Hépatite B Histoire Naturelle Nouveaux concepts thérapeutiques. Fabien Zoulim CHU de Lyon

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1 Hépatite B Histoire Naturelle Nouveaux concepts thérapeutiques Fabien Zoulim CHU de Lyon

2 HBsAg Immunotolerant phase Immuno-active phase Inactive phase Low replication Reactivation phase Occult infection HBeAg(+) HBeAg(-) / anti-hbe(+) HBV DNA IU/mL >2000-<10 9 IU/mL <2000 IU/mL >2000 IU/mL ALT Minimal CH Moderate to severe CH Cirrhosis Remission Inactive cirrhosis Moderate to severe CH Cirrhosis Treatment indicated Treatment indicated fattovich G. Sem Liver Dis. 2003; EASL guidelines J Hepatol

3 Tolérance immunitaire: véritable tolérance? Kennedy et al, Gastroenterology 2012

4 Traitement antiviral des patients en IT Patients with high HBV DNA and normal ALT (N=126) 1:1 Randomization TDF 300 mg/placebo (n=64) FTC 200 mg/tdf 300 mg (n=62) Primary endpoint: HBV DNA < 69 IU/mL at Week 192 Roche TaqMan Real-Time Polymerase Chain Reaction Assay 2.0 Key inclusion criteria: HBV DNA 1.7x10 7 IU/mL ALT upper limit of normal Key exclusion criteria: Decompensated liver disease Neither Truvada (TVD = TDF + FTC) or emtricitabine (FTC) are licensed for use to treat CHB Chan HLY, et al Gastroenterology 2015

5 Patients (%) Neither Truvada (TVD = TDF + FTC) or emtricitabine (FTC) are licensed for use to treat CHB Proportion of Patients With HBV DNA < 69 IU/mL at Week 192* FTC/TDF 76% TDF 55% Study week *Proportion (95% confidence interval [CI]); missing data = failure analysis. Chan HLY, et al Gastroenterology 2015

6 «Tolérance Immunitaire», En pratique Définition Charge virale élevée en l absence de signe d inflammation Risque de transmission virale à l entourage (dépistage, vaccination) Surveillance: passage dans la phase inflammatoire, dépistage du CHC Traitement antiviral (NUC): âge (durée d infection), ATCD familiaux (cirrhose, CHC)

7 Phase de rémission portage inactif de l AgHBs Hépatocyte non infecté CD8 CD4 Marqueurs AgHBeanti-HBe + HBV DNA < 2000 IU/mL ALAT = N Foie = rémission HBs Ag Hépatocyte infecté Oncogenèse Réactivation Virus sauvage ou mt pre-core

8 Risque de réactivation virale Exemple du Rituximab (R-CHOP pour Lymphome) 50% des porteurs de l AgHBs 30-40% des patients ayant «guéri» Dong J Clin Virol 2013; Hsu Hepatology 2014; Prévention de la réactivation: supériorité de l entecavir sur la lamivudine Incidence des épisodes d hépatite B: 0% vs 13.3%, P =.003 Incidence des réactivations VHB : 6.6% vs 30.0%, P =.001 Arrêt de chimiothérapie : 1.6% vs 18.3%, P =.002 Huang et al, JAMA 2014

9 Cumulative hazards of progression to hepatocellular carcinoma in the inactive hepatitis B virus (HBV) carrier and control subcohorts Jin De Chen, et a, Gastroenterology, Volume 138, Issue 5, 2010, e1

10 Facteurs de risque pour le développement du CHC chez le porteur inactif Undetectable HBV versus HBV DNA 300 to 10,000 copies/ml Age (increment by every decade) Male sex (vs female) ALT (high-normal vs low-normal) Alcohol drinking habit (ever vs never) Cigarette smoking habit (ever vs never)

11 Portage inactif, En pratique Définition Charge virale faible (< 2000 UI/mL) et transaminases normales Risques: Réactivation virale spontanée ou iatrogène CHC Surveillance: Charge virale et ALAT Echographie et AFP Traitement antiviral (NUC): si immunosuppression, ou cirrhose

12 Les résultats des NUCs/IFN Entecavir 1,2 Tenofovir 3 PEG-IFN α-2a 4,5 HBeAg positive n = 354 n = 176 n = 271 HBV DNA undetectable 67% 76% 25% a HBeAg seroconversion 21% 21% 27% ALT normalisation 68% 68% 39% HBsAg loss 2% 3.2% 2.9% b HBeAg negative n = 325 n = 250 n = 177 HBV DNA undetectable 90% 93% 63% a ALT normalisation 78% 76% 38% HBsAg loss 0.3% 0% 0.6% b Results at 48 weeks a HBV DNA < 400 copies/ml; b At 72 weeks 1. Chang T-T, et al. N Engl J Med 2006;354: Lai C-L, et al. N Engl J Med 2006;354: Marcellin P, et al. N Engl J Med 2008;359: Lau GKK, et al. N Engl J Med 2005;352: Marcellin P, et al. N Engl J Med 2004;351:

13 HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Le traitement à long terme est nécessaire pour maintenir la virosuppression Therapy -1.0 HBsAg HBVDNA Time cccdna Werle et al, Gastroenterology 2004

14 HBV DNA change from baseline (log 10 c/ml) Nouveaux concepts thérapeutiques pour une guérison fonctionnelle de l hépatite B Therapy HBsAg -4.0 HBVDNA Time cccdna

15 Vers la découverte de nouvelles cibles et drogues pour la guérison de l hépatite B Immune modulation Toll-like receptors agonists, Gilead, Roche Anti-PD-1 mab, BMS, Merck Vaccine therapy Transgene, Gilead, Roche Innovio, Medimmune, ITS RNA interference, Arrowhead, Tekmira/Oncore, Alnylam, GSK HBx cccdna Targeting HBsAg Mab, Gilead Release, Replicor Surface proteins Polymerase Core pgrna Polymerase inhibitors Nucleoside analogues, e.g. Gilead, BMS Non-nucleoside, e.g. LB80380 rcdna Entry inhibitors Lipopeptides, e.g. Myrcludex-B Endosome Targeting cccdna Inhibition of nucleocapsid assembly, Novira, Assemblypharm, Gilead, Janssen, Roche Zoulim F, et al. Antiviral Res 2012;96(2):256 9; HBF Drug Watch, Available at: