Traitement des patents rechuteurs et non-répondeurs. Dr Raluca Pais Hôpital Pitie Salpetrière, Paris Dr Rodolphe Anty Hôpital Archet 2, Nice

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1 Traitement des patents rechuteurs et non-répondeurs Dr Raluca Pais Hôpital Pitie Salpetrière, Paris Dr Rodolphe Anty Hôpital Archet 2, Nice

2 CAS CLINIQUE 1 BM, femme, caucasienne, 5 ans P = 72 kg; T = 1,58m; BMI = 28,8 kg/m2 Pas des comorbidités Pas de traitement concomitant Pas de consommation d alcool, tabac, drogues 21 VHC G 1, naïve ARN VHC= 5,7 log IL28B = C/T ASAT = 63 IU/l ALAT = 54 IU/l GGT = 93 IU/l Bilirubine T = 11 mmol/l Albumine = 37 g/dl Hb = 15,2 g/dl Plq = 112/mm3 TP = 97%

3 CAS CLINIQUE 1 FibroTest =.86 (F4); FS = 18,8 kpa Echographie abdominale: foie des contours bosselés; splénomégalie FOGD = N CIRRHOSE COMPENSÉE CHILD A5 Génotype 1b Traitement: Pegylated Interferon 18 μg/s + Ribavirin 1 mg/j M: ARN VHC = 5.7 log M1: ARN VHC = 4,7 log M3: ARN VHC = 4,1 log NON REPONDEUR (Réponse nulle)

4 CAS CLINIQUE 1 Rôle des facteurs d hôtes pour prédire la réponse au traitement avec la trithérapie

5 Telaprevir in treatment experienced patients: SVR Rates by IL28B Genotype and Prior Response Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Pooled T12/PR48 (n=79) Pooled T12/PR48 (n=134) Pbo/PR48 (n=52) Pbo/PR48 (n=2) Pbo/PR48 (n=33) Patients achieving SVR (%) Pooled T12/PR48 (n=29) n/a CC n/n= CT TT 51/58 4/12 1/117 6/3 29/34 3/1 CC 5/8 CT 1/5 TT 33/57 2/1 1/14 CC /5 4/1 CT TT 27/92 1/18 1/32 1/15 Pol S, J Hepatol 213; 58 (5),

6 Telaprevir in treatment experienced patients: SVR Rates by HOMA IR and Prior Response T12PR Overall Prior Relapsers Prior Partial and Null Responders PR Younossi, Hepatology 213; 58,

7 1 Les facteurs d hôte (HOMA IR, IL28B, n ont plus de valeur prédictive pour la RVS avec la trithérapie)

8 SVR rates with telaprevir in G1 treatment experienced patents Subanalysis or REALIZE study Partal Responders Relapsers Null Responders T12PR PR48 13 F/1/2 N= 167/38; 13 F3 F4 62/15; 57/ F/1/2/ 47/17 F3 F4 18/5 32/5 F/1/2 F3 F4 59/18 36/9 5/1 Pol S, Roberts SK, Andreone P, Hepatology 211; 54(suppl): 374A

9 SVR rates with Boceprevir in G1 treatment experienced patents PROVIDE study Partial responders All rt i o n o f p a ti e n t s w it h S V R ( % ) Null Pesponders Relapsers mitt ITT Vierling, Bronowicki, Hepatology 213 In Press

10 Real Life (CUPIC) Telaprevir: SVR12 by prior treatment response p<.1 p< p= % of patients Fontaine H, et al. AFEF 213

11 Real Life (CUPIC) Boceprevir: SVR12 by prior treatment response p=.13 p= p= % of patients Fontaine H, et al. AFEF 213

12 CAS CLINIQUE 1 Prédire la réponse a la trithérapie chez les répondeurs nuls? L intérêt de la phase de Lead-In?

13 REALIZE (telaprevir) : Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie 1 SVR (%) 8 6 <1 log1 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase Proportion of patients in each category with <1 log1 HCV RNA reduction 1% 62 4% 1 log1 HCV RNA reduction after 4-week Peg-IFN/RBV lead-in phase 9% 94 6% 41% 59% n/n= 15 8/13 1/18 6/41 16/113 16/27 15/28 Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders 8/13 1/18 6/41 16/113 16/27 15/28 Foster GR, et al. J Hepatol 213;58:488-94

