Développer de nouveaux médicaments anticancéreux pour l enfant. Pourquoi? Comment? M2 : PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET DEVELOPPEMENT THERAPEUTIQUE

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1 Développer de nouveaux médicaments anticancéreux pour l enfant. Pourquoi? Comment? M2 : PHARMACOLOGIE CLINIQUE ET DEVELOPPEMENT THERAPEUTIQUE Arnauld Verschuur, pédiatre hématologue-oncologue Département d Oncologie Pédiatrique Hôpital d Enfants de la Timone

2 Pourquoi de nouveaux médicaments

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4 Généralités du cancer de l enfant nouveaux cas /an en Europe 3% de l ensemble des cancers 60 sous-types de cancers pédiatriques, en majorité différente de ceux chez l adulte. Taux de guérison ±75% 2eme cause de décès entre 1-15 ans

5 Epidémiologie Incidence 3 % des cancers dans l espèce humaine environ 170 cas / an en PACA et Corse 1 nouveau-né sur 500 est concerné Impact des maladies rares (orphelines) mais... 2 cause de mortalité entre 1 et 15 ans 1 adolescent / 750 est survivant d un cancer de l enfance

6 Distribution par âge et nature Registre des cancers PACA-Corse Tous cancers cas Tumeurs embryonnaires Sarcomes, Carcinomes

7 Le cancer et l enfantl nouveaux cas/an avant l âge de 18 ans Leucemies 31% Carcinomes 4% T. Germin. 3% Lymphomes 11% Tissus mous 6% T. des os 5% T. du foie 0% T. du rein 5% T. Syst. Nerveux 22% Retinoblast. 3% S.N. Sympathique 10%

8 Variations temporelles Les cancers de l enfant ont toujours existé Tendance très lente à l augmentation Part de l évolution nosologique? Part de la performance diagnostique? Facteurs environnementaux? Aucun facteur clairement documenté en population générale

9 Facteurs génétiques Syndromes prédisposants rares Aniridie, Hémihypertrophie Wilms Rétinoblastomes bilatéraux Surveillance des sujets à risque +++ Dans la plupart des cas Pas d hérédité évidente Pas de nécessité de bilans dans la fratrie

10 Particularités biologiques Tumeurs de type embryonnaire blastème...blastome Cinétique de croissance rapide Installation clinique souvent rapide Grande chimiosensibilité Rechutes éventuelles rapides Stratégies thérapeutiques spécifiques

11 Evolution du pronostic global Progrès thérapeutiques importants Chirurgie Radiothérapie Chimiothérapie Cytokines / CSP Essais thérapeutiques Escalade / désescalade %

12 Un exemple : osteosarcome Découverte de chemosensibilité Chirurgie conservatrice % 40 survie amputation

13 Pourquoi de nouveaux médicaments Taux de guérison ±75% Qualité de survie médiocre car séquelles: cohort of 1362 patients avec suivi a long terme: 75% des survivants 1 séquelles, 24% 5 séquelles 40% 1 séquelle sévère (menaçant ou causant handicap) Geenen, JAMA Nécessité de nouveaux traitement

14 Pourquoi de nouveaux médicaments Arme majeure chimiosensibilité des T. embryonnaires bonne tolérance de l enfant effet systémique micrométastases apport des cytokines Indications La plupart des tumeurs malignes parfois exclusive

15 Pourquoi étudier des médicaments en pédiatrie Les enfants ne sont pas de petits adultes. Quelques différences: Pharmacocinétique: Absorption Clairance Volume de distribution Intéractions médicamenteuses (ou autres) Tolérance Types de tumeurs différents efficacité différente Galéniques inadaptées aux enfants Nécessité de traitements adaptés

16 Retard en développement du médicament en pédiatrie Absence de priorité chez laboratoires pharmaceutiques Motifs financiers Arguments d éthique Manque d expertise Expertise académique en développement preclinique dispersée. Resources académiques souvent insuffisants pour financer développement clinique.

17 Developpement d irinotécan en oncologie pédiatrique Adultes Phase I Phase II AMM US Eur Pédiatrie Etudes Précliniques Xenogreffes Phase I Phase II Délai L objectif 18 mois 7 ans

18 Pratiques Européennes Autorisation de mise sur le marché par EMEA en oncologie ( ) 31 nouveaux médicaments anticancereux autorisés: 7 avec indication pédiatrique Busulfan, imatinib, clofarabine, nelarabine 24 sans données/informations pédiatriques par «manque d expérience en pédiatrie» 6 sans rationnel pour la pédiatrie 18 ayant rationnel pour la pédiatrie (trabedectin, temsirolimus, dasatinib, nilotinib, sunitinib, sorafenib, bevacizumab,..) Pour certains développement en cours

