Médicaments Cardio-Vasculaires

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1 DESC de Pharmacologie Clinique et Évaluation des Thérapeutiques Nantes, 24 Novembre 2016 Médicaments Cardio-Vasculaires Joachim ALEXANDRE D après le support du Pr Christian FUNCK-BRENTANO christian.funck-brentano@upmc.fr

2 Causes de Décès en Europe (2012) 2

3 Anticoagulants AAP β-bloquants IEC-ARA2 Inhibiteurs Antiarythmiques Statines Cibles Thérapeutiques Principaux Médicaments Fort potentiel d Interactions Médicamenteuses avec des Médicaments ayant souvent un Index Thérapeutique étroit Ca ++ Diurétiques Syndromes coronaires Insuffisance cardiaque Hypertension artérielle ± X X X Troubles du rythme Pathologies vasculaires X X X X Prévention des risques cardiovasculaires et de la cardiotoxicité des médicaments non-cv X X X X X X X X X X ± ± ± X X X 3

4 Dérivés Nitrés Alpha-bloquants Médicaments Omis Activateurs des canaux potassiques Digoxine Inotropes positifs traitements du choc «Cardioprotecteurs» divers, «Veinotoniques» et autres exotismes 4

5 Anticoagulants 5

6 Généralités Mécanisme : inhibition des facteurs de la coagulation Inhibition de la synthèse des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants : anti-vitamines K (AVK) Inhibition orale directe des facteurs IIa et Xa: anticoagulants oraux directs (AOD) : Anti-Xa : rivaroxaban, apixaban Anti-Iia : dabigatran Inhibition parentérale des facteurs IIa et Xa: Héparines «classiques» : héparine non fractionnée (HNF) et calciparine Héparines de bas poids moléculaires (HBPM) Fondaparinux 6

7 Cibles des Anticoagulants Oraux Makaryus JN et al. Nat Rev Cardiol 2013;10:

8 Antivitamine K Mécanisme indirect Interactions alimentaires et médicamenteuses ++++ Action retardée, persistance à l arrêt (demi-vie des facteurs vit-k dépendants : II, VII, IX et X) Index thérapeutique étroit Sujets à des polymorphismes génétiques (VKORC1 et CYP2C9) 1 ère cause d hospitalisation iatrogène 12 % des hospitalisation pour EIG ~ accidents hémorragiques / an dont mortels 7 % de saignements majeurs / an dont 1 % d évolution fatale 8

9 Le problème des AVK 25 à 40 % du temps en dehors de la fenêtre thérapeutique +++ Risque de complications thrombotiques et hémorragiques +++ 9

10 NOAC Inhibiteurs / inducteurs P-gp et CYP interactions potentielles Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:

11 Pharmacocinétique des NOAC Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:

12 Pharmacocinétique des NOAC Heidbuchel H et al. Europace 2013;15:

13 NOAC vs. AVK dans la FA non valvulaire Stroke or systemic embolic events Secondary efficacy and safety outcomes Ruff CT et al. Lancet 2014;383:

14 Antiagrégants Plaquettaires (AAP) 14

15 Cibles des AAP Clopidogrel Prasugrel Ticagrelor Activation plaquettaire Aspirine Agrégation plaquettaire Complications thrombotiques On oublie : Dipyridamole, Ticlopidine 15

16 Aspirine Phospholipides des membranes Acide arachidonique Cyclo-Oxygénase type I (COX-I) Voie des prostaglandines Inhibition irréversible de la COX- 1 par acétylation Les plaquettes (pas de noyau) sont incapables de resynthétiser la COX-1 => effet irréversible persistant durant toute la durée de vie des plaquettes (= 7 jours) Thromboxane A2 Prostacyclines (PGI2) 16

17 Pharmacologie des Récents AAP Kalra K et al. Curr Atheroscler Rep 2013;15:371 17

18 Pharmacologie des Récents AAP Kalra K et al. Curr Atheroscler Rep 2013;15:371 18

19 β-bloquants 19

20 Généralités Cardiosélectivité Liposolubilité Action stimulante intrinsèque (agoniste partiel) Activité α-bloquante, Antiarythmique de classe III, Stabilisateurs de membrane 20

21 Beaulieu T & Lambert C Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal 21

22 Inhibiteurs de l Enzyme de Conversion (IEC) et Antagonistes des Récepteurs à l Angiotensine 2 (ARA 2 ) 22

23 Système Rénine-Angiotensine- Aldostérone 23

24 IEC et insuffisance cardiaque Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. The SOLVD Investigators. N Engl J Med Aug 1;325(5): IEC en 1 ère intention +++ (pas les mêmes niveaux de preuve pour ARAII) 24

25 Effets indésirables des IEC Insuffisance rénale Hypotension artérielle Hyperkaliémie Toux +++ : par inhibition de la dégradation de la bradykinine (accumulation pulmonaire) Délai pouvant être retardé Retard au diagnostic Angioedème : rare (< 1 %) mais grave Humbert X et al. Eur J Intern Med

26 Inhibiteurs Calciques 26

27 Intra-cellulaire Généralités Antagonistes des canaux calciques voltage-dépendants de type L Canaux présents au niveau du cœur et des fibres musculaires lisses Tous les IC bloquent les canaux calciques des CML des vaisseaux Notion de «sélectivité tissulaire»: selon que l effet vasculaire ou que l effet cardiaque est prédominant Dihydropyridines et les non dihydropyridines Conséquence : baisse du Ca 2+ intra-cellulaire => vasodilatation des fibres musculaires lisses => résistances artérielles => TA et vasodilatation coronaire Cœur : inotropes et chronotropes négatifs Ca 2+ Extra-cellulaire 27