14 Recommandations pour les répondeurs nuls Day Week 4 Peg-IFN + RBV <1. log decline Consider stopping treatment (excepting rescue therapy) 1. log decline Triple therapy Leroy V, et al. Liver Int 212; 32:

15 rt i o n o f p a ti e n t s w it h S V R ( % ) PROVIDE (boceprevir) : Efficacité en fonction de la réponse pendant la phase initiale de bithérapie Null Responders Partial responders Relapsers All < 1 log decline 1log decline Vierling, Bronowicki, Hepatology 213 In Press

16 Balance bénéfices / risques Platelets count 1,/mm3 Platelets count > 1,/mm3 Albumin < 35 g/l N Complications, n (%) SVR12, n (%) (51.4%) 1 (27.%) 31 5 (16.1%) 9 (29.%) Albumin 35 g/l N Complications, n (%) SVR12, n (%) 74 9 (12.2%) 27 (36.5%) (6.2%) 168 (54.9%) Hézode C, et al. J Hepatol 213;59: Fontaine H, et al. AFEF213

17 2, 3 Chez les répondeurs nuls la phase de LeadIn a une importance majeure pour prédire la réponse a la trithérapie MAIS.. La trithérapie avec IP de 1-ere génération chez les répondeur nuls n est pas la bonne solution (15% SVR F4 et 4% F3)que si on n a rien

18 On November 22, 213, FDA approved OLYSIO (simeprevir), an NS3/4A protease inhibitor On December 6, 213, FDA approved SOVALDI (sofosbuvir) tablets for the treatment of chronic hepatts C. «

19 ATU DE COHORTE SOFOSBUVIR SOF + PR 12 semaines (G1 naïfs)

20 Sofosbuvir (Nucleotide) 4 mg QD + PEG IFN/RBV NEUTRINO: Treatment-Naive G1, 4, 5, 6 (12 Weeks, No RGT) 2% d/c for AEs SVR12 % /327 Overall 252/273 43/54 No Cirrhosis cirrhosis Lawitz E, et al. NEJM 213;368: /292 G1 27/28 G4 7/7 G5,6

21 CAS CLINIQUE 1 REPONDEURS NULS? SANS INTERFERON? Femme, 5 ans G1b Cirrhose compensé Child A5 Répondeur nul a la bithérapie

22 SPARE SVR 1 SOFOSBUVIR + RBV, 24 W, G 1 NAIFS Full dose RBV: 71% SVR12 (mitt) Low dose RBV: 55% SVR12 (mitt) % with HCV RNA <LLOQ (ITT) Wk 4 Wk 12 Full dose RBV (1 drop out at week 3) Osinusi A Kohli A et al. JAMA 213 ETR SVR 4 Low dose RBV (3 drop outs by week 8) SVR 12

23 Etude ELECTRON : sofosbuvir (SOF)/ledipasvir (LDV) + ribavirine chez les patents G1 RVS12 chez les patients G1 déjà traités avec fibrose extensive/cirrhose /25 26/26 SOF/LDV + RBV 12 SOF/LDV + GS /1 9/9 SOF/LDV Durée (sem.) RVS12 (%) RVS12 (%) 8 1 SOF/LDV + RBV F4 seul F3/F4 Gane EJ, Gastroenterology D 213 In Press

24 Ledipasvir + Sofosbuvir ± RBV Patients (%) LONESTAR: Genotype 1, Protease Inhibitor Failures RBV Duration (week) 18/19 21/21 8/8 1/1 1/11 11/ Overall No Cirrhosis Lawitz E, et al. Abstract #215, AASLD Cirrhosis

25 ATU NOMINATIF DACLATASVIR CHMP, 22 novembre 213 Mise en place d accès compassionnels combinant le sofosbuvir et le daclatasvir, pour les adultes ayant un VHC de génotype 1 et à haut risque de décompensation hépatique ou de mort dans les 12 mois.

