Les stents actifs sont-ils dangereux?

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1 Controverse Sang Thrombose Vaisseaux 7 ; 9, n : -5 Les stents actifs sont-ils dangereux? Jean-Philippe Collet, Jean-ichel Juliard Institut de cardiologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière, 7565 Paris cedex 3 <jean-philippe.collet@psl.aphp.fr> Service de cardiologie, Hôpital Bichat, Paris cedex 8 Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 5/5/7. doi:.68/stv.7. Tirés à part : J.-P. Collet Que disent les registres? Ils rapportent des messages très similaires. L augmentation du risque de décès d infarctus après l arrêt du clopidogrel a été la première fois suggérée par l étude randomisée Basket Late qui rapporte une augmentation très significative de l incidence du critère composite décès/infarctus dans le grpe stent actif par rapport au grpe stent nu []. Dans cette étude, le clopidogrel avait été arrêté à partir du sixième mois et seuls les patients indemnes de tt événement coronaire ischémique ont été pris en compte dans l analyse faite 8 mois après la randomisation, soit un an après l arrêt (figure ). Le délai entre l arrêt du clopidogrel et l événement thrombotique était de 6 jrs avec une grande variabilité allant de 5 à 36 jrs, de telle sorte qu il est difficile d établir un lien de causalité systématique. Le grand registre hollando-helvète Syntax-Sirius avec plus de 5 thromboses de stents actifs identifiées chez plus de 8 patients, montre un incrément annuel de,5 % de thrombose de stent (figure ) []. La plupart de ces événements sont rapportés ss la forme de thrombose tardive (entre 3 jrs et an) très tardive (après an). L imputabilité à l arrêt des traitements antiagrégants est difficile à établir dans la mesure où les délais de survenue et le nombre de traitements arrêtés ne sont pas spécifiés. Le registre suédois a comparé 6 33 patients ayant eu un stent actif avec patients ayant un stent nu avec un suivi de 3 ans en moyenne [3]. L utilisation des stents actifs est associée à une augmentation de la mortalité par rapport aux stents nus. Cette tendance apparaît très nettement après le 6 e mois, avec un taux de décès de,5 % supérieur (risque relatif =,3 ; IC 95 % =, à,57) et un taux de décès d infarctus de,5 % à % supérieur (, [,95-,3]) (figure 3). L exhaustivité de ce registre ne fait aucun dte dans la mesure où la participation des centres est obligatoire. Par ailleurs, le risque de biais est ici limité comme le sligne la discussion car l utilisation des stents actifs est très hétérogène et principalement liée aux caractéristiques des patients de telle sorte qu il a été possible de comparer des patients contemporains avec stents nus et stents actifs. Enfin, ttes les comparaisons sont ajustées. La plupart des patients ont reçu la bithérapie pendant 6 mois. Les auteurs mettent en avant le fait qu il est hautement probable que l excès de mortalité puisse s expliquer par l augmentation du risque de thrombose tardive de stent. En effet, l augmentation du risque tardif d infarctus rentre dans le cadre de la définition des thromboses tardives de stent, enfin le fait que la différence dans l incidence de ces événements entre stents nus et stents actifs s observe après le 6 e mois

2 6 5 Incidence des dècès et des ID non fatals (%) p =,,9,5 Registre suédois % patients 3,3 Risque de décès,,5 Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 5/5/7. Figure. Données de l étude Basket Late sur l augmentation de l incidence des thromboses tardives de stents actifs après l arrêt du clopidogrel (d après []). Dans l année suivant l arrêt du clopidogrel, l incidence des décès et des infarctus est plus fréquente dans le grpe stent actif que dans le grpe stent nu (,9 % versus,3 %, p =,). 