Innovations thérapeutiques dans les cancers de l ovaire. Alexandra Leary, MD, PhD Cours de Chimiothérapie Gustave Roussy Janvier 2017

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1 Innovations thérapeutiques dans les cancers de l ovaire Alexandra Leary, MD, PhD Cours de Chimiothérapie Gustave Roussy Janvier 2017

2 Les thérapies ciblées dans les cancers gynécologiques Jusqu en 2014: Seule thérapie ciblée = bevacizumab aucun marqueur prédictif 2015: Les inhibiteurs de PARP Première thérapie ciblée dans les CO associée à un biomarqueur pour selectionner les patientes: mutations BRCA

3 Sommaire Les inhibiteurs de PARP: Au-delà des mutations BRCA En première ligne En association Peut on cibler la mutation p53? Les immunothérapies dans les cancers de l ovaire

4 Quelles cibles therapeutiques dans les cancers de l ovaire de haut grade séreux?

5 Implication de BRCA dans la réparation des cassures double brin d ADN via la recombinaison homologue (RH) Reis-Filho et al 2011 Cell Cycle 15% des cancer de l ovaire de haut grade séreux ont un déficit de réparation d ADN selon la voie de recombinaison homologue (RH) attribuable à une mutation inactivatrice héréditaire de BRCA1 ou BRCA2

6 Inhibiteurs de PARP et léthalité synthétique 15% des CO de haut grade séreux ont un défaut de réparation d ADN suite à une mutation inactivatrice BRCA Tissu sain Tumeur BRCA M+ Tissu sain Tumeur BRCA M+ PARP: Poly-ADP Ribose Polymerase Mécanisme d action des iparp: Léthalité synthétique. Cibler de façon sélective les cellules tumorales BRCA mutées, chez qui la perte de RH induit une dépendance essentielle sur d autres voies de réparation de l ADN, telles que BER (PARP)

7 AMM: Olaparib 2015 Pour quelles patientes? 1. CO de haut grade séreux ou endométrioide 2. Mutation BRCA germinale OU somatique 3. Rechute platine sensible > 6months depuis le dernier sel de platine 4. Montrant une réponse à la re-introduction d un sel de platine Alors: Olaparib 400mg 2x par jour en entretien après la réponse aux sels de platine jusqu à progression ou intolérance

8 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En première ligne? En association?

9 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En association?

10 Essai Phase II d olaparib en entretien - Chez les patientes avec une mutation BRCA olaparib placebo PFS BRCA M+ PTS PFS= 4.3 vs 11.2; HR=0.18 NEJM, Ledermann et al 2012 and Lanc Onc 2014

11 Tous CO peu importe le statut BRCA: bénéfice de l Olaparib HR=0.35 Efficacité de l olaparib chez des patientes non-brca mutées Mutation de BRCA déficit de réparation d ADN via recombinaison homologue (RH) sensibilité aux iparp iparp pourraient être efficaces ds CO déficit de RH (autre que BRCA M+) NEJM, Ledermann et al 2012

12 Les inhibiteurs de PARP au-delà des mutations BRCA? Rationnel Phase N N BRCA M+ Treatment RR PFS Fong I Olaparib escalade de doses >50% among BRCA M+ NA Audeh II Olaparib 400mg 33% 5.8 mois Gelmon II 64 NA Olaparib 400mg RR=25% BRCA WT 29% (50% among platinum sensitive) 7.3 mois Ang II Olaparib 400mg 54% NA Kaye II randomisée Olaparib 200mg vs. Olaparib 400mg vs. Caelyx 25% vs. 31% vs. 18% NS 6.5m vs. 8.8m vs. 7.1m NS Ledermann II randomisée 265 (platinum sensitive) 59 Maintenance placebo vs. Olaparib maintenance 12% vs. 4%* 8.4mois vs.4.8mois p 0.001**

13 Caractéristique principale des CO de haut grade séreux: réparent mal leur ADN Une tumeur de l ovaire de bas grade, génomiquement stable: Génome parfaitement diploide Les CO de haut grade séreux: Profils génomiques Pourquoi? Parceque ces tumeurs réparent mal les cassures double brin de leur ADN ( instabilité génomique) La majorité des CO de haut grade séreux ont un déficit de réparation d ADN TCGA Network 2011

14 50% des Ca de l ovaire de haut grade séreux sont déficitaires de la voie de recombinaison homologue (RH) 30% avec une inactivation de BRCA -M+BRCA-constitutionelle (15%) - M+BRCA-somatique (7%) - BRCA hypermethylation (8%) 20% avec des altérations d autres gènes de la voie RH - EMSY amp 5-17% - RAD51 loss 3-5% - ATM/ATR M+: 3% -Fanc M+: 5% -PTEN loss 7%