26 Sofosbuvir + Daclatasvir in G1 PI failures without cirrhosis 1 % 1 95 % 1 % 1 % 1 % 1 % 1 % 95 %** 91 % HCV RNA < LDQ* (%) 8 % 8 6 DCV + SOF 4 DCV + SOF + RBV Missing 2 n= 21 2 S S S RVS RVS12 Sulkowski M, USA, EASL 213, Abs. 1417

27 COSMOS, Cohort 1: Null Responders (F-F2) (ITT) 24 weeks 1% 9% 8% 7% 6% 5% 4% 3% 2% 1% % 12 weeks 7% 167% 93% SMV+SOF 79% 8% 4% 92% 96% SMV+SOF+ RBV SMV+SOF SVR12 SMV+SOF SVR12 SMV+SOF+RBV SMV+SOF+RBV Non Virological Failure Relapse Jacobson, LB3, AASLD 213

28 Cohort 2: Naïve and prior null responders (F3-4): Interim analysis, SVR4 12 week treatment 1 9 1/ / Patients (%) 7 6 SVR4 (SMV/SOF) 5 SVR4 (SMV/SOF/RBV) 4 Relapse /14 26/27 Total 7/7 12/12 Naives 7/7 14/15 Nulls Jacobson, LB3, AASLD 213

29 COSMOS: Impact of G1a Q8K (Interim Analysis) Analysis excludes nonvirologic failures SVR12: Cohort 1 ( week arms) 1 % SVR4: Cohort 2 (12-week arm) /27 3/3 17/17 G1a1with Q8K G1a without 2 Q8K G1b /11 21/21 8/8 G1a1with Q8K G1a without 2 Q8K G1b 3 9.9

30 4 Treatment regimen Cirrhosis IFN-FREE THERAPEUTIC OPTIONS POUR G1 EXPERIENCED PATIENTS Treatment status Duraton SVR SOF+DCV±RBV No PI Failure 24 95% SOF+ SMV±RBV No F3-F4 Null Naive/Null 12/ % 95% SOF+LDV±RBV +/- PI Failure 12 95% Experienced 12 1% SOF+LDV+RBV/ F3-F4 GS9669

31 Après éradicaton virale la survie des patents ayant une fbrose extensive rejoint celle de la populaton générale Mortalité globale (%) 4 Pas de RVS 3 RVS 2 1 p <, Années Van der Meer AJ, Pays-Bas, AASLD 213, Abs.1425

32 Après éradicaton virale la survie des patents ayant une fbrose extensive rejoint celle de la populaton générale Survival (%) % p <,1 8 7 (IC95% : 72-8) General Population, age and sex matched HCV infected patients without SVR Month 1 Survival (%) 9 p =,571 8 (IC95% : 86-97) 7 General Population, age and sex matched HCV Infected patients with SVR 6 Van der Meer AJ, Pays-Bas, AASLD 213, Abs % Mois

33 CONCLUSIONS Host factors (IL28B, HOMA), are not predictors for SVR with DAA s Lead-In phase is a major predictor of SVR in null responders; < 1 log HCV RNA decline in the leadin phase is predictive for low SVR with 1st wave PI IFN-free combination of DAA s will lead to high SVR rates even in difficult to treat patients Patients achieving SVR has improved survival despite advanced fibrosis

34

35 Monsieur G. : un patient et 2 challenges R ANTY CHU Nice

36 Janvier 21 : Mr G. 71 ans, caucasien Poids=75kg, t=1,75 m, excellent état général Antécédent : transfusion sanguine en 198 Hépatite C génotype 3, connue depuis 15 ans ALAT=2N, plaquetes normales Biopsie hépatique : A2F2 Fibroscan : 12 ± 1 kpa Charge virale 16 UI/ml

37 Janvier 21 : Mr G. Bithérapie interféron Pégylé et ribavirine Ribavirine 15 mg/kg/j Bonne observance Charge virale VHC négative à S12 Traitement pendant 48 semaines

38 Janvier 21 : Mr G. Anémie <1g/dl symptomatique ayant nécessité EPO et baisse de la ribavirine Asthénie marquée, qualité de vie altérée Charge virale négative en fn de traitement Rechute 3 mois après la fn du traitement

39 Janvier 214 : Mr G. 75 ans Excellent état général ALAT=2N Plaquetes= 14 /mm3 Fibroscan = 13,5 ±1 kpa Echographie abdominale et gastroscopie normales

