Aspects Réglementaires. Fabien Chaillot Chargé des Affaires Réglementaires Cellule Promotion de la Recherche Clinique C.P.R.

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1 Aspects Réglementaires Fabien Chaillot Chargé des Affaires Réglementaires Cellule Promotion de la Recherche Clinique C.P.R.C du CHU de Caen

2 Connaître les grands principes de la réglementation de la recherche clinique Les différents cadres réglementaires Les intervenants et procédures L évolution de la réglementation Les grandes étapes de mise en place d un projet de recherche

3 Historique du cadre réglementaire encadrant la Recherche Clinique Code de Nuremberg (1947) Procès des médecins de Nuremberg Serment d Hippocrate insuffisant Jugement avec 10 critères Critères établis par 2 experts Pratiques éthiques et scientifiques 10 conditions que doivent satisfaire les expérimentations pratiquées sur l être humain pour être considérées comme «acceptables»

4 Historique du cadre réglementaire encadrant la Recherche Clinique Déclaration d Helsinki (1964) 37 articles Principes généraux «La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui promeuvent et assurent le respect de tous les êtres humains et qui protègent leur santé et leurs droits» Comités d Ethique de la recherche Vie privée Consentement éclairé Exigences scientifiques et protocoles de recherche Publication «Les chercheurs, auteurs, promoteurs, rédacteurs et éditeurs ont tous des obligations éthiques concernant la publication et la dissémination des résultats de la recherche»

5 Historique du cadre réglementaire encadrant la Recherche Clinique Les textes internationaux: Fondement de l éthique internationale de la recherche médicale : Code de Nuremberg (1947), Déclaration d Helsinki (1964),. = «Lignes directrices internationales d éthique pour la recherche biomédicale impliquant les sujets humains» en collaboration avec l OMS. Le droit Français: Loi Huriet-Sérusclat : encadrement réglementaire des recherches biomédicales en France, Cadre légal : protection des personnes, nécessité de l information et du consentement des personnes, CCPPRB : évaluer les protocoles de recherche avant leur réalisation. 27 août 2006 : - adaptation de la loi Huriet à la directive européenne n 2001/20/CE du 4 avril nouveau dispositif législatif et réglementaire, encadrant les recherches biomédicales, instauré par la loi de santé publique du 9 août En 2012: adoption de la proposition de Loi n du 5 mars 2012 relative aux recherches impliquant la personne humaine (décrets d application à paraître )

6 Le cadre réglementaire dans la recherche clinique Les recherches organisées et pratiquées sur l'être humain en vue du développement des connaissances biologiques ou médicales : «Recherche interventionnelle» «Recherche NON interventionnelle» «aux recherches dans lesquelles tous les actes sont pratiqués et les produits utilisés de manière habituelle, sans aucune procédure supplémentaire ou inhabituelle de diagnostic ou de surveillance» Ex : recherche en soins R. non interventionnelle R. Interventionnelle Notion d intervention: ce que la Recherche va AJOUTER ou RETRANCHER à la prise en charge des patients (intervention sur la personne non justifiée par sa prise en charge habituelle)

7 Recherche clinique Interventionelle Non Interventionelle Recherche Biomédicale Soins courants Collections biologiques Questionnaires Sur Données Produits de santé: - Médicament - Dispositif médical Hors produits de santé Quels Intervenants? Quelles Procédures?

8 Les intervenants Notion de Promoteur La personne physique ou la personne morale qui prend l'initiative d'une recherche biomédicale sur l'être humain, qui en assure la gestion et qui vérifie que son financement est prévu. Nature: Public : CHU, INSERM, ANRS Privé : Laboratoire Rôle: Financeur de la recherche Interlocuteur des autorités compétentes Suivi de la gestion de l étude

9 Qu est ce qu un Investigateur La ou les personnes physiques qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche sur un lieu. Nature: Médecin(s) Rôle: Élaboration du protocole Conduite de l étude Publication des résultats Personne se prêtant à la recherche "le Patient" Il s'agit d'une personne, malade ou saine, volontaire pouvant être incluse dans une recherche dans les conditions prescrites par la loi Huriet.

10 L Attaché de Recherche Clinique (ARC) Personne mandatée par le promoteur et chargée d assurer pour ce dernier le suivi de la recherche biomédicale et le contrôle de sa qualité. Les ARC hospitaliers, travaillant sous la responsabilité de l investigateur, et en partenariat étroit avec tous les autres intervenants hospitaliers, ils sont les garants du bon déroulement des études cliniques. Bonnes Pratiques Cliniques constituent un ensemble d exigences de qualité dans les domaines éthique et scientifique, (à respecter lors : planification, mise en œuvre, conduite, suivi, contrôle de qualité, l audit, recueil des données, l analyse et l expression des résultats des recherches biomédicales).