15 Comment identifier les tumeurs avec un déficit de la RH? Alterations d autres gènes impliqués dans la voie RH

16 Comment identifier les tumeurs avec un déficit de la RH? Profil instable suggérant que la cellules ne peut réparer son AND score de cicatrisation génomique BRCA mut BRCA WT HRD Hypothèse 1 Profil instable similaire BRCA HRD et BRCA-like réponse aux iparp HR compétents

17 ARIEL2: Phase II pour identifier les CO BRCA sauvages avec un déficit de la voie RH (profil HRD*) qui pourraient bénéficier d un iparp (rucaparib) *HRD: homologous recombination deficient CO en rechute platine sensible (principalement BRCA sauv) Biopsie ARIEL 2* Tx PARPi Répondeurs versus Non- Répondeurs Génotype HRD Mutations dans d autres genes de la voie RH HRD Phénotype «BRCA-like» Score de cicatrisation génomique (score LOH) Signature RHD prédictive d un bénéfice aux PARPi

18 PFS Lancet Oncol Jan 2017

19 TR=10% TR PFS TR=80% TR=30% Les patientes avec un mutation BRCA somatique ou germinale: Bénéfice +++ Les patientes «HRD» (high score LOH) bénéfice ++ Les ptes sans mutation BRCA ni autre cause HRD bénéficient le moins Lancet Oncol Jan 2017

20 TR PFS TR=80% TR=30% TR=10% Les patientes avec un mutation BRCA somatique ou germinale: Bénéfice +++ Les patientes «HRD» (high score LOH) bénéfice ++ Les ptes sans mutation BRCA ni autre cause HRD bénéficient le moins Selection pour iparp : mut BRCA ou HRD? Lancet Oncol Jan 2017

21 Platinum-Sensitive Recurrent High Grade Serous Ovarian Cancer Treatment with 4-6 Cycles of Platinum-based Therapy Response to Platinum Treatment gbrcamut Non-gBRCAmut 2:1 Randomization 2:1 Randomization Niraparib 300 mg once daily Placebo Niraparib 300 mg once daily Placebo Treat until Progression of Disease Treat until Progression of Disease

22 Progression-free Survival: gbrcamut Treatment PFS Median (95% CI) (Months) Hazard Ratio (95% CI) p-value % of Patients without Progression or Death 12 mo 18 mo Niraparib (N=138) Placebo (N=65) 21.0 (12.9, NR) 5.5 (3.8, 7.2) 0.27 (0.173, 0.410) p< % 50% 16% 16% Bénéfice de > 15 mois Mirza et al 2016

23 Progression-free Survival: non-gbrcamut Treatment PFS Median (95% CI) (Months) Hazard Ratio (95% CI) p-value % of Patients without Progression or Death 12 mo 18 mo Niraparib (N=234) Placebo (N=116) 9.3 (7.2, 11.2) 3.9 (3.7, 5.5) 0.45 (0.338, 0.607) p< % 30% 14% 12% Peut on identifier le sous-groupe non BRCA muté qui bénéficie le plus de iparp Mirza et al 2016

24 Exploratory Analysis: PFS in Subgroups of Non-gBRCAmut Cohort HRD-positive HRD-negative sbrcamut BRCAwt Treatme nt PFS Median (95% CI) (Months ) Hazard Ratio (95% CI) p-value % of Patients without Progression or Death 12 mo 18 mo Treatme nt PFS Median (95% CI) (Months ) Hazard Ratio (95% CI) p-value % of Patients without Progression or Death 12 mo 18 mo Treatme nt PFS Median (95% CI) (Months ) Hazard Ratio (95% CI) p-value % of Patients without Progression or Death 12 mo 18 mo Niraparib (N=35) Placebo (N=12) 20.9 (9.7, NR) 11.0 (2.0, NR) 0.27 (0.081, 0.903) p= % 52% 19% 19% Niraparib (N=71) Placebo (N=44) 9.3 (5.8, 15.4) 3.7 (3.3, 5.6) 0.38 (0.231, 0.628) p= % 27% 11% 6% Niraparib (N=92) Placebo (N=42) 6.9 (5.6, 9.6) 3.8 (3.7, 5.6) 0.58 (0.361, 0.922) p= % 19% 7% 7% Mirza et al 2016

