Deux cas de réactions aux biologiques. Dr Samuel Chappuis Chef de clinique, IAL

Transcription

1 Deux cas de réactions aux biologiques Dr Samuel Chappuis Chef de clinique, IAL

2 Plan 2 présentations de cas Mécanismes physiopathologiques Types de réaction Bilan allergologique Facteurs de risque Mesures préventives Retour aux cas.

3 Cas 1 Monsieur J. A., 44 ans : Diagnostic de polyangéite microscopique avec atteinte rénale et pulmonaire : Rituximab en traitement d induction (2x1g) EF isolé lors de la première perfusion.

4 Cas : Switch à l Endoxan pour maladie non contrôlée. (hémoptysies, atteinte rénale persistante) Traitement de 12 mois (env. 13g) avec mise en rémission partielle.

5 Cas : Reprise Rituximab (1 gr o.u.) pour traitement de maintien (CI à l imurek et au méthotrexate (OH)). Après 1.5 heures de perfusion, développe: un rash cutané maculaire diffus une tachypnée avec gêne pharyngée doute sur léger oedème voile du palais (?) dysphonie (facteur confondant: œdème de rheinke pré-existant) Bonne évolution sous Tavégyl, Solumedrol et adrénaline. Tryptase négative (5.3 migrog/l. N: < 13.5).

6 Cas 1 Que faites vous? abandon du traitement de rituximab au vu la réaction sévère. Reprise du traitement après la résolution des symptômes avec un débit plus lent. Refaire le traitement à une date ultérieure sous prémédication suppl. de Solumédrol. Refaire le traitement à une date ultérieure sous un schéma de désensibilisation.

7 Cas 2 Mme C.I. 40 ans. Spondylarthrite ankylosante depuis Traitement de Remicade avec bon effet. Switch pour raisons pratiques à l Embrel, à l Humira puis au Simponi, tous arrêtés pour perte d efficacité.

8 Cas : Reprise de Remicade. 1 semaine post injection: Urticaire diffuse, lésions se résolvant en 3 heures sous anti-h1. Développe le lendemain des douleurs articulaires d allure inflammatoire (poignets coudes, hanches, genoux, cervicales, mains). Résolution en 2 jours sous AINS et corticostéroïdes systémiques. Adressé pour avis allergologique.

9 Cas 2 Impression: Réaction retardée probablement en lien avec le Remicade. Maladie sérique-like? A noter: Test cutané Remicade + à la concentration maximale (test négatif chez 2 sujets contrôles sains).

10 Cas 2 Que faites-vous? Désensibilisation au Remicade avec prémédication de Solumédrol. Administration habituelle sous prémédication de Solumédrol. Switch vers un autre anti-tnf alpha.

11 Mécanismes physiopathologiques Plusieurs mécanismes impliqués, parfois intriqués: IgE médiée Non IgE médiée (IgG, IgM?, complément,...) Cytokines Release Syndrome

12

13 Immunogénicité des agents biologiques Les anticorps monoclonaux peuvent induire des anticorps dirigés comme eux. (ADA) Plusieurs isotypes (IgE, IgG, IgM,...) Prévalence variable (6 à 61%) selon les études, les agents biologique et les pathologies traitée et la voie d administration (iv<im ref 25). Par exemple, ADA plus fréquents pour le SLE/Sjögren que RA. L immunogénicité peut être diminuée par une humanisation maximale des anticorps monoclonaux, mais ne la supprime pas pour autant.

14 Réactions IgE médiée - ADA essentiellement de type IgG, mais également isotypes IgE. - Identification d IgE anti infliximab chez patient avec réactions immediates dans 27% des cas, confirmé par tests cutanés - Data existe aussi pour le rituximab. -Réactions nécessitant une sensibilisation donc en général pas à la 1ère dose. - Exceptions: sensibilisation préalable (Tiques/viandes pour le cetuximab, additifs?) Curr Opin Allergy Clin Immunol Jun;11(3): Vultaggio A, Maggi E, Matucci A.

15 Réactions non IgE-médiée -Model murin: Anaphylaxie IgE indépendant par interaction IgG- FcGammaRIII sur les macrophages ou basophiles. - Même mécanisme chez l homme? - Isotypes d ADA plus ou moins actifs (IGG4, IgM, etc ) - Possible implication du complément: - Activation du complément - Libération d anaphylatoxines - Dégranulation mastocytaire. Curr Opin Allergy Clin Immunol Jun;11(3): Vultaggio A, Maggi E, Matucci A.

16 Cytokine release syndrome - Libération massive de cytokines par l agent biologique (TNF-a IFN-g, IL-8, IL-6) -Peut mimer une anaphylaxie mais classiquement sur la première dose, puis moindre. -Principalement médié par une activation via le FcGammaR -Activation peut aussi se faire par un récépteur spécifique (Cytokine storm par OKT3 via CD3, activation LyB via CD20) -Possiblement, rôle du complément. - Lyse tumorale: dépends de la charge tumorale. Curr Opin Allergy Clin Immunol Jun;11(3): Vultaggio A, Maggi E, Matucci A.