40 Faut-il le retraiter? oui non

41 Faut-il le retraiter? oui Espérance de vie encore importante non

42 Espérance de vie à 75 ans pour un homme : environ 1 ans Espérance de vie chez l'homme en foncton de l'âge : Espérance de vie chez la femme en foncton de l'âge : naissance = 74 ans à 2 ans = 54 ans à 3 ans = 45 ans à 4 ans = 36 ans à 5 ans = 27 ans à 55 ans = 23 ans à 6 ans = 2 ans à 65 ans = 16 ans à 7 ans = 13 ans à 8 ans = 7 ans à 9 ans = 3 ans naissance = 82 ans à 2 ans = 62 ans à 3 ans = 52 ans à 4 ans = 43 ans à 5 ans = 34 ans à 55 ans = 29 ans à 6 ans = 25 ans à 65 ans = 2 ans à 7 ans = 16 ans à 8 ans = 9 ans à 9 ans = 4 ans

43 Faut-il le retraiter? oui Espérance de vie encore importante Pas d autre comorbidité Maladie hépatique probablement évolutive «Je veux un traitement» non Âge Bithérapie interféron Pégylé et ribavirine déjà optimisée Anémie symptomatique lors de la bithérapie Altération de la qualité de vie pendant 1 an «Je ne veux plus d interféron»

44 Treatment of hepatitis C in elderly patients: challenge for the future or present reality? Grange et al. Liver int 29

45 Diférences de l hépatite C entre les patients < et > 65 ans Adultes <65 ans Adultes >65 ans Progression plus lente de la fbrose Plus faible prévalence des co-morbidités limitant le traitement Plus fort taux de réponse virologique soutenue (RVS) Progression plus rapide de la fbrose Forte prévalence des comorbidités limitant le traitement Plus faible taux de RVS refétant de plus fréquentes réductions de doses et un plus fort taux d échec Carrion et al. Am J Gastro 212

46 Treatment of hepatitis C in elderly patients: challenge for the future or present reality? Grange et al. Liver int 29 Non Responder Sustained Virological Response (SVR) à une bithérapie selon l âge et le sexe d une cohorte de patients japonais ayant un hépatite C de génotype 1 Age moyen des 115 sujets «âgés»: 67,9±2,2 ans Honda et al. Liv Int 29

47 Métaanalyse Efficacité et tolérance Bithérapie anti-virale C selon l âge des patients Yang et al. En faveur des patients <65ans En faveur des patients >65ans En faveur des patients <65ans En faveur des patients >65ans Clin Res Hepatol Gastroenterol. 213

48 Infuence de l âge dans la cohorte CUPIC (1) Patients génotype 1 avec cirrhose compensée et en échec de traitement Retraitement par trithérapie incluant le boceprevir ou le telaprevir (étude non comparative) n = 212 PEG-IFN + RBV BOC + PEG-IFNα-2b + RBV Suivi BOC : 8 mg/8 h ; PEG-IFNα-2b : 1,5 µg/kg/semaine ; RBV : 8 à 1 4 mg/jour TVR + PEG-IFNα-2a + RBV n = 299 PEG-IFNα-2a + RBV Suivi TVR : 75 mg/8 h ; PEG-IFNα-2a : 18 µg/semaine ; RBV : 1 à 1 2 mg/jour Semaines RVS12 53 Hézode C, Créteil, AASLD 213, Abs. 1845, actualisé

49 Infuence de l âge dans la cohorte CUPIC (2) p = NS 8 76 RVS12 (% de patients) 7 RVS12 telaprevir RVS12 boceprevir < 65 ans ans 65 ans 6 p = NS p = NS p =, /83 < 65 ans p = NS 29/41 Rechute Échappement 42/11 12/25 Réponse partielle 4/23 2/8 Réponse nulle 44/79 11/23 Rechute Échappement 33/78 3/16 Réponse partielle p = NS /8 /2 Réponse nulle Pas de différence d efficacité virologique en fonction de la réponse antérieure en traitement 54 Hézode C, Créteil, AASLD 213, Abs. 1845, actualisé