28 Intra-cellulaire Généralités Extra-cellulaire Ca 2+ Dihydropyridines Diltiazem Vérapamil X 30 Effets vasculaires Effet inotrope négatif Effets antiarythmiques ATTENTION : Vérapamil et P-gp

29 Effets Indésirables des IC Diltiazem Verapamil Dihydropyridines Overall 0-3% 10-14% 9-39% Hypotension Headaches Peripheral Edema Constipation CHF (Worsen) AV block Caution w/beta blockers

30 Diurétiques 30

31 Généralités Sont en fait natriurétiques Différents profils et différentes indications Classification des diurétiques selon : Leur site d action Leur effet diurétique Leur effet sur la kaliémie Indications variées : IC, HTA Effets indésirables fréquents+++ 3 classes principales : diurétiques de l anse, thiazidiques, anti-aldostérones 31

32 Classes de Diurétiques Beaulieu T & Lambert C Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal 32

33 Effets Indésirables des Diurétiques Beaulieu T & Lambert C Précis de Pharmacologie, Presses Univ. Montréal 33

34 Antiarythmiques 34

35 Généralités Mécanisme pharmacologique : inhibition de canaux ioniques (sauf BB) Index thérapeutique étroit Hétérogénéité des différents produits et de leurs effets cellulaires et cliniques Grande variabilité des effets thérapeutiques et indésirables 35

36 Index Thérapeutique Étroit Flécaïnide et Traitement des Arythmies Ventriculaires Salerno et al. CPT 1986;40:

37 Propriétés Électrophysiologiques Principal Mécanisme de l'effet Cellulaire Classe I Classe II Classe III Classe IV Bloc de I Na (canal sodique rapide) Bloquants β 1 et β 2 adrénergiques bloc de I K, et/ou I K 1 (canaux potassiques) bloc de I Ca (canal calcique lent) Conséquences sur l'ecg QRS (Ic surtout) (± PR) PR, FC QTc (± FC) PR, FC Profil des Effets Indésirables Cardiaques Arythmogénicité (différente des torsades de pointes) Inotropisme négatif Bloc de conduction Hissien ou Intraventri-culaire (QRS large) Dysfonction sinusale les seuils de stimulation par les pacemakers Bradycardie Blocs auriculoventriculaire Inotropisme négatif Torsades de Pointes Bradycardie Bloc auriculoventriculaire Inotropisme négatif 37

38 Médicaments Antiarythmiques (Propriétés Électrophysiologiques) Médicament Dénomination Commune Internationale (DCI) Propriété Électrophysiologique principale Quinidine, Disopyramide Mexilétine, Lidocaïne : peu utilisés Propafénone, Flécaïnide, (Cibenzoline) Béta-bloquants comme antiarythmiques Sotalol, Dofétilide, Ibutilide Amiodarone, Dronédarone Inhibiteurs Calciques comme antiarythmiques Classe Ia (et Classe III TdP) (+ anticholinergiques cardiaques) Classe Ib Classe Ic Classe II Classe III (± b-bloquant pour sotalol) Classe III mais multi-classe (Ib, II et IV) Classe IV (vérapamil et diltiazem) 38

39 Effets indésirables CAST Investigators. N Engl J Med 1989;321: Waldo et al. Lancet 1996;348:

40 Effets indésirables Classe III : Sotalol +++, amiodarone à un degré moindre Risque de mort subite par Torsade de Pointe (TdP) Mécanisme = inhibition HERG (canal K+/repol V) Dose-dépendant +++ Facteurs associés : hypok, bradycardie, médicaments QT QT 40

41 Statines 41

42 Caractéristiques des Statines Classe «hétérogène» PK (risque d'interaction médicamenteuse CYP 3A4- dépendante) PD (capacité à baisser le LDLc, effets «pléiotropes») Niveaux de preuve Patients à haut risque CV faible risque CV Prévention primaire secondaire 42

43 Caractéristiques des Statines Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:

44 Caractéristiques des Statines Neuvonen PJ et al. Clin Pharmacol Ther 2006;80:

45 Statines et Interactions Médicamenteuses ESC Guideline Dyslipidaemia, 2011 Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet 2010;25:

46 Puissance des Statines ESC Guideline Dyslipidaemia,

47 Statines : niveaux de preuve Chez patients à haut risque CV +++ Réduction de 10% du risque de décès toutes causes, toutes statines confondues MAIS les statines présentant le plus haut niveau de preuve ne sont pas les plus prescrites (prava et simvastatine) Intérêt chez patients à faible risque CV??? En prévention primaire??? Haute Autorité de Santé. Efficacité et l'efficience des hypolipidémiants : une analyse centrée sur les statines. Juillet

48 Effets indésirables des statines Effets indésirables musculaires +++ : survenue de myalgies : très fréquentes, doivent faire pratiquer un dosage de CPK; Le + souvent CPK < 3N => régression dans 15-50% si CPK élevées (> 5N = myosite) => arrêt immédiat +++ FDR : dose dépendant, sport intensif, dysthyroïdie, insuf rénale C accidents graves à type de nécrose musculaire = rhabdomyolyse : rare risque si fortes posologies, association avec fibrates et inhibiteurs du CYP 3A4 rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë : très rare Hépatites cytolytiques : le + souvent modérée et spontanément réversible mais si > 3 N => arrêt

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