3, 3 jrs Stents actifs et thrombose,7 an ans 3 ans Figure. Registre sur la thrombose tardive de stent actif. Registres combinés Rotterdam (3 à mois d ASA-clopidogrel) / Bern (3 à 6 mois d ASA-clopidogrel) (d après Wenaweser P., et al, ESC 6). rappelle les données du registre de la Duke University sur l effet de l arrêt du clopidogrel (cf. question ). Que disent les études randomisées? Une récente méta-analyse permet de faire le point sur le rapport bénéfice risque des endoprothèses actives []. Un total de 78 patients randomisés dans essais randomisés a été étudié. L objectif était de regarder la survie à ans et la prévalence des thromboses de stents. Le taux de survie à ans était de 93,3 % dans le grpe sirolimus versus 9,6 % dans le grpe stent nu (hazard ratio =, ; IC 95 % =,8 à,83 ; p =,8). En revanche, il était rapporté une augmentation significative de la mortalité dans le ss-grpe de patients diabétiques (n = 8) (95,6 % versus 87,8 % ; HR pr le décès dans le grpe,3,9 Risque d infarctus du myocarde,,,5,5,,5,,,5,,5,,5 3, année Registre suédois,,5,,5 3, année Figure 3. Incidence des décès et du critère composite décès infarctus avec les stents actifs et les stents nus (d après [3]). sirolimus,9 ; IC 95 % =,38 à 6, ; p =,8). Il était retrvé une augmentation de la mortalité à la fois cardiovasculaire et non cardiovasculaire. Aucune différence en termes de prévalence de thrombose de stent n était rapportée (3,6 % versus 3,3 %). Un autre méta-analyse avec un effectif plus grand (n = 958) comparant les mêmes stents (sirolimus versus stent nu) rapporte des résultats similaires [5]. Le risque de décès (HR =,3 ; IC 95 % =,8 à,3) de décès infarctus (HR =,97 ; IC 95 % =,8 à,6) est similaire dans les deux grpes de patients. Le bénéfice du stent actif est clairement lié à une réduction de l incidence des réinterventions coronaires. En effet, l incidence du critère composite associant décès/infarctus/réintervention est très nettement en faveur du stent actif par rapport au stent nu

3 Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 5/5/7. (HR =,3 ; IC 95 % =,3 à,5). En revanche, il n existe pas de différence significative de thrombose de stent àan(hazard ratio =,9 ; IC 95 % =,6 à,86). Les auteurs rapportent néanmoins une tendance à l augmentation de thrombose de stent après un an mais non significative. Chez les patients sélectionnés dans le cadre d essais randomisés, les stents actifs sont efficaces sur la resténose et ne semblent pas être associés à une augmentation du risque de thrombose tardive d infarctus du myocarde. Que disent les anesthésistes? Les anesthésistes ont été parmi les premiers à tirer le signal d alarme sur la sécurité des endoprothèses actives en raison Risque de thrombose du stent (à évaluer avec le cardiologue) Endoprothèse coronaire (EC) pharmaco-active ajeur odéré Reporter l intervention au-delà de 6 mois à an après la pose de l EC si impossible : jrs maxi et substitution jrs maxi et substitution Risque hémorragique : ajeur : Intervention ne pvant être réalisée ss AAP odéré : Intervention réalisable ss ASA seule ineur : Intervention réalisable ss ASA et clopidogrel du risque de thrombose aiguë à l arrêt des médicaments antiagrégants plaquettaires avant une chirurgie programmée. Des recommandations ont été récemment publiées sur ce sujet spécifique ( (figure ). Récemment, l équipe d anesthésie de Rotterdam a rapporté une série de patients porteurs de stents devant bénéficier d une chirurgie non cardiaque afin d évaluer le risque de thrombose de stent périopératoire [6]. Il s agit d une analyse rétrospective portant sur 57 patients ayant eu une intervention chirurgicale non cardiaque entre 999 et 5 et ayant bénéficié dans les deux années précédant l intervention chirurgicale d une angioplastie coronaire avec stent. L analyse n a porté que chez 9 patients chez qui l on pvait disposer de ttes les données sur la nature de l angioplastie et le suivi postopératoire des patients. Le risque cardiovasculaire de la chirurgie était évalué selon un Risque hémorragique de l intervention (à évaluer avec le responsable du geste invasif le chirurgien) ajeur Intermédiaire Reporter l intervention au-delà de 6 mois à an après la pose de l EC si impossible : aintien aspirine aintien aspirine ineur aintien aspirine et clopidogrel aintien aspirine et clopidogrel aintien aspirine Risque de thrombose d EC pharmaco-active ajeur : ise en place depuis moins de 6 mois à an patient nécessitant un traitement par aspirineclopidogrel patient avec facteur de risque odéré : ise en place depuis plus de 6 mois à an Dans ts les cas, l intervention doit être reportée au-delà de 6 semaines d un syndrome coronaire aigu dans la mesure du possible Figure. Recommandations communes de la Société française d anesthésie réanimation, de la Société française de cardiologie et du Grpe d étude sur l hémostase et la thrombose sur la gestion des traitements antiagrégants plaquettaires dans le contexte des stents actifs. 3