19 Spécificit cificités de la pédiatrie Faible nombre de patients Population hétérogène : nouveaux-né et nourrissons Caractéristiques biologiques différentes/ adultes/ Tumeurs différentes Séquelles & études de désescalade Législation Ethique : information & consentement

20 Age et poids : les nourrissons Posologies adaptés à priori (/m² ou/kg) Dans 50% des cas : MTD 30% supérieur chez l enfant/adulte (pas le cas pour thérapies ciblées) Immaturité : hépatique (cytochromes), rénale (fonction glomérulaire, tubulaire) Diminution de posologies chez les plus petits (<10 kg, < 12 kg, moins de 1 an; 20% à 33% ) André, Veal, PHRC 2006

21 Age et poids : les nourrissons Manque de données sur PK nourrissons Adaptation de doses de VP16 et nourrissons Boss JCO 1995 Hépatotoxicité et actinomycine Arnt JCO 2004 Limitation des doses de vincristine Frost Acta Paediatr 2003 Clairance Vincristine chez nourrisson et adolescent. Gromm J Pediatr 1994 Clairance doxo plus élevée chez l enfant? McLeod Br J Cancer 1992 Besoins d une meilleur connaissance des agents plus anciens.(site de l EMEA) Étude F-UK : BB-PK en cours (endoxan, carboplatine, etoposide) PK Génétique PD Etude «EPOC» en cours (doxorubicine) PK Génétique PD

22 Ethique Comment assurer The Child s Best interest Phase I, Phase II, Phase III, soins palliatifs Soins quotidiens André JCO 2007, André Lancet Oncol 2006

23 «Best interest» de l enfant Place des acteurs : relation triangulaire Consentement éclairé, information Volonté de participer Age de l enfant Conséquences Manque de temps (urgences) Désaccord.

24 Génétique/Génomique Pharmaco-génétique : étude des effets de facteurs génétiques sur les variations de réponses r à une drogue en étudiant les formes d un d gène g impliqué dans le métabolisme m (Gène(s) candidat(s)) Pharmaco-génomique : étudier comment un système de gènes g détermine la réponse r à une drogue ou à une combinaison de drogues (mise en évidence de gènes g non attendus)

25 Pharmacogenetique Prednisone Vincristine Etoposide Methotrexate 6-Mercaptopurine Daunorubicine Irinotecan MDR, CYP3A4, CYP3A5 MDR, CYP3A4, CYP3A5 MDR, CYP3A4, CYP3A5,GSTs, UGT1A1 RCF, TYMS, MTHFR TPMT MDR, GSTs, UGT1A1

26 246 enfants avec une ALL 116 dans le bras «lower risk» 130 dans le bras «higher-risk risk» Genotypage pour 16 loci de polymorphismes Pas de génotypes g prédictif dans le bras LR.

27 Analyse multivariée délétion GSTM1 chez 13/16 patients avec rechute cyclophosphamide, étoposide, anthracyclines, stéroides sont des substrats de GSTM1 (gluthation S transferase : protège du stress oxidatif) Non null = augmentation GST) TYMS enhancer repeat 3/3 genotype (higher activity) Activité augmentée pour une des enzymes du methotrexate : thymidylate synthetase. 2 rechutes CNS chez des patients patients avec un génotype TYMS enhancer repeat 3/3

28 Pharmaco-génétique : influence les résultats de la chimiothérapie en fonction de polymorphisme de gènes peut être un outil pour individualiser les traitements met en évidence l importance du rôle de l hôte et de ses caractéristiques génétiques

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30 173 children with ALL In vitro sensitivity to Prednisolone, Vincristine, Asparaginase, Daunorubicin Gene expression profiling (14,500 probe sets) Gene-expression patterns Compared with treatment outcome in the original 173 patients independent cohort of 98 children

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32 Groupe «etude» Cohorte de Validation

33 La Pharmaco-génomique : peut être un outil pour individualiser les traitements outil de prédiction de la réponse à un traitement nécessite un grand nombre de patients (études multicentriques internationales)

34 Comment dévélopper de nouveaux médicaments en pédiatrie

35 Pratiques Européennes Paediatric Regulation Medicinal Products for Paediatric Use Un nouveau Règlement n 1901/2006 européen relatif aux médicaments à usage pédiatrique entré en vigueur le 26 janvier Cette réglementation a pour principaux objectifs : Faciliter le développement et l accès aux médicaments pour la population pédiatrique, Assurer un haut degré de qualité quant à la recherche, l évaluation et à l autorisation de mise sur le marché des médicaments à usage pédiatrique, Améliorer la mise à disposition d informations sur l utilisation des médicaments chez l enfant.

36 Principales mesures du règlement pédiatrique Obligation d un Plan d Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l EMEA. Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique Soutien au développement d un Réseau Européen (European Paediatric Network) d investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie Amélioration de l accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie.