25 Proportion sans progression (%) PHASE II: Olaparib +/- cediranib (VEGF inhibitor) dans les CO en rechute platine sensible peu importe le BRCA 1,0 SSP 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Olaparib Ced/Olap SSP médiane 9,0 mo 17,7 mo p = 0,005 HR = 0,42 (IC 95 : 0,23-0,76) Cediranib /olaparib Olaparib Taux de réponse: TR=48% versus 80% SANS chimiothérapie OCEANS: SSP carbo + gemzar +/- Beva : 8 mo vs 12mo Liu J, Lanc Onc 2014

26 Conclusions des auteurs Niraparib significantly improved PFS in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer, regardless of BRCA mutation or HRD status gbrcamut: HR 0.27 Non-gBRCAmut: HR 0.45 Non-gBRCAmut HRD-positive: HR 0.38 Non-gBRCAmut HRD-negative (exploratory): HR 0.58 Hematologic lab abnormalities were the most common side effects, managed with dose adjustments. The majority of patients remained on treatment until disease progression No detrimental effect in quality of life was observed with niraparib These landmark results warrant niraparib maintenance therapy to whole study population Mirza et al 2016

27 Role des inhibiteurs de PARP Au delà des mutations BRCA? En association?

28 Proportion sans progression (%) PHASE II: Olaparib +/- cediranib (VEGF inhibitor) dans les CO en rechute platine sensible peu importe le BRCA 1,0 SSP 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 Olaparib Ced/Olap SSP médiane 9,0 mo 17,7 mo p = 0,005 HR = 0,42 (IC 95 : 0,23-0,76) Cediranib /olaparib Olaparib Taux de réponse: TR=48% versus 80% SANS chimiothérapie OCEANS: SSP carbo + gemzar +/- Beva : 8 mo vs 12mo Liu J, Lanc Onc 2014

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30 Autres strategies innovantes: Cibler p53?

31 Les cancers de l ovaire p53 mutés perdent l un des checkpoints du cycle cellulaire Checkpoints du cycle cellulaire (G1-S and G2-M) 95% des CO de haut grade séreux ont une mutation p53 P53 mutant tumors: defective G1S * WEE1 = régulateur de la transition G2-M Permet une pause pour intendance, réparation de l ADN etc

32 Inhibiteur de de WEE1 dans dans les les cancers de de l ovaire p53 p53 mutés Checkpoints du cycle cellulaire (G1-S and G2-M) 95% des CO de haut grade séreux ont une mutation p53 Catastrophe mitotique P53 mutant tumors: defective G1S x Essais de l inhibiteur de WEE1 = régulateur de la transition G2-M

33 Phase II de l inhibiteur de WEE1, AZD1775 plus carboplatin dans les CO p53 mutés réfractaires ou résistants au platine Pts en progression pendant ou< 3 mois de la 1ere ligne de sel de platine (N=23) Traités par CARBO AUC5+AZD mg 2x/jour J1-3 toutes les 3 sem TR impressionant dans une population réfractaire ASCO 2015, Leijen et al

34 Phase II randomisée CarboTaxol + inhibiteur WEE1 (AZD1775) ou placebo dans les cancers de l ovaire muté p53 sensibles aux sels de platine Survie sans progression selon RECIST 1.1 (%) AZD P/C (n = 59) P/C (n = 62) Événements, n (%) 34 (57,6) 32 (51,6) Médiane, mois (IC 95 ) 42,86 34,86 AZD1775 Placebo Durée traitement HR = 0,55 IC 80 : 0,39-0,79 IC 95 : 0,32-0,95 p = 0,030 Oza A, ASCO 2015

35 Autre stratégie ciblant les mutations p53 engendrant une proteine non-fonctionelle dans les cancers de l ovaire 98% des CO ont une mutation de p53 Pas toutes les mutations ont le même impact 20% perte d expression de la protéine p53 80% proteine p53 présente mais non-fonctionelle

36 Autre stratégie ciblant les mutations p53 engendrant une proteine non-fonctionelle dans les cancers de l ovaire 98% des CO ont une mutation de p53 Pas toutes les mutations ont le même impact 20% perte d expression de la protéine p53 80% protéine p53 présente mais non-fonctionelle Restaurer fonction de p53: - APR246: restaure la conformation de la protéine p53 sauvage. - APR246: redonne à p53 son activité de suppresseur de tumeur et engendre l apoptose - PiSARRO: Phase II APR246+ Carbo caelyx et la phase II en cours

37 Conclusions sur les nouvelles thérapies contre la mutation p53 Mutation p53 = Anomalie UNIVERSELLE dans les CO de haut grade Activité remarquable de l inhibiteur de WEE1 (checkpoint du cycle cellulaire) dans les CO p53 mutés surtout chez les résistants ESSAI de chimio +/- iwee1 dans les CO en cours 1 autre stratégie ciblant p53 dans les cancers de l ovaire Basées sur le concept que pas toutes les mutations p53 sont égales APR246: restaurer la fonction wild-type du suppresseur de tumeur p53

