OSTEOPOROSE ET TRAITEMENTS ANTIHORMONAUX

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1 OSTEOPOROSE ET TRAITEMENTS ANTIHORMONAUX Karine Briot, INSERM U Université Paris Descartes, rhumatologie, hôpital Cochin, Paris AUGMENTATION DU RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Etude WHI Après ajustement sur âge, poids, ethnie, région d inclusion Chen Z et al, Arch Inter Med 2005

2 FACTEURS DE RISQUE DE FRACTURE APRES CANCER DU SEIN Densité osseuse basse >2 chutes par an Antécédent de fracture Arthrose/ prothèse des membres inférieurs Diabète BPCO/emphysème Dépression Chen Z et al, Arch Inter Med 2005 TAMOXIFENE : EFFET DENSITOMETRIQUE % Change in Spinal BMD From Baseline Baseline Placebo Tamoxifen 3 mo 6 mo 12 mo Love et al, NEJM 1992 Pas d effet chez les femmes non ménopausées Pas de démonstration d un effet antifracturaire 18 mo 24 mo Powles et al, J Clin Oncol 1996

3 INHIBITEURS DE L AROMATASE INHIBITEURS DE L AROMATASE Génération 1 Stéroïdien Non stéroïdien - Aminoglutethimide 2 3 Formestane Exemestane (Aromasin ) - Fadrozole - Rogletimide - Anastrozole (Arimidex ) - Letrozole (Femara ) - Vorozole

4 Incidence fracturaire dans les essais Etudes N Durée Fractures (%) IA TAM p IA vs TAM ATAC (Anastrozole ATAC post treatment BIG 1-98 (letrozole) IA après 2-3 ans de TAM IES (exemestane) ABCSG8/ARNO (anastrozole) IA après 5 ans de TAM MA 17 (letrozole) ,7 3,5 3,6 8,6 5,8 4,3 3,1 2,0 1,0 5,3 4,6 <0,001 0,9 <0;001 0,03 0,015 0,25 Risque de fracture si 65 ans Suivi de 2748 femmes 65 ans (moy 72 ans) pendant 3 ans - 28,2% reçoivent des IAs et 27,8% du tamoxifene OR=1,34 (0,92-1,94) OR=3.24 (1,05-9,98) Neuner JM et al OI 2011

5 Méta-analyse Méta-analyse de 7 essais comparant IAS vs TAM en adjuvant des cancers du sein OR= 1.47, (IC 95% ) Amir E et al. J Natl Cancer Inst 2011 Perte osseuse des IAs Etude ATAC -DMO % % ANS ANS an 2% Rachis lombaire 5 ans 5-6% Fémur total ASCO 2006

6 Effets de classe des IAs Coleman et al, Lancet 2007 Vitesse de perte osseuse Des comparatifs Lustberg et al. JCO 2012

7 Risque d apparition d ostéoporose Statut initial Statut à 5 ans Anastrozole (n=81) Tamoxifène (n=86) Os normal Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 12 (15%) 14 (17%) 0 6 (7%) 16 (19%) 3 (3%) 0 13 (15%) Ostéopénie Os normal Ostéopénie Ostéoporotique Non évalué 1 (1%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (26%) 4 (5%) 21 (24%) 1 (1%) 22 (26%) ASCO 2006 INCIDENCE FRACTURAIRE % de fractures 4 3 Anastrozole (A) Tamoxifen (T) 2 1 RR=1.55 P < RR=1.03 P = Temps depuis la randomisation (années) A T

8 Evolution de la DMO à l arrêt des IAs Eastell R t al. Ann Oncol 2011 Quelle évaluation?

9 Evaluation du risque osseux Evaluation des facteurs de risque FRAX? Non validé dans cette population mais intégré dans certaines recommandations Ostéodensitométrie à l initiation du traitement Bilan biologique RECHERCHE D UNE CAUSE D OSTEOPOROSE SECONDAIRE 76% des femmes avec cancer du sein ont des facteurs de risque de perte osseuse autre que le traitement antihormonal ou la chimiothérapie - carence en vitamine D (30ng/ml ou 75 nmol/l) - hypercalciurie idiopathique -hyperparathyroïdie à calcémie élevée ou normale Camacho et al, JCO 2008

10 Mesures générales Rôle de la vitamine D sur la perte osseuse chez les patients avec IAS Meilleure efficacité des BPS si taux de vitamine D suffisant Diminution de l incidence des arthralgies si vit> 40 ng/ml Prieto-Alhambra et al; Breast cancer research and treatment 2012 PRÉVENTION DE LA PERTE OSSEUSE INDUITE PAR LES INHIBITEURS DE L AROMATASE Traitement par BP oraux (études conventionnelles) Rizzoli R et al Osteoporos Int 2012