4 Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 5/5/7. score habituel et il n était fait aucune recommandation particulière sur la gestion des antiagrégants plaquettaires. Dans cette série de 9 patients, 68 % des patients étaient ss bêtabloquants, 7 % ss statines, et 53 % ss antiagrégants plaquettaires durant le geste chirurgical. Les patients avaient eu un stent nu dans 8 % des cas et un stent actif dans 5 % des cas. L angioplastie avait tjrs été un succès. Ts les types de chirurgies étaient représentés (abdominale 6 %, vasculaire périphérique 6 %, ophtalmologique %, urologique 3 %, orthopédique %, transplantation rénale 6 %, gynécologique 5 %, neurochirurgie %, aortique 5 %, etc.). Les patients ont été arbitrairement séparés entre chirurgie précoce où l intervention était requise durant la période où la bithérapie était indispensable selon les recommandations ( mois pr le stent nu, 3 mois pr le stent sirolimus et 6 mois pr le stent au paclitaxel) et chirurgie différée. Durant les 3 premiers jrs de suivi postopératoire, 5 patients ont eu un événement cardiovasculaire fatal (soit,6 %) dont 3,3 % dans le grpe chirurgie précoce versus,6 % dans le grpe chirurgie différée (p <,) (figure 5). Ts les patients ayant eu un événement fatal avaient arrêté ts les AAP. Dans cas sur 5, l événement cardiovasculaire était en rapport avec une thrombose coronaire authentifiée angiographiquement à l autopsie. Ts les AAP ont été arrêtés chez 9 patients (soit 7 %) durant la période périopératoire. Aucune différence en termes de risque chirurgical n était rapportée entre le grpe des patients chez qui ts les AAP ont été arrêtés versus Table Patient A B C D E Age (yrs) celui où les AAP étaient maintenus. L interruption était associée à un nombre d événements cardiovasculaires fatals significativement plus élevés en cas d interruption des AAP (5,5 % versus %, Fisher exact test p <,3). Il n existait aucune différence en termes de fréquence d événements cardiovasculaires chez les patients qui avaient un stent nu versus ceux ayant un stent actif (3 % versus, %). De façon intéressante, les AAP ont été interrompus chez 57 % des patients avec stent nu ayant une chirurgie précoce versus 39, % chez ceux ayant un stent actif. Ces premières données étaient attendues depuis longtemps. On peut en retenir que c est l arrêt des antiagrégants plaquettaires et le caractère précoce de la chirurgie après l implantation de l endoprothèse coronaire qui augmente le risque de thrombose de stent périopératoire et non la nature de l endoprothèse. L arrêt du clopidogrel est-il délétère? Il s agit d un enjeu majeur dans le contexte de la bithérapie AAP et surtt du développement de l endoprothèse active. À ce jr, l association de l aspirine et du clopidogrel est recommandée pendant une durée de an chez les patients sans surrisque hémorragique ayant récemment eu une angioplastie coronaire un syndrome coronaire aigu (quel qu il soit) [7]. L arrêt des AAP a été incriminé dans la 9 patients stentés et bénéficiant d une chirurgie non cardiaque - 5 % -Arrêt de ts les AAP chez 7 % -,6 % d événements fatals périopératoires Characteristics of Patients With Perioperative ajor Adverse Cardiac Events Gender Type of Surgery Time From PCI Target Vessel Type of Stent Abdominal Esophagectomy Abdominal ENT Urologic LAD RCA, LCx RCA RCA, LAD LAD, RCA, LCx Bare-metal Bare-metal Paclitaxel Sirolimus Paclitaxel Aspirin Withheld Clopidogrel Withheld N/A Patient A B C D E Complication I, thrombosis LAD stent (angiography) I, thrombosis RCA stent (autopsy) I, left main thrombosis, no stent thrombosis (autopsy) I, thrombosis LAD stent (ECG) I, thrombosis LAD stent (angiography) ECG = electrocardiogram; ENT = ear/nose/throat; LAD = left anterior descending coronary artery; LCx = left circumflex artery; I = myocardial infarction; N/A = not available; RCA = right coronary artery. Pas de différence entre stent nu et stent actif Arrêt des AAP et chirurgie précoce sont les principaux facteurs prédictifs de décès Figure 5. Événements cardiovasculaires périopératoires chez les malades porteurs d un stent (d après [6]).

5 Copyright 7 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 5/5/7. controverse sur la sécurité des stents actifs sur le long terme. Cependant, dans ttes les séries rapportées sur le risque de thrombose tardive de stent actif, l arrêt des traitements AAP est rarement rapporté et le délai entre l arrêt et la survenue de l accident thrombotique n est jamais mentionné. Il est donc difficile d établir un lien de causalité. L augmentation du risque de décès d infarctus après l arrêt du clopidogrel a été récemment suggérée par le registre nord américain de la Duke University [8]. Ces auteurs ont comparé l incidence des décès et des infarctus survenant chez les patients ayant bénéficié de la mise en place de stents nus (n = 3 65) avec ceux ayant eu des stents actifs (n = 5) lorsque le clopidogrel était arrêté après 6 mois après an. Chez les patients indemnes de tt événement cardiovasculaire 6 mois après l implantation du stent actif, la prsuite du clopidogrel était retrvée comme étant un facteur prédictif indépendant de protection vis-à-vis de la survenue d un décès ( % avec clopidogrel versus 5,3 % sans clopidogrel, p =,3), vis-à-vis de la survenue d un décès d un infarctus (3, % avec clopidogrel versus 7, % sans clopidogrel ; p =,) après ans de suivi. À l inverse, aucune différence n était retrvée concernant le risque de survenue d un décès (3,7 % avec clopidogrel versus,5 % sans clopidogrel ; p =,5) de survenue d un décès d un infarctus (5,5 % versus 6%; p =,7) chez les patients ayant eu un stent nu et suivis pendant une durée de deux ans. Les différences sont superposables lorsque le traitement par clopidogrel est arrêté au bt d un an (figure 6). Le grand registre hollando-helvète Syntax-Sirius avec plus de 5 thromboses de stents actifs identifiées chez plus de 8 patients, montre un incrément annuel de,5 % de thrombose de stent (figure ) []. La plupart de ces événements sont rapportés ss la forme de thrombose tardive (entre 3 jrs et an) très tardive (après an). L imputabilité à l arrêt des traitements antiagrégants est difficile à établir dans la mesure où les délais de survenue et le nombre de traitements arrêtés ne sont pas spécifiés. La sécurité des stents actifs sur le long terme reste une question verte. Il n existe pas un seul cpable mais probablement plusieurs facteurs favorisants qui contribuent à la survenue de cette complication rare mais grave ( % de décès) qu est la thrombose de stent. Cette controverse sligne bien les différences qu il existe entre le monde des études randomisées et la vraie vie. Cette controverse est indissociable de la durée de la bithérapie antiagrégante ois plaquettaire qui n est pas sans risque en termes de tolérance et qui doit être évaluée sur le plan économique. Références Décès infarctus du myocarde avec clopidogrel sans clopidogrel avec clopidogrel sans clopidogrel Figure 6. Impact de l arrêt au bt d an du clopidogrel sur l incidence des décès et des infarctus mois après chez les patients ayant eu un stent actif (n = 666 dont 5 stents actifs) (d après [8]). La prsuite du clopidogrel est un facteur prédictif indépendant associé à la baisse de décès/id (stent actif : % versus,5%[-,5%;ic95%=- 7,-,9 % ; p <,] ; stent nu :,7 % versus 3,6%[%;IC95%=-,6 à3,6%;p <,].. Pfisterer, Brunner-La Rocca HP, et al., for the BASKET-LATE Investigators. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents : an observational study of drugeluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 6 ; 8 : Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K, et al. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in rtine clinical practice : data from a large two-institutional cohort study. Lancet 7 ; 369 : Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U, Lindback J, Nilsson T, Wallentin L. Long-term tcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. NEnglJed7 ; 356 : Spaulding C, Daemen J, Boersma E, Cutlip DE, Serruys PE. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. NEnglJed7 ; 356 : Kastrati A, ehilli J, Pache J, et al. Analysis of trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J ed 7 ; 356 : Schten O, van Domburg RT, Bax JJ, et al. Noncardiac surgery after coronary stenting : early surgery and interruption of antiplatelet therapy are associated with an increase in major adverse cardiac events. J Am Coll Cardiol 7 ; 9 : Smith Jr. SC, Allen J, Blair SN, et al. AHA/ACC guidelines for secondary prevention for patients with coronary and other atherosclerotic vascular disease : 6 update : endorsed by the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation 6 ; 3 : Eisenstein EL, Anstrom K, Kong D, et al. Clopidogrel use and longterm clinical tcomes after drug-eluting stent implantation. JAA 7 ; 97 : (doi :./jama.97..joc679). 5