17 Manifestations cliniques Large spectre de présentation clinique: de la présence d ADA, sans traduction clinique à des réactions anaphylactiques sévère. Réactions immédiates: Réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes, Cytokines Release Syndrome, réactions locales. Réactions retardées: Exanthème, maladie sérique (notamment Xolair, env. 7 jours post injection), TEN/SJS (cas avec rituximab rapportés), réactions locales. Autres: Maladie auto-immune induite (LES, vasculite, sarcoïdose, ) Perte d efficacité

18 Infliximab Exemples de réactions aux biologiques (selon Bircher et Al.) rituximab Omalizumab

19 Bilan allergologique Intérêts des ADA? Limitations! Traduction clinique encore floue. Données contradictoires. Difficile de différencier en pratique courante entre isotype IgG et IgE. Détection des IgE limitée par la faible quantité de ces Ac (risque de faux négatifs) et croisement possible avec IgG de même spécificité (risque de faux positif) Facteur pouvant interagir avec le test de détection, i.e. FR. Seuil? Apparition d anticorps limités à la période de réactions. Curr Opin Allergy Clin Immunol Jun;11(3): Vultaggio A, Maggi E, Matucci A.; Clin Exp Allergy Matucci et Al. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010, 10: Marta Rubio, Pascal Demoly et al.

20 Bilan allergologique Places des tests cutanés? non standardisés. Possible faux positifs selon Bircher et Al. du à l effet immunostimulateurs des ces biologiques. Matucci et Al. Clin exp allergy 2013 TC positifs chez 7 pts réactifs / 23 (30.4%) TC positifs que chez 1pt non réactif /30 (3.3%) Spec: 96.6%. Sensibilité:30.4%. 26% des patients réactifs avec IgE -> tous avec tests cutanés positifs. (1 seul patient réactif avec TC+ sans IgE) 10% de patients non réactifs avec IgE -> tests cutanés? TC + associés à des réaction sévère et dans les 3 premières perfusions. Curr Opin Allergy Clin Immunol Jun;11(3): Vultaggio A, Maggi E, Matucci A.; Clin Exp Allergy Matucci et Al. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2010, 10: Marta Rubio, Pascal Demoly et al.

21 Vultaggio A, Maggi E, Matucci A. Allergy 2010

22 Bilan allergologique Dosage de la tryptase entre 30 minutes et 6 heures après la réaction. Témoin d une dégranulation mastocytaire compatible avec une réaction IgE médiée. N exclut pas une dégranulation MC via le complément. Dégranulation des basophiles via FcEpsilonRI sans élévation de tryptase. Rôle du Basophil activation test? 1 cas reporté, négatif. Test de stimulation lymphocytaire (LTT) serait sujet à des faux positifs (Bircher, Kongress data)

23 Facteurs de risque Espacement des perfusions ou reprise d un traitement arrêté (second cycle). OR 5-8 Aliment Pharmacol Ther Steenholdt C et al. Perte de tolérance? Présence d ADA? HR pour des réactions de perfusion en présence d Ac anti infliximab: 7.7; 95% CI, ; P=.004. Baert F et al. Clin Gastroenterol Hepatol Collectif de patients IBD avec réactions de perfusion sur Infliximab: 7/11 (64%) avec ADA absent pré traitement. N exclut pas une réaction. Aliment Pharmacol Ther Steenholdt C et al. maladie sous-jacente (stimulation B importante et expression de molécules costimulatrice dans le SLE ou le Sjögren par. ex)

24 Mesures préventives Prémédication: Peu d évidence solide concernant la prémédication notamment pour les traitements non oncologiques. Très utilisée en oncologie. Aussi à visée anti-émétique. CS pourrait réduire la sévérité des réactions de perfusion (de type CRS) Siena S et al. J Clin Oncol 2007;25 (18 suppl) Pas efficace dans réaction IgE médiée (ex: Cetuximab,The Oncologist 2008;13: Christine H. Chung) Réduire la vitesse de perfusion: Utilité pour les réactions légères. Désensibilisation: Option en cas d absence d alternative, en fonction de la réaction, essentiellement pour réaction IgE médiée ou cliniquement évocatrice d une réaction de type I. Brennan, Castells et Al. JACI 2009

25

26

27

28 Exemple d algorithme d évaluation allergologique (Brennan, Castells et Al.)

29 Cas 1 Que faites vous? abandon du traitement de rituximab au vu de la réaction sévère. Reprise du traitement après la résolution des symptômes avec un débit plus lent. Refaire le traitement à une date ultérieure sous prémédication suppl. de Solumédrol. Refaire le traitement à une date ultérieure sous un schéma de désensibilisation.

30

31 Cas 1 1 semaine après: Rituximab 1gr selon schéma de désensibilisation sous prémédication (Solumédrol 125, paracétamol, Tavégyl) bien tolérée.

32 Cas 1 Décembre 2013: possible récidive de la maladie (uvéite, dlrs artic.) nouvelle perfusion de rituximab selon schéma de désensibilisation sous prémédication de paracétamol et antihistaminiques. 11h00: développe un rash cutané maculaire un gêne respiratoire haute des nausées, vomissements et diarrhées une oppression thoracique avec hypotension transitoire (TAS 85) Arrêt de la perfusion, adrénaline 0.5 mg im à 2 reprises, Tavégyl, Solumédrol 62.5 mg, remplissage. Evolution lentement favorable. Tryptase positive (19.9 microg/l)

33 Cas 1 DX: réaction anaphylactique de stade III-IV sur hypersensibilité au Rituximab. Switch pour Imurek. (Sevrage OH)

34 Cas 2 Que faites-vous? Désensibilisation au Remicade avec prémédication de Solumédrol. Administration habituelle sous prémédication de Solumédrol. Switch vers un autre anti-tnf alpha.

35 Cas 2 - Désensibilisation au Remicade, initialement sous prémedication de Solumédrol et anti H1. - Au dernier pallier: urticaire légère et conjonctivite franche, résolue après arrêt de la perfusion et anti H1. Reprise perfusion à un débit plus lent, bien tolérée. - Tryptase négative à 2.7 microg/l - Poursuite désensibilisation en évitant le dernier pallier: pas de récidive, actuellement sans prémédication de CS. - A noter, anticorps anti-tnf fortement positifs.

36 Merci pour votre attention