Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies en oncologie

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1 Gestion des effets secondaires des nouvelles thérapies en oncologie Dr François Duhoux, MD, PhD Oncologie Médicale Centre du Cancer Cliniques universitaires Saint-Luc Congrès ECU-UCL 22 mai 2014

2 Le cancer: augmentation de l incidence, diminution de la mortalité Rapport estimation nationale France

3 Le cancer: toujours plus de médicaments disponibles 2013: sur 63 nouveaux médicaments approuvés par l EMA, 12 concernaient l oncologie 3

4 Le cancer en 2014 la place du généraliste Plus de cas que jamais auparavant dans l histoire Meilleure survie que jamais auparavant dans l histoire Importance du dépistage et du diagnostic précoce - objet de cet exposé Traitements de plus en plus efficaces importance de la gestion des effets secondaires importance de la compliance au traitement survie allongée: effets secondaires à long terme 4

5 Les nouvelles thérapies Chimiothérapies Thérapies ciblées anticorps petites molécules 5

6 Les nouvelles thérapies Chimiothérapies Éribuline(Halaven ) Extrait d une éponge marine Bloqueurde la mitose Neurotoxicité, toxicité hématologique, toxicité hépatique, Thérapies ciblées anticorps petites molécules 6

7 Les nouvelles thérapies Chimiothérapies Thérapies ciblées Anticorps Ciblent des antigènes présents à la surface cellulaire(récepteurs transmembranaires, ) des facteurs de croissance extracellulaires Petites molécules Ciblent L activité enzymatique d une protéine cible à l intérieur de la cellule 7

8 Le nom des nouvelles molécules Nom = préfixe + sous-racine + racine -mab = anticorps monoclonal -ib = petite molécule inhibitrice variable Anticorps monoclonaux Cible Source -ci(r)- = circulant -ximab = chimérique humain-murin -li(m)- = système immunitaire -zumab = murin complètement humanisé -t(u)- = tumeur -mumab = complètement humain Petites molécules -tin- = inhibiteur de tyrosine kinase -zom- = inhibiteur du protéasome -cicl- = inhibiteur des kinases dépendant des cyclines -par- = inhibiteur de PARP 8

9 Les nouvelles thérapies: l exemple de HER2 Trastuzumab (Herceptin ) Effet secondaire principal: Dégradation de la FEVG Lapatinib (Tyverb ) Effets secondaires: Diarrhée Rash cutané 9

10 Trastuzumab et pertuzumab: mécanismes d action complémentaires Badache et al, Cancer Cell

11 T-DM1 LoRusso et al, CCR

12 La toxicité de la chimiothérapie: un langage commun CTCAE TABLE 18 : COMMON TERMINOLOGY CRITERIA FOR ADVERSE EVENTS V3.0 GRADE DEGRE DE TOXICITE UN EXEMPLE : LA NEUTROPENIE GRADE 0 Absence de toxicité Taux normal de neutrophiles GRADE 1 Toxicité légère > 1500 neutros/mm 3 GRADE 2 Toxicité modérée Entre 1000 et 1500 neutros/mm 3 GRADE 3 Toxicité sévère Entre 500 et 1000 neutros/mm 3 GRADE 4 Toxicité mettant le patient en danger < 500 neutros/mm 3 GRADE 5 Décès Décès 12

13 La toxicité sur les tissus dépend de la vitesse de prolifération RAPIDE LENTE ABSENTE Moëlle osseuse Foie Muscle Epithel.Digestifs Poumons Os Fol. Pileux Rein SNC Ovaire Gl.Endo. Cartilage Testicule Endoth.Vasc. 13

14 Effets toxiques immédiats de la chimiothérapie Délai d apparition Quelques heures à quelques jours Effets communs à la plupart des produits Nausées / vomissements Nécrose tissulaire au point d injection Phlébite Hypersensibilité immédiate Rash cutané 14

15 Effets toxiques précoces de la chimiothérapie Délai d apparition Quelques jours à quelques semaines Effets communs à la plupart des produits Leucopénie Thrombopénie Anémie Alopécie (anthracyclines, taxanes) Mucite Fatigue 15

16 Effets toxiques tardifs de la chimiothérapie Délai d apparition Quelques mois à quelques années Effets communs à la plupart des produits Stérilité Ménopause précoce Néoplasie secondaire 16

17 Conséquences des effets secondaires des traitements Diminution de la qualité de vie des patients Diminution de l adhérence au traitement Coûts accrus Adaptations de doses Interruption ou arrêt définitif des traitements Diminution de l efficacité du traitement Reconnaîtreet gérerefficacementles effetssecondairesestindispensable pour atteindreun bénéfice thérapeutique maximal tout en maintenant la qualité de vie des patients 1. Hudes GR et al. J Natl Compr Cancer Netw. 2011;9:S Mickisch G et al. Br J Cancer. 2010;102:

18 Réorganisation nécessaire des services d oncologie médicale Diminution du nombre d admissions pour chimiothérapie par voie intraveineuse Explosion du nombre de prescriptions de traitements par voie orale 18

19 La gestion des effets secondaires des thérapies orales 19

20 La gestion des effets secondaires des thérapies orales exemple: l everolimus (Afinitor) 20

21 Hormonothérapie: renverser la résistance Cross-Talk Between Signal Transduction Pathways and ER Signalling IGF-1R, HER1, HER2 PI3K ER RAS ER AKT TSC2 TSC1 RAF E ER MEK mtor MAPK E ER ps6k1 4EBP eif4e Cell Proliferation Yue W. J Steroid Biochem Mol Biol 2007; 106:

22 Hormonothérapie: renverser la résistance BOLERO-2 : PFS Based on Central Review at 18-mo Follow-up Abbreviations: CI, confidence interval; EVE, everolimus; EXE, exemestane; HR, hazard ratio; PBO, placebo; PFS, progression-free survival. 3Piccart M, et al. ASCO 2012; abstract 559 (poster). 22

23 Everolimus (Afinitor) inhibiteur de mtor Progression après tamoxifène et letrozole ou anastrozole En combinaison avec exemestane 10 mg 1x/jour Effets secondaires: Mucite Pneumopathie non-infectieuse Rash Infections Réactivation de l hépatite B Hyperglycémie Hypercholestérolémie 23

24 Mucite 24

25 Mucite Mucite légère ou modérée (grade 1 et 2) Mucite sévère (grade 3 et 4) Grade 1 -Rougeur -Douleur Grade 2 -Rougeur -Douleur -Ulcères -Solides OK Grade 3 -Douleur -Ulcères -Liquides OK Grade 4 -Douleur -Ulcères -Incapable de manger et parler 25

26 La mucite sous everolimus Diffère de la mucite liée à la chimiothérapie étiologie différente Ressemble à la stomatite aphteuse Possibilité de symptômes (douleurs dans la bouche, dysphagie) en l absence de lésions Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas. 1. Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E Boers-Doets CB et al. Oncologist. 2012;17: Sonis S et al. Cancer. 2010;116:

27 Comment gérer les mucites? Incidence avec l everolimus: 44-64% (rarement grade 3 / 4) Généralement précoce et réversible Rugo St Gallen

28 Prévention des mucites Bonne hygiène buccale Se rincer la bouche régulièrement avec un bain de bouche non-alcoolique Se brosser les dents après chaque repas Utiliser un dentifrice doux (pour enfants) et une brosse à dents douce Eviter les agents contenant de l alcool, de l eau oxygénée, de l iode, des dérivés du thym Examiner régulièrement les dents Habitudes alimentaires Eviter la nourriture et les boissons épicées, acides ou salées Eviter les aliments durs ou croustillants qui peuvent endommager la muqueuse buccale Diagnostic précoce Eduquer le patient sur les signes et symptômes Contacter le médecin au premier signe d inconfort Attention aux lésions qui interfèrent avec l alimentation ou les boissons 1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47: Pilotte AP et al. Clin J Oncol Nurs. 2011;15:E83-E89. 28

29 Prise en charge des mucites 29

30 Pneumopathie non-infectieuse Incidence avec l everolimus: 12-17% Incidence et distribution de la pneumopathie de grade 2: CTCAE v3.0 1.Motzer RJ et al. Cancer. 2010;116(18): Yao JC et al. N Engl J Med. 2011;364: Baselga J et al. N Engl J Med. 2012;366: Rugo, St-Gallen

31 Pneumopathie non-infectieuse Présentation clinique Infiltration non-infectieuse, non-maligne des poumons Effet de classe associé aux dérivés de la rapamycine Début généralement dans les 2 à 6 mois après le début du traitement Pathogenèse:??? Hypersensibilité retardée médiée par les lymphocytes T??? Peut être asymptomatique, ou se présenter sous forme d hypoxie, épanchement pleural, toux, dyspnée La plupart du temps symptômes légers ou modérés, mais quelques cas mortels Consolidation aérienne Opacités en verre dépoli 1. Porta C et al. Eur J Cancer. 2011;47: White DA et al. Am J Respir Crit Care Med. 2010;182: Soefje SA et al. Targ Oncol. 2011;6: Afinitor [prescribing information]. EMEA: Novartis;

32 Pneumopathie non-infectieuse Prise en charge 32

33 Le rash Présentation clinique Incidence avec l everolimus: 29-49% Le plus souvent: dermatite acnéiforme Généralement le premier mois (parfois la première semaine), transitoire, touche la face, le cou et le tronc Lésions maculopapuleuses, acnéiformes et eczématoïdes Aucune association entre la présence d un rash et l efficacité du traitement Images courtesy of Carmen Jacobs, RN, OCN, MD Anderson Cancer Center, Houston, Texas. 1. Momin SB et al. J Drugs Dermatol. 2010;9: Balagula Y et al. Cancer Mar 21. doi: /cncr

34 Le rash Prise en charge Le plus important: une intervention précoce Prévenir le patient, lui demander de consulter rapidement Prévention: hydratation correcte de la peau, utilisation d une crème émolliente épaisse sans alcool Prendre des douches courtes, tièdes, en utilisant un savon doux sans parfum Minimiser l exposition au soleil, et utiliser un indice de protection SPF 15 ou supérieur 1. Balagula Y et al. Cancer Mar 21. doi: /cncr Fleishman SB et al. Accessed August

35 Le rash Prise en charge 35

36 L histoire d un médicament abandonné trop tôt: le neratinib Neratinib: inhibiteur de tyrosine kinase (HER2 et EGFR) Développement très difficile du fait de la toxicité principale: la diarrhée Stratégie de gestion très agressive des effets secondaires: Informer le patient Lopéramide 4 mg avec la première dose de neratinib puis 2 mg toutes les 4 heures pendant les 3 premiers jours puis toutes les 6 à 8 heures jusqu à la fin du premier cycle de 21 jours Contact téléphonique quotidien avec le centre les 3 premiers jours Agenda patient sur lequel il note le nombre de selles par jour Mesures diététiques ou médicamenteuses en cas de diarrhée étude de phase II I-SPY 2: probabilité élevée de supériorité de l association neratinibchimiothérapie à l association Herceptin-chimiothérapie en situation néo-adjuvante 36

37 Importance de la gestion précoce des EI le rôle du MG Médicaments de plus en plus efficaces, mais pas nécessairement moins toxiques Toxicité souvent initiale, transitoire si bien gérée Importance de la prise en charge sur la qualité de vie et l efficacité du traitement 37

38 Effets secondaires à long terme Souvent inconnus car pas assez de suivi dans les études... PopulaWon étude populawon générale Rôle du médecin généraliste dans l identification des toxicités à long terme p.ex.: toxicité cardiaque de l Herceptin 38

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