Logistique d un essai clinique: Du produit au patient, contraintes et organisation. Jean-Roch Fabreguettes Département Essais Cliniques AGEPS

Transcription

1 Du produit au patient, contraintes et organisation

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3 ASPECTS PHARMACEUTIQUES DES ESSAIS CLINIQUES Promoteur Etablissement Pharmaceutique Fabrication Conception protocole Soumission réglementaire Circuit général du médicament Centres PUI + Service Circuit local du médicament Traitement

4 SPÉCIFICITÉS DES ESSAIS HOSPITALIERS Promoteurs industriels Développement clinique Molécule Développement pharmaceutique

5 SPÉCIFICITÉS DES ESSAIS HOSPITALIERS Promoteurs institutionnels + Développement clinique

6 MOTIFS TECHNIQUES ME parfois spécifique à l essai Assurance de disponibilité Nécessité de traçabilité CIRCUIT DU MEDICAMENT POURQUOI? Garantie de la qualité et la sécurité de l essai MOTIFS ECONOMIQUES : ME fourni par le promoteur pour les besoins exclusifs de la recherche MOTIFS ETHIQUES : le traitement annoncé au volontaire doit se dérouler conformément au protocole MOTIFS REGLEMENTAIRES : responsabilité du promoteur sur qualité et traçabilité (BPC et BPF)

7 ADAPTATION A CHAQUE PROTOCOLE Nombre de patients de centre durée prévisionnelle Méthodologie : comparatif / randomisation Ouvert / insu Stratifications ITT / remplacement des patients Schéma thérapeutique : posologie, durée, intervalle entre les visites, marges Contexte clinique : urgence hospitalisation ambulatoire

8 RÔLE D UNE STRUCTURE PHARMACEUTIQUE CENTRALE Analyse du protocole : Bon usage Statut des pdts au sein de la recherche (ME ou MNE) 1 ere évaluation des difficultés liées au circuit Définition des besoins (quali et quanti) Modalités d obtention et contractualisation associée Aide à la constitution des dossiers règlementaires Modalités de distribution Modalités d utilisation locale

9 ANALYSE DU PROTOCOLE BON USAGE Dose Voie d administration Interactions potentielles Pb peu fréquents car : Rédaction par un investigateur connaissant bien le contexte Evaluation scientifique/médicale préalable

10 ANALYSE DU PROTOCOLE STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE Médicament expérimental «Tout principe actif sous une forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans une recherche biomédicale, y compris les médicaments bénéficiant déjà d une AMM, mais utilisé ou présentés ou conditionnées différemment de la spécialité autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée, ou en vue d obtenir de plus amples informations sur la forme de la spécialité autorisée.» (article 2.d de la directive 2001/20/CE, GCP E6 1.33, Annexe 13 glossaire, article L du CSP)

11 ANALYSE DU PROTOCOLE STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE Conséquence pour le promoteur de la classification en ME Fourniture (exception possible pour promoteurs institutionnels = recherches interventionnelles à finalité non commerciale) Déclaration et information réglementaire Étiquetage selon modalités spécifiques Pharmacovigilance spécifique Comptabilité sur le lieu de recherches et mesure de l observance (BPC appelées par art de la directive)

12 ANALYSE DU PROTOCOLE STATUT DES PRODUITS AU SEIN DE LA RECHERCHE Médicaments non expérimentaux - Médicament(s) de secours - Médicaments réactif(s) («challenge agents») - Médicament(s) d'évaluation - Médicament(s) correspondant à un traitement de fond ou concomittant Pas nécessairement fourni par le promoteur : à étudier au cas par cas selon l intérêt, les contraintes Etiquetage spécifique non obligatoire mais parfois utile

13 DÉFINITION DES BESOINS Quantitatifs Besoin étude = Besoin 1 patient x Nb de patients? Non! Essai clinique cas particulier car stock spécifique et délimité dans le temps Pertes sur les stocks possibles + Incertitude sur les inclusions + Incertitude sur les consommations +/- Perte liées à la fabrication (contrôle, stabilité, échantillothèque )

14 DÉFINITION DES BESOINS Qualitatifs Définir la formulation et la présentation (conditionnement, étiquetage ) les plus adaptées En lien direct avec l organisation de l étude (ex: rythme des visites) Nécessite une première idée du circuit: modalités de distribution, randomisation, traçabilité