11 Les procédures ANSM: (Agence Nationale de Sécurité des Médicaments et des Produits de Santé) Établissement public administratif de l état sous la tutelle du ministre chargé de la santé Champs de compétence : Médicaments Dispositifs médicaux Hors produits de santé Produits biologiques et cosmétiques Missions : Évaluation sécurité des produits de santé, des actes, des méthodes - avant AMM / marquage CE (recherche) - après AMM / marquage CE (pharmacovigilance ) Information (des autorités et du public)

12 CPP : (Comité de Protection des Personnes), ex «CCPPRB» Instance régionale indépendante (personnalité juridique) Membres : Missions : Nommés par le Préfet Tous bénévoles Multidisciplinarité (deux collèges: scientifique et sociétal) Avis sur les conditions de validité de la recherche - respect de l éthique (protection des personnes) - pertinence générale du projet - information, consentement & confidentialité - respect des obligations légales - adéquation objectifs/moyens - appréciation de la balance bénéfices/risques - qualification investigateurs

13 CNIL : (La Commission Nationale de l'informatique et des Libertés) Missions : Veiller au respect de la loi "Informatique et Libertés" CCTIRS : (Comité Consultatif sur le Traitement de l Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé) Missions : Éclairer la CNIL sur la justification du traitement de données à caractère personnel dans un but de recherche non interventionnelle Émettre un avis sur la méthodologie de la recherche.

14 Recherche clinique Interventionnelle Non Interventionnelle Recherche Biomédicale Soins courants Collections biologiques Questionnaires Sur données Produits de santé: - Médicament - Dispositif médical Hors produits de santé ANSM +CPP CPP CPP Ministère de la recherche ARS Comité d éthique (CPP avis éclairé) CNIL méthodologie de référence (engagement de conformité) CCTIRS CNIL (demande d autorisation) ACTUELLEMENT

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16 Les collections d échantillons biologiques Décret n du 10 août 2007 relatif au prélèvement, à la conservation et à la préparation à des fins scientifiques d élément du corps humain

17 Evolutions réglementaires 2016

18 Loi dite Jardé publiée le 5 mars 2012 Ordonnance n du 16 juin 2016 décret en attente (avant fin 2016) Interventionnelle Intervention non justifiée par sa prise en charge habituelle Recherche impliquant la personne humaine hors Médicament 3 CATEGORIES Interventionnelle (hors médicament) qui ne comportent que des risques et contraintes minimes - décret Commission Nationale des Recherches impliquant la personne humaine désigne un CPP de façon aléatoire Non Interventionnelle qui ne comportent aucun risque ni contrainte (actes, produits utilisés de manière habituelle) ANSM +CPP CPP - Sous la direction et la surveillance d une personne qualifiée, - Recommandations de Bonnes Pratiques - Avis CPP adressé à l ANSM CPP / CEREES CNIL ; Comité d expertise pour les recherches, les études et les évaluations dans le domaine de la santé CEREES ; MR 001 / MR Méthodologie de Référence 003

19 ESSAIS CLINIQUES sur le MÉDICAMENT ESSAIS CLINIQUES HPS/DM ETUDE CLINIQUE Etude non interventionnelle 1. Sans extraction de données 2. Sans intervention supplémentaire ETUDES INTERVENTIONNELLES INTERVENTIONNELLE A RISQUES ET CONTRAINTES MINIMES : RCM ETUDES NON INTERVENTIONNELLES Médicamen t sans AMM Médicamen t utilisé ou hors AMM Essai clinique à faible risque : les modalités impliquent un risque ou une contrainte minimale pour la sécurité des patients par rapport à la pratique clinique normale Surveillanc e spécifique due à l essai Médicamen t donné exprès pour l essai clinique HPS DM CEBH Etudes ANSM + CPP ANS M CPP CNIL, CEREES MR 001, MR 003, avis CEREES CPP / CEREES 2018 Existence d un tirage au sort 2016

20 Une étude clinique = un trajet de longue haleine 1 6 à 10 mois Conception et demande d autorisations CONCEPTION METHODOLOGIQUE OBTENTION FINANCEMENT Ministériel (ex : Programme Hospitalier de Recherche Clinique : P.H.R.C) DOSSIER REGLEMENTAIRE Demande d autorisations : Éthique (CPP), Autorités Compétentes (ANSM), CNIL mois Présentation et mise en place du projet dans les hôpitaux participants 24 à 36 mois Réalisation pratique et déroulement de l étude : traitement / suivi OUVERTURE DES CENTRES HOSPITALIERS PARTICIPANTS INCLUSION DES SUJETS DANS LE PROTOCOLE DE RECHERCHE Information, recueil du consentement Traitement Examens protocolaires Recueil des données Vérification des données médicales (monitoring) Vigilance 4 2 à 6 m ois Traitement des données et publication scientifique des résultats Total 36 à 48 mois ANALYSE DES DONNEES et PUBLICATION SCIENTIFIQUE Saisie informatique des données, analyse statistique, interprétation des résultats, rédacti on de l article scientifique.

