rattrapé par l autre, au moins chez certains patients. Grade (%) Sunitinib Orale 50 mg/j, 4 semaines/6 Première ligne Asthénie 44 7 Nausées 41 1 Stomatite 24 1 Diarrhée 48 5 Rashs cutanés 17 2 Hypertension artérielle 16 8 Neutropénie Thrombopénie 57 8 Sorafénib Orale 400 mg 2/j en continu Deuxième ligne (ou première en cas de non-indication de l immunothérapie) Bévacizumab IV 10 mg/kg, J1 = J15 Pas d AMM Hypertension artérielle Épistaxis Hématurie Protéinurie Temsirolimus IV 25 mg par semaine Première ligne chez les patients de mauvais pronostic (AMM en attente) encadré 1 En pratique quotidienne Asthénie 32 5 Anorexie 15 1 Diarrhée 41 2 Syndrome palmoplantaire 24 6 Rash cutané 39 1 Hypertension artérielle 13 4 Asthénie Anémie Dyspnée Les traitements ciblés antiangiogéniques sont devenus le traitement standard du cancer du rein métastatique en première ligne, même si quelques patients très sélectionnés peuvent continuer à bénéficier de survies prolongées avec l immunothérapie en première intention. Le sunitinib semble, en 2007, le traitement à privilégier en première ligne par rapport au sorafénib compte tenu des résultats publiés. Toutefois les profils de toxicité différents peuvent amener à inverser leur ordre de prescription chez certains patients. La gestion des effets indésirables demande une courbe d apprentissage et une coopération multidisciplinaire, notamment cardiologique. Les modalités de surveillance ne sont pas standardisées. Il semble acceptable de proposer une surveillance tensionnelle hebdomadaire et biologique (hémogramme, fonctions rénale et hépatique) bimensuelle durant le premier mois, et cardiologique (fraction d éjection ventriculaire) trimestrielle. La survenue d une hypothyroïdie sous sunitinib explique 20 à 30 % des asthénies observées et justifie le contrôle de la TSH (Thyroid Stimulating Hormone) en cas de symptômes.

6 Antiangiogenèse et cancer du rein Cancérologie/Urologie Références [1] Pouessel D, Culine S. Targeted therapies in metastatic renal cell carcinoma : the light at the end of the tunnel. Exp Rev Anticancer Ther 2006;6: [2] Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49: [3] Wilhelm SM, Carter C, Tang LY, Wilkie D, McNabola A, Rong H et al. BAY exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the Raf/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis. Cancer Res 2004;64: [4] Ratain MJ, Eisen T, Stadler WM, Flaherty KT, Kaye SB, Rosner GL et al. Phase II placebocontrolled randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24: [5] Escudier B, Eisen T, Stadler WM, Szczylik C, Oudard S, Siebels M et al. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: [6] Motzer RJ, Michaelson MD, Redman BG, Hudes GR, Wilding G, Figlin RA et al. Activity of SU11248, a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor and platelet-derived growth factor receptor, in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2006;24: [7] Motzer RJ, Rini BI, Bukowski RM, Curti BD, George DJ, Hudes GR et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma. JAMA 2006;295: [8] Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, Michaelson MD, Bukowski RM, Rixe O et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007;356: En pratique quotidienne (encadré 1), les thérapies ciblées antiangiogéniques sont poursuivies jusqu à progression de la maladie ou jusqu à la survenue d un niveau de toxicité inacceptable. Or les effets indésirables divergent de ceux observés avec les chimiothérapies cytotoxiques classiques. Leur prise en charge nécessite donc un apprentissage à la fois pour l oncologue médical et le médecin généraliste. De plus, une collaboration avec d autres médecins spécialistes est indispensable pour la gestion optimale de certains effets secondaires, principalement les cardiologues pour l hypertension artérielle et les dermatologues pour les effets cutanés polymorphes. Le plus souvent légers à modérés, ces effets indésirables peuvent cependant être sévères, et nécessiter des arrêts temporaires voire définitifs, ou des réductions de posologies préjudiciables à l efficacité. Il est également important de souligner que l évolution de ces toxicités peut se faire dans le temps sur 2 modes : une certaine tachyphylaxie est souvent constatée avec les effets cutanés ou articulaires, alors que l hypertension artérielle tend à se majorer au fil des mois, rendant indispensables une surveillance régulière et une adaptation des traitements antihypertenseurs. Le recul dans la prescription quotidienne reste court et l évaluation des toxicités cumulatives et différées sera importante, en particulier chez les patients longs répondeurs. Le développement des molécules antiangiogéniques appelle encore de nombreuses questions : existe-t-il des facteurs prédictifs de réponse? Leur utilisation combinée peut-elle permettre d améliorer l efficacité? Leur prescription en situation adjuvante après néphrectomie aura-t-elle un impact sur la survie, ou un traitement néoadjuvant peut-il améliorer la prise en charge chirurgicale des maladies localement évoluées? Autant d interrogations qui rappellent qu une étape importante a été franchie, mais que les échecs restent nombreux. Néanmoins, ces thérapies ciblées représentent un progrès très important dans la prise en charge des patients et serviront de base à l élaboration des stratégies thérapeutiques de demain. Conflits d intérêts : J.-J. Patard est consultant pour les laboratoires Bayer, Pfizer, Wilex, Wyeth ; S. Culine est consultant pour le laboratoire Bayer ; D. Pouessel et G. Verhoest ne déclarent pas de conflit d intérêt. [9] Atkins MB, Hidalgo M, Stadler WM, Logan TF, Dutcher JP, Hudes GR et al. Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI- 779, a novel mammalian target of rapamycin kinase inhibitor, in patients with advanced refractory renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004;22: [10] Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A et al. A phase 3, randomized, 3-arm study of temsirolimus (TEMSR) or interferon-alpha (IFN) or the combination of TEMSR + IFN in the treatment of first-line, poor-risk patients with advanced renal cell carcinoma. Proc Am Soc Clin Oncol 2006;24:930s ((Abstract LBA4)). [11] Yang JC, Haworth L, Sherry RM, Hwu P, Schwartzentruber DJ, Topalian SL et al. A randomized trial of bevacizumab, an antivascular endothelial growth factor antibody, for metastatic renal cancer. N Engl J Med 2003;349: Mise au point