50 Infuence de l âge dans la cohorte CUPIC (3) Telaprevir et anémie p <,1 81 Patients (%) 8 6 p <, < 65 ans 65 ans 35 p =, /221 16/78 Anémie (grade 3-4) 55 26/221 27/78 Transfusion 16/221 63/78 EPO Hézode C, Créteil, AASLD 213, Abs. 1845, actualisé

51 Infuence de l âge dans la cohorte CUPIC (4) Boceprevir et anémie p =, Patients (%) 5 4 p =,63 3 p =, /168 8/44 Anémie (grade 3-4) 56 < 65 ans 65 ans 16/168 9/44 Transfusion 89/168 3/44 EPO Hézode C, Créteil, AASLD 213, Abs. 1845, actualisé

52 Trithérapie avec boceprevir ou telaprevir : infuence de l âge sur l efficacité et la tolérance (1) Patients traités dans 44 centres académiques et 59 centres de soins médicalisés (indications et suivis de traitements non standardisés) Collecte dans une base commune des caractéristiques socio-démographiques et cliniques du patient, et du suivi des traitements HCV-TARGET Total des inclusions (n = 2 771) Début d une trithérapie avant avril 212 (n = 1 1) Patients 65 ans débutant un traitement (n = 73) Traitement avec boceprévir (n = 17) 57 Traitement avec telaprevir (n = 56) Age manquant chez 2 patients Patients < 65 ans débutant un traitement (n = 1 25) Traitement avec boceprévir (n = 245) Traitement avec telaprevir (n = 78) Aronsohn A, Etats-Unis, AASLD 213, Abs. 22, actualisé

53 Trithérapie avec boceprevir ou telaprevir : infuence de l âge sur l efficacité et la tolérance (2) Efficacité du traitement Boceprevir 83 8 Age < 65 ans Age 65 ans 67 (%) 1 Telaprevir (%) Naïfs S RVS S S8 96 Age < 65 ans Age 65 ans S12 RVS Echec d un traitement antérieur S4 S12 Naïfs RVS S4 S12 RVS Echec d un traitement antérieur Efficacité comparable selon l âge, pour le boceprevir et le telaprevir chez les patients naïfs ou échec de traitement 58 Aronsohn A, Etats-Unis, AASLD 213, Abs. 22, actualisé

54 Trithérapie avec boceprevir ou telaprevir : infuence de l âge sur l efficacité et la tolérance (4) Patients sans anémie (hémoglobine < 1 g/dl) Boceprevir 1, Telaprevir Age < 65 ans Age 65 ans 1,,8,8,6,6,4,4,2,2 p <,1, 5 1 Jours 15 Age < 65 ans Age 65 ans p =,4, Jours L anémie est plus fréquente chez les patients traités âgés de plus de 65 ans 6 Aronsohn A, Etats-Unis, AASLD 213, Abs. 22, actualisé

55 Diférences de l hépatite C entre les patients < et > 65 ans Adultes <65 ans Adultes >65 ans Progression plus lente de la fbrose Plus faible prévalence des co-morbidités limitant le traitement Plus fort taux de réponse virologique soutenue (RVS) Progression plus rapide de la fbrose Forte prévalence des comorbidités limitant le traitement Plus faible taux de RVS refétant de plus fréquentes réductions de doses et un plus fort taux d échec Carrion et al. Am J Gastro 212

56 Necessities of interferon therapy in elderly with chronic hepatitis C P=,1 P=,5 Etude rétrospective du taux d apparition d un carcinome hépatocellulaire et survie globale parmi 1917 patients japonais de plus de 6 ans suivis de 1974 à 24: 454 patients traités par interféron (IFN+), âge=62 (6-8) ans 1463 patients non traités (IFN-), âge=65 (6-88) ans Les différences significatives sont observées parmi les patients ayant un niveau abaissé de plaquettes (<15 /mm3) Ikeda et al. Am J Med 29

57 Impact des nouveaux traitements de l hépatite C pour la transplantation hépatique en France : Modélisation chez les patients de moins de 65 ans Deuffic-Burban et al. Dig Liver Dis 213

58 Age is not a contraindication for orthotopic liver transplantation: a single institution experience with recipients older than 75 years Taner et al. Hepato Int 212 Mayo Clinic Florida, Jacksonville, USA?