21 Décrire l information du patient et le consentement éclairé L obligation d informer et de recueillir le consentement Exemples d information et de consentements

22 L Association Médicale Mondiale (AMM) a élaboré la Déclaration d Helsinki comme un énoncé de principes éthiques applicables à la recherche médicale impliquant des êtres humains, y compris la recherche sur du matériel biologique humain et sur des données identifiables. 64e Assemblée générale de l'amm, Fortaleza, Brésil, Octobre 2013 Principes généraux La recherche médicale est soumise à des normes éthiques qui promeuvent et assurent le respect de tous les êtres humains et qui protègent leur santé et leurs droits. Si l objectif premier de la recherche médicale est de générer de nouvelles connaissances, cet objectif ne doit jamais prévaloir sur les droits et les intérêts des personnes impliquées dans la recherche.

23 Principes généraux Consentement éclairé: Déclaration d Helsinki (mise à jour 2013) «La participation de personnes capables de donner un consentement éclairé à une recherche médicale doit être un acte volontaire. Bien qu il puisse être opportun de consulter les membres de la famille ou les responsables de la communauté, aucune personne capable de donner un consentement éclairé ne peut être impliquée dans une recherche sans avoir donné son consentement libre et éclairé» Dans la recherche médicale impliquant des personnes capables de donner un consentement éclairé, toute personne pouvant potentiellement être impliquée doit être correctement informée des objectifs, des méthodes, des sources de financement, de tout éventuel conflit d intérêts, des affiliations institutionnelles du chercheur, des bénéfices escomptés et des risques potentiels de la recherche, des désagréments qu elle peut engendrer, des mesures qui seront prises après à l essai clinique et de tout autre aspect pertinent de la recherche.

24 Principes généraux Consentement éclairé: Déclaration d Helsinki (mise à jour 2013) La personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche doit être informé de son droit de refuser d y participer ou de s en retirer à tout moment sans mesure de rétorsion. Une attention particulière devrait être accordée aux besoins d informations spécifiques de chaque personne pouvant potentiellement être impliquée dans la recherche ainsi qu aux méthodes adoptées pour fournir les informations. Lorsque le médecin ou une autre personne qualifiée en la matière a la certitude que la personne concernée a compris les informations, il doit alors solliciter son consentement libre et éclairé, de préférence par écrit. Si le consentement ne peut pas être donné par écrit, le consentement non écrit doit être formellement documenté en présence d un témoin.

25 «concourir à la protection des droits, à la sécurité et à la protection des personnes se prêtant à ces recherches» «Ces règles de bonnes pratiques cliniques sont destinées aux promoteurs, aux investigateurs et à toute personne appelée à collaborer à des recherches biomédicales portant sur des médicaments à usage humain.»

26 4.8. Information et consentement des personnes qui se prêtent à la recherche biomédicale L investigateur respecte les dispositions législatives en vigueur, notamment les articles L à L du code de la santé publique, concernant l information de la personne qui se prête à une recherche biomédicale et le recueil de son consentement, ou le consentement ou l autorisation de toute autre personne dans les cas prévus aux articles L à L du code de la santé publique Préalablement à la réalisation d une recherche biomédicale, la personne qui se prête à cette recherche, ou toute autre personne dans les cas prévus aux articles L à L du code de la santé publique, reçoit un document écrit résumant les informations qui lui ont été communiquées concernant la recherche Préalablement à la participation d une personne à une recherche biomédicale, le formulaire de recueil du consentement est daté et signé par cette personne, ou par toute autre personne dans les cas prévus aux articles L à L du code de la santé publique, ainsi que par l investigateur ou le médecin qui le représente, ayant délivré l information en vue du recueil de ce consentement.

27 EXEMPLES DE DELIBERATIONS D UN COMITE DE PROTECTION DES PERSONNES

28 Colloque CNCP Rennes 23 et 24 juin 2016 Ce que va impliquer (contraintes, devoirs, risques inhérents ) sa participation à la recherche par rapport à la prise en charge (soins) habituelle (visite, temps ), Présentation des effets secondaires par organe et par fréquence (stratifier), 7 pages au maxi, Devenir des échantillons, des données, Prise en compte de sa pathologie, Fautes d orthographe, Tournures de phrases

29 Exemples de délibérations d un CPP (1)

30 Exemples de délibérations d un CPP (2)

31 Exemples de délibérations d un CPP (3)

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33 Multiple Ascending Dose

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36 Organisation de la Recherche Clinique Les structures de soutien Les étapes

37 Organisation de la recherche

38 Cellule Promotion Recherche Clinique

39 Etape 1 Conception

40 Etape 2 Demande de Promotion

41 Etape 3 Réglementaire à l ANSM

42 Idée d un projet de recherche clinique Médecin : investigateur CHU de Caen Promoteur D.R.C.I Comité Scientifique Direction de la Recherche Expertise Scientifique, Médicale UBRC Unité de Biostatistique et Recherche Clinique Soutien méthodologique, statistique, Évaluation des surcoûts, représentant juridique et moral CPRC Cellule Promotion de la Recherche Clinique Soutien administratif, logistique, réglementaire Pré-requis réglementaires et éthiques Autorisations et Contrôles réglementaires ANSM, CPP, CNIL Assurance Responsabilité du promoteur Lancement de l étude clinique Investigateur : Médecin (Information éclairé, Recueil consentement, suivi des données) Inclusion des patients

43 Merci de votre attention Des questions?