15 CAS DU DOUBLE AVEUGLE L obtention d un placebo pose de nombreux problèmes techniques surtout lorsque l on n est pas le fabricant de l actif : - Développement d une formule permettant de reproduire l apparence de l actif (couleur, goût, odeur) - Pour les comprimés : fabrication spécifique d un poinçon pour reproduire la forme - Absence d équipements techniques adaptés : forme galénique, impression - Étudier la stabilité du placebo : maintien de l apparence dans le temps Le placebo a un coût, parfois plus élevé que l actif

16 CAS DU DOUBLE AVEUGLE ADC de l actif généralement imprimés ou de forme spécifique et non disponibles pour le placebo Modification de l actif et changement de conditionnement 1aire indispensable Or, impossibilité technique pour certaines formes (dont injectables) Lorsque c est possible : coût à prévoir!

17 MODALITÉS D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION ASSOCIÉE But : garantir la qualité et la continuité d approvisionnement Dépend de la disponibilité et du statut des produits AMM ATU Essais cliniques Commercialisé en France, en Europe

18 La certification pharmaceutique Environnement = BPF ANSM (Evaluation, inspection) Référentiel = AMM, DME

19 MODALITÉS D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION ASSOCIÉE Achat dans le circuit de distribution pharmaceutique local Sauf cas particulier, disponibilité garantie Pour structure publique pb des marchés publics Obtention par le biais d un don industriel Convention définissant les engagements et les responsabilités de chacun (pharmaceutique, PV, PI )

20 MODALITÉS D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION ASSOCIÉE Fabrication spécifique par prestataire autorisé (ex.: insu) - PUI (si autorisée pour cela) - Établissement pharmaceutique : autorisation spécifique de l ANSM

21 MODALITÉS D OBTENTION ET CONTRACTUALISATION ASSOCIÉE Fabrication par un établissement pharmaceutique Demande de devis : expression des besoins Mise en concurrence de prestataires sélectionnés (audits) Étude critique des propositions + négociations; Évolution éventuelle de la prestation Rédaction du cahier des charges définitif! Processus industriel de fabrication = +sieurs mois et fige les décisions Importance du planning!

22 CONSTITUTION DES DOSSIERS RÈGLEMENTAIRES Problématique pour : - Développement institutionnel (peptide ) - Produits frontières : acides aminés, compléments alimentaires - «Médicament réactif» (usage diagnostic )

23 MODALITÉS DE DISTRIBUTION Dépendent de : - Caractéristiques du produit : coût, conditions de conservation - Méthodologie de la recherche : randomisée ou non, ouverte ou insu, multicentrique - Contexte clinique : urgence, hospitalisation, ambulatoire - Schéma thérapeutique et durée de traitement - Gestion informatisée ou non

24 MODALITÉS DE DISTRIBUTION Impact de la randomisation Randomisation : attribution d un bras de traitement de manière aléatoire pour homogénéiser les populations comparées (éviter les biais) Objectifs du circuit pharmaceutique : garantir la disponibilité du bon produit au bon endroit; garantir le respect de la randomisation. Pb pour les essais en double insu

25 MODALITÉS DE DISTRIBUTION Impact de la randomisation Soit produit mis en insu après la randomisation: Mise en insu locale par PUI; Envoi non urgent et mise en insu à la demande Soit existence d un «tiers» en ouvert qui attribue un N d UT / rando Tiers doit être informé des stocks (centraux et/ou locaux) Tiers peut être une (des) personnes ou un logiciel

26 Détermination du bras Attribution du traitement Randomisation Stocks centres Bras A Bras B N UT N Rando N Rando Réapprovisionnement

27 MODALITÉS DE DISTRIBUTION Impact de la randomisation Si 1 seule UT/ patient : Possibilité de gestion de la rando / disponibilité des UT Attribution du 1 er N disponible; Gestion des envois par blocs équilibrés; Surtout pour monocentrique.