37 Nouveau défi en cancérologie pédiatrique Nombreux nouveaux médicaments Nombre de patients limité en cancérologie 60 sous-types de cancers Introduire de nouveaux traitements compatible avec amélioration de la survie qualité de survie

38 Organisation Groupe Pharmacologie Partenaires Industriels & académiques SIOP SFCE ITCC Innovative Therapies for Children with Cancer Clinique Phase I, II Pré Clinique Lignées cellulaires, modèles de xenogreffes, DNA chips, protéomique, tissue microarray, children Kinase network

39 Innovative Therapies for Children with Cancer Laboratoires Pharmaceutiques Nouveaux Médicaments Collaborations Académiques Comité Executif Comité Biologique et Evaluation Préclinique Propriété Intellectuelle Comité d Essais Cliniques Recherche Translationelle Parents et Patients

40 Evaluation Préclinique ITCC ITCC Nouveau médicament Ciblé? Oui Non Evaluation in vitro (Panel lignées tumorales pédiatriques) Evaluation Drogue Ciblée I. Présence cible II. Efficacité in vitro III. Validation cible Evaluation Efficacité In vivo (Xenogreffes tumeurs pédiatriques) Essais cliniques phase I/II

41 ITCC Profiles ARN Nombre de Profiles ARN Lignées: Neuroblastome 24 (n = 86) Osteosarcome 8 Medulloblastome 4 Rhabdomyosarcome 21 Affymetrix 133plus2.0 Sarcome d Ewing 12 LAL 7 Tumeurs: Neuroblastome 126 (n = 434) Ostéosarcome 13 Médulloblastome 70 Rhabdomyosarcome 65 Ewing 125 ALL 107

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45 PS_avgpres_amcnb110c_u133p2 Verschuur-NBL_Kit Kit < 100 (77) Kit > 100 (33) Survival probability Follow up in months p=2.3e

46 Expression ckit rationnel pour utilisation de?: Imatinib mesylate Dasatinib Sorafenib Sunitinib AMG709 Pazopanib.

47 NBL Ewing Osteo Rhabdo Medullo ALL EGFR ErbB2 IGF1R PDGFR α PDGFR β ckit mtor PI3 kinase RAF kinase VEGF KDR Flt3 ALK

48 36 centres de cancérologie pédiatrique 3800 nouveaux patients par an: 1100 leucémies 1850 tumeurs solides 950 tumeurs SNC UK 9 centres NL 2 centres G 6 centres A 1 centre F 12 centres I 6 centres Esp 3 centres

49 Comité d Essais Cliniques ITCC Clinical Trial Committee 15 essais en 6 ans 7 achevé, 8 en cours 6 phase I ou I/II, 9 phase II 487 patients inclus 81 patients par an 31/36 centres ayant participé

50 Collaborative ITCC Trials Closed ITCC # Acronym Sponsor / Partner ITCC-001 EGPS 01 CSTI 571BFR10 IGR IST / Novartis European Tumor Group Synopsis ITCC-002 APL-A Pharma Mar ITCC-003 MO18641 IGR IST / Roche NCT ITCC-004 GEMOX IGR IST / Lilly & Sanofi- Aventis NCT ITCC-009 CAMPTOTEM / A Pfizer SIOPE Brain NCT ITCC-012 SARC011 Sarc IST / Roche SARC NCT ITCC-018 A Pfizer NCT

51 Collaborative ITCC Trials On-going ITCC # Acronym Sponsor / Partner ITCC-005 CA BMS European Tumor Group I-BFM Synopsis NCT ITCC-006 BERNIE Roche EPSSG NCT ITCC-008 Forodesine II Biocryst I-BFM NCT ITCC-013 TOTEM 2 IGR IST / GSK SIOPEN NCT ITCC-015 ITCC-017 ITCC-020 ITCC-024 Vidaza Dasatinib 226 Clofarabine cbx II PKC412 Erasmus IST / Celgene BMS IST / Genzyme Novartis I-BFM I-BFM I-BFM I-BFM NCT NCT NCT

52 Participation La Timone ITCC 001 Glivec phase II (T Solides) ITCC 003 Tarceva phase I (TC) ITCC 004 Gemcitabine-oxaliplatine ph II (TS) ITCC BERNIE (chimio ± Avastin dans RMS HR) ITCC 008 Forodesine phase I/II (LAL/LNH) ITCC 009 Temozolomide-Irinotécan ph II (TC) ITCC 013 Temozolomide- topotécan ph II (TC) ITCC Dasatinib 226 phase II (LMC/LA Ph+) 29 patients inclus (moyenne 4, range 1-11 par étude)