59 Age is not a contraindication for orthotopic liver transplantation: a single institution experience with recipients older than 75 years Patent Sexe Age MELD Cause Survie (mois) Statut actuel 1 H cryptogénique 15 Vivant 2 F 76 2 CBP/CHC 83 Vivant 3 H VHC 81 Vivant 4 H VHC/CHC 29 Décédé Insuffisance respiratoire 5 F CHC 31 Décédé CHC 6 M Alcool 71 Décédé Cancer de langue 7 M 8 19 Cryptogénique 41 Décédé sepsis 8 M 75 9 Cryptogénique/CHC 61 Vivant 9 M Cryptogénique/CHC 57 Vivant 1 M Alcool 22 Décédé Insuffisance cardiaque 11 M Cryptogénique/CHC 27 Décédé AVC, démence 12 M Cryptogénique 49 Vivant 13 F 75 7 VHC/CHC 22 Vivant Taner et al. Hepato Int 212

60 Mr G 75 ans, G3 rechuteur «Is 3 the new 1: perspectives on virology, natural history and for hepatitis C genotype 3» Tapper et al. J Vir Hep 213 «Is the genotype 3 of the hepatitis C virus the new villain?» Goosens et al. Hepatology 214

61 Résultats des retraitements des G3 rechuteurs avec les nouveaux schémas avec interféron

62 47 patients, âge médian 56 ans, 68 % hommes, 51 % G3, 55 % cirrhose, 36 % IL28B CC, 85 % rechuteurs ou échappeurs SOF 4 mg/j + PEG-IFNα-2a 18 μg/sem. + RBV mg/j pendant 12 semaines RVS12 selon le génotype RVS12 selon le génotype et la présence de cirrhose Sans cirrhose Cirrhose /12 1/12 8 RVS12 (%) 8 RVS12 (%) Etude LONESTAR-2 : sofosbuvir + PEG-IFN/RBV chez les patients G2/3 déjà traités /47 2/24 Tous G3 G3 Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 213, Abs. LB4, actualisé

63 Résultats des retraitements des G3 rechuteurs avec les nouveaux schémas sans interféron

64 27 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines - Génotypes 2 et 3 (1) Etude de phase III chez 21 malades G2/G3 en échec d un traitement par PEG-IFN + ribavirine Schéma de l'étude S S12 n = 13 SOF + RBV n = 98 SOF + RBV Pbo S16 S24 S28 RVS12 RVS12 Nelson DR, USA, EASL 213, Abs. 6 actualisé

65 29 FUSION : sofosbuvir + ribavirine 12 ou 16 semaines Génotypes 3 (3) RVS selon le génotype et la présence d une cirrhose SOF + RBV 12 semaines 1 p <, SOF + RBV 16 semaines /64 39/63 Global 14/38 25/4 5/26 14/23 Pas de cirrhose Cirrhose Génotype 3 Nelson DR, USA, EASL 213, Abs. 6 actualisé

66 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G2/3 (1) Etude multicentrique européenne, phase III, patients G2 ou 3 naïfs ou en échec préalable, SOF + RBV pendant 12 à 24 semaines VALENCE : protocole amendé S S12 G2 SOF + RBV (n = 73)* G3 SOF + RBV (n = 25) S16 S24 S36 RVS12 RVS12 11 patients G3 ont eu 12 semaines de traitement. Ils étaient inclus avec G2 mais pour l efficacité, ils étaient analysés séparément 72 Zeuzem S, Allemagne, AASLD 213, Abs. 185, actualisé

67 Etude VALENCE : sofosbuvir chez G3 (2) RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines RVS12 (%) /92 12/13 87/1 27/45 Cirrhotiques Cirrhotiques Non Non cirrhotiques naïfs cirrhotiques déjà traités naïfs déjà traités 73 Zeuzem S, Allemagne, AASLD 213, Abs. 185, actualisé

68 Conclusion Emergence à venir de «l hépato-gériatrie»? L amélioration de l efficacité et de la tolérance des nouveaux traitements de l hépatite C devrait permetre d élargir le nombre de patients âgés traités Ce groupe de patients pourrait particulièrement bénéfcier du traitement à l instar des patients avec une cirrhose décompensée