28 MODALITÉS D UTILISATION LOCALE Objectif : fournir aux acteurs locaux (pharmacien, investigateur, infirmière ) les outils nécessaires à la mise en place du circuit local Prévoir : un circuit d information de l ensemble des acteurs de la recherche et les documents associés. les éléments nécessaires à la traçabilité (étiquetage, ordonnance, fiche de suivi ) les informations utiles concernant le ME (stabilité, conditions de conservation )

29 Lieu Fabricant/Distributeur Centre Opérations Fabrication Stockage Distribution Réception Stockage Dispensation Administration Responsables Promoteur Contrôle par l ARC Investigateur Délégation pharmacien

30 RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE A minima : Réception et comptabilité des produits reçus Au-delà : Stockage dans les conditions spécifiées Préparations (sous réserve d autorisation) Dispensations Retours Comptabilité et réconciliation

31 RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE Spécificité des essais cliniques Monitoring - audit Circuit de prescription et de dispensation particulier (procédures) Zone de stockage dédiée Traçabilité poussée Particularité de chaque essais (personnel dédié) Randomisation Préparation Archivage Surcharge de travail / hospitalisation classique

32 Surcoûts pharmaceutiques RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE Prestation standard Forfait pharmaceutique 150 Actes pharmaceutiques supplémentaires Forfait dispensation nominative (par ordonnance) Destruction 80 Reconstitution 28 / ordonnance ; 50 si conditions stériles

33 RÔLE DU PHARMACIEN DU CENTRE Susceptible de fournir une aide technique précieuse en particulier pour la préparation des solutions injectables en insu Dispose de moyens techniques adaptés à l utilisation locale = limites aussi bien sur la nature que sur la quantité des prestations A une obligation de résultats = peut refuser s il estime ne pas avoir les moyens de faire Toujours consulter le pharmacien rapidement dans la genèse du projet

34 Spécificité des dispositifs médicaux - Equipements associés éventuels - Nombre de références : taille - Dispositifs de secours - Fabrication sur mesure? - Formation

35 La chaine du froid Transport - Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée - Traçabilité complète des températures - Conduite à tenir en cas d excursion Décision prise à réception? Congélation: attention changement de phase +++ Stockage: contrôle, traçabilité, alarmes

36 Validation d un conditionnement La chaine du froid Prend en compte: - Charge - Températures extérieures Possibilité d adapter le conditionnement aux conditions de transport Avantage = coût, pas de rupture de charge Inconvénient = nécessite standardisation ou validations multiples, durée limitée

37 La chaine du froid Transport - Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée - Traçabilité complète des températures - Conduite à tenir en cas d excursion Décision prise à réception? Congélation: attention changement de phase +++ Stockage: contrôle, traçabilité, alarmes

38 La chaine du froid Traçabilité des températures - Enregistrement continu: dans les conditionnements, dans les équipements - Lecture à réception par destinataire, ou renvoi à l expéditeur (quarantaine) - Qualification des enregistreurs

39 La chaine du froid Transport - Conditionnement isotherme validé ou transport à température dirigée - Traçabilité complète des températures - Conduite à tenir en cas d excursion Décision prise à réception? Congélation: attention changement de phase +++ Stockage: contrôle, traçabilité, alarmes

40 Prélèvements - Nature du prélèvement - Modalités de prélèvement - Traitement nécessaire (centrifugation ) - Conservation possible ou envoi systématique - Conditions de transport - Modalités de conservation / destruction

41 Prélèvements: Cas des MTI Transformation Prélèvements Traçabilité donneur receveur Médicaments

42 Imagerie Essentiellement au format numérique Mais problème potentiel d anonymisation

43 Lieux - Hôpitaux - Centres spécialisés - Cabinets de ville - Domicile du patient Article L Les recherches biomédicales ne peuvent être réalisées que dans un lieu disposant des moyens humains, matériels et techniques adaptés à la recherche et compatibles avec les impératifs de sécurité des personnes qui s'y prêtent. Ce lieu doit être autorisé, à cet effet, pour une durée déterminée, lorsqu'il s'agit de recherches réalisées en dehors des lieux de soins, ainsi que dans des services hospitaliers et dans tout autre lieu d'exercice des professionnels de santé lorsque ces recherches nécessitent des actes autres que ceux qu'ils pratiquent usuellement dans le cadre de leur activité ou lorsque ces recherches sont réalisées sur des personnes présentant une condition clinique distincte de celle pour laquelle le service a compétence.

44 IWXRS Inclusion Randomisation Visites