53 Développement de nouvelles molécules Anthracyclines : formes liposomales +/- pegylées : phase I-II Sels de platines : oxaliplatine (phase II) Temozolomide : phase I-II-III Inhibiteurs de topoisomérase I : phases II Gemcitabine: phases II échec leucémies et tumeurs solides Taxanes : échec phases II dans les leucémies et tumeurs solides Yondelis : Phase I

54 Développement de nouvelles molécules Thérapies ciblées : Inhibiteurs de tyrosine kinase(tki) Glivec (imatinib mesylate STI-571) : LMC et GIST Dasatinib (LMC, LA Ph+) Nilotinib (LMC, LA Ph+) Sunitinib (anti Kit, VEGFR2: phase 2 GIST) Erlotinib (anti EGFR)) gliome Trastuzumab (anti Her2): peu exploré en pédiatrie Pazopanib (multi TK, phase 2 tumeurs solides) Anti IGF1R (sarcomes osseux, sarcomes tissus mous): bon rationnel biologique mais peu d efficacité clinique) Inhibiteurs de Flt-3 (LAM, LAL avec réarrangement MLL) Dose maximale tolérée (MTD) comparable aux adultes pour 6 des 8 inhibiteurs TK

55 Développement de nouvelles molécules Thérapies ciblées : Inhibiteurs de tyrosine kinase(tki) peu explorés Anti RAF Anti MEK/ERK Anti PI3Kinase Anti AKT Anti EGFR

56 Développement de nouvelles molécules Thérapies ciblées : antisense bcl2 (Reingold JCO 2007) lymphome Antisense survivin (LAL) Bortezomib (ph 1 achevée, phase 2 en cours + chimio dans LAL) mtor inhibiteurs Everolimus (Fouladi JCO 2007) rapamycin (Houghton PBC 2007) Temsirolimus Tipifarnib (Haas Neuro-oncol 2008) Cilengitide (Mc DonaldJCO 2008) Anti Aurora kinase (phase I en cours)..

57 Développement de nouvelles molécules Thérapies ciblées : anti-vegf: Bevacizumab Multiples indications tumeurs adultes (colon, poumon, sein, e.a.) gros +++ marché Phase I pédiatrie (Glade Bender 2008) Phase II + irinotecan (gliome) Phase III: + Temozolomide ± Avastin phase III en cours dans gliome malin + multichimio phase III dans sarcomes métastatiques

58 Développement de nouvelles molécules Thérapies ciblées : antisense bcl2 (Reingold JCO 2007) lymphome Antisense survivin (LAL) Bortezomib (ph 1 achevée, phase 2 en cours + chimio dans LAL) mtor inhibiteurs Everolimus (Fouladi JCO 2007) rapamycin (Houghton PBC 2007) Temsirolimus Médicaments Tipifarnib (Haas «efficaces Neuro-oncol» chez l adulte 2008) Mais Cilengitide efficacité pas (Mc encore DonaldJCO démontrée 2008) chez l enfant Rendements.. faibles : médicaments testés et effectivement intégrés après phase III Nouvelles stratégies indispensables

59 Nouvelles Pratiques Européennes en Pédiatrie Obligation d un Plan d Investigation Pédiatrique pour tout nouveau médicament au Comité Pédiatrique de l EMEA. Système de récompenses financières pour les firmes pharmaceutiques qui s engagent à développer des médicaments adaptés à la population pédiatrique Soutien au développement d un Réseau Européen (European Paediatric Network) d investigation clinique dans le domaine des médicaments en Pédiatrie Amélioration de l accès du public à diverses informations sur les thérapeutiques en pédiatrie, avec mise en place de deux bases de données : Base européenne des essais cliniques en pédiatrie (EUDRACT) Base des médicaments autorisés en pédiatrie en Europe (Eudrapharm)

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61 Expérience hors oncologie pédiatrique RIPPS Réseau d' Investigations Pédiatriques des Produits de Santé Créé pour faciliter la réalisation d'essais cliniques chez l'enfant, en ville et/ou à l'hôpital, en France, et en garantir la qualité. Conçu pour fédérer les compétences existantes, optimiser le fonctionnement et augmenter les performances. Le réseau a vocation à être une partie constituante du futur réseau européen, coordonné par l'emea dans le cadre du Règlement européen sur les médicaments.

62 Conclusions Grandes différences enfants et adultes Besoins spécifiques pédiatriques «Non-transposabilité» des résultats adultes Besoins de réseaux structurés respectant Les Priorités (choix de médicaments-besoins) Qualité Éthique & législatif Incorporant les techniques modernes

63 Conclusions Développement du médicament en pédiatrie est prioritaire. Sélection preclinique paraît judicieuse en hématooncologie. Expertise en développement preclinique et clinique au sein d ITCC, RIPPS, SFCE. Nécessité de collaboration nationale et internationale.

64 Merci de votre attention

65 Législation EMEA : Medicines for children (26 January 2007) EC n 1901/2006 n 1902/2006