38 Anti-PD1/PDL1 dans les cancers de l ovaire Les essais cliniques Biomarqueurs prédictifs?

39 Impact pronostique des TILs (tumor infiltrating lymphocytes) dans les cancers de l ovaire Infiltrat immunitaire associe a un meilleur pronostic en SG Meta-analysis 2012 Gyn Onc

40 Cancer de l ovaire en rechute : place des anti-pd- L1/PD1 2 phases Ib cohortes ovaires présentées à ASCO 2015 Avelumab, 10 mg/kg ttes 2 semaines Anti-PDL1 75 patientes tout venant prétraitées (médiane de 4 lignes) RP=11%, DCR=55% Durée de réponse: 21 semaines Pembrolizumab, 10 mg/kg ttes 2 semaines Anti-PD1 26 patientes sélectionnées tumeurs PDL1+ uniquement (>1% expression, 50% OC +) prétraitées (médiane de 5 lignes) RP=11,5%,DCR = 77% Durée de réponse: non atteinte Multitude d essais programmés ds les CO en 1ere ligne, rechute sensibles, rechutes résistantes

41 Cancer de l ovaire en rechute : place des anti-pd- L1/PD1 2 phases Ib cohortes ovaires présentées à ASCO 2015 Avelumab, 10 mg/kg ttes 2 semaines Anti-PDL1 75 patientes tout venant prétraitées (médiane de 4 lignes) RP=11%, DCR=55% Durée de réponse: 21 semaines Pembrolizumab, 10 mg/kg ttes 2 semaines Anti-PD1 26 patientes sélectionnées tumeurs PDL1+ uniquement (>1% expression, 50% OC +) prétraitées (médiane de 5 lignes) RP=11,5%,DCR = 77% Durée de réponse: non atteinte Hamanishi, JCO Multitude d essais programmés ds les CO en 1ere ligne, rechute sensibles, rechutes résistantes

42 Biomarqueurs pour selectionner les CO pour une immunothérapie? BRCA MSI

43 Biomarqueurs pour selectionner les CO pour une immunothérapie? BRCA MSI

44 Un deficit de reparation d ADN pourrait identifier les CO sensibles aux immunotherapies? Réponse aux anti- PD1/PDL1+? BRCA M+ Déficits de recombinaison homologue mutations/néo-antigènes? Infiltrat immunitaire et expression de PDL1/PD1?

45 Un deficit de reparation d ADN pourrait identifier les CO sensibles aux immunotherapies? BRCA M+ Déficits de recombinaison homologue mutations/néo-antigènes? Infiltrat immunitaire et expression de PDL1/PD1? Réponse aux anti- PD1/PDL1+? Essais associant anti-pdl1 et iparp en cours Strickland et al

46 Biomarqueurs pour selectionner les CO pour une immunothérapie? BRCA MSI

47 MSI tumors High mutation load More neo-antigens Increased TILS CD3+/CD8+ Increased PD1/PDL1+ expression Response to PD1 inhibitor in MSI vs MSS tumors MSS CRC N=18 MSI CRC N=10 Le D NEJM 2015 MSI tumors N=7 CR % PR 0 40% 57% Response to PD1/PDL1 inhibitors? RR=70% to PD1 inhibitor in noncrc MSI tumors

48 Incidence d un profil MSI dans les CO 1234 OC cases in 22 studies Histology % MSI ALL epithelial OC 10% Serous 8% Endometrioid 19% Clear cell 12% Mucinous 17% Murphy 2011

49 Conclusions: Potentiel des innovations therapeutiques dans les COs, 2 talons d achilles: BRCA et p53 La seule thérapie ciblée approuvée est le bevacuzimab aucun facteur prédictif 1. Les iparps sont la 1ere thérapie dans les cancers de l ovaire ciblée à un sous-groupe moléculaire: M+ constitutionnelle BRCA, M+ Somatique BRCA Tumeurs déficitaires en RH, BRCA-like? 2. Les mutations p53: une cible thérapeutique ds Ca de l ovaire? Oui. 2 nouvelles thérapies ciblant p53

50 Conclusions: Potentiel des innovations thérapeutiques dans les COs 3. Activité anti-tumorale impressionante pour certaines associations de thérapies ciblées (éfficacité >>>> chimiotherapie) - Olaparib + cediranib 4. Le potentiel des anti-pdl1/pd1 dans les CO Beaucoup d essais en cours ou programmés Biomarqueur prédictif? PDL1? BRCA? MSI?