11 Effets des bisphosphonates intraveineux 100 patientes par groupe Acide zolédronique 4mg/6 mois en IV vs placebo Gnant M et al. JCO 2007 Résultats à 5 ans de l essai ZO-FAST Chez les femmes avec ménopause récente, -en immédiat : prévention de la perte (mais pas un gain) -en retardé : perte >8% Coleman R et al. Ann Oncol 2013

12 Le denosumab Denosumab OPG RANKL RANK CFU-M Pre-fusion des ostéoclastes Facteurs de croissance Hormones Cytokines Ostéoclastes multinucléés Ostéoclaste mature OS Adapted from Boyle WJ et al. Nature. 2003;423: Effet du denosumab Rachis lombaire Ellis GK et al, JCO 2008

13 Effet du denosumab Hanche totale Col fémur Ellis GK et al, JCO 2008 Denosumab Etude ABCSG 18 Gnant Lancet 2015

14 Gnant Lancet 2015 Effet antitumoral des BPS Coleman et al. Ann Oncol 2014

15 Effet antitumoral des BPs Etude ZO-FAST Zol IV 4mg/6mois pendant 5 ans Analyse multivariée pour la survie sans rechute Coleman R. Ann Oncol 2013 Effet antitumoral des BPs Méta-analyse pour les BP en reprenant toutes les données individuelles de femmes présentes dans 26 essais Pour la population globale : bénéfice en survenue de première métastase osseuse RR=0,83; 0,73-0,94, P=0,004 Pour les femmes ménopausées (n=11 767) : bénéfice en survenue de première métastase osseuse RR=0,72; 0,74-0,92, P=<0,001 bénéfice en survenue de rechute métastatique RR=0,82; 95%CI 0,73-0,93, P=0,001 bénéfice en mortalité liée au cancer du sein RR=0,82; 95%CI 0,73-0,93, P=0,002 bénéfice en survenue d un second cancer du sein RR=0,86; 95%CI 0,78-0,94, P=0,001 Coleman Lancet 2015

16 EFFET ANTITUMORAL DU DENOSUMAB Etude fracture contre placebo (60mg/6 mois SC) 3420 femmes ménopausées Résultats à 90 mois Bénéfice de survie sans récidive tumeur de >2cm RR=0,66; 0,47-0,93, P=0,017 Gnant M. S2-02. SABCS Dec 2015 Indications thérapeutiques

17 RECO-2015 (Accord professionnel) Durée de traitement et surveillance Si traitement: la durée du traitement est celle de l exposition DMO à mois

18 Traitements antihormonaux du cancer de la prostate TRAITEMENT ANTI HORMONAL DU CANCER DE LA PROSTATE RISQUE DE FRACTURES N = OUI NON p Fracture Hospitalisation pour fracture Vertèbre hanche 19,4 % 5,2 3,2 % 4,1 % 12,6 % 2,3 % 1,6 % 2,1 % < 0,001 < 0,001 < 0,001 < 0,001 Déterminants = nombre de cures d agoniste Shahinian et al, NEJM 2005

19 CANCER DE LA PROSTATE Facteurs associés au risque de fracture Fracture Fracture entraînant une hospitalisation RR (IC 95%) RR (IC 95%) Pas de carence androgénique 1,00 1,00 Agoniste de la GnRH 1-4 doses 1,07 (0,98-1,16) 0,98 (0,82-1,17) 5-8 doses 1,22 (1,11-1,35) 1,51 (1,26-1,80) 9 doses 1,45 (1,36-1,56) 1,66 (1,48-1,96) Orchidectomie 1,54 (1,42-1,68) 1,45 (1,40-1,50) Shahinian VB, NEJM 2005 AGONISTES DE LA GnRH Vitesse de perte osseuse Perte osseuse à 1 an chez 152 patients (68 ± 8) Greenspan SJ, JCEM 2005

20 Effet des agonistes de la GnRH Perte osseuse Effet des agonistes de la GnRH Risque de fracture

21 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU ZOLEDRONATE Étude prospective, en double aveugle, randomisée contre placebo Zoledronate 4 mg (perf 15 min) 1 fois Calcium - Vitamine D 1 an N= 40 Michaelson, JCO 2007 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DE L ACIDE ZOLEDRONIQUE BMD changes (%) RACHIS FEMUR TOTAL acide zolédronique placebo Michaelson, JCO 2007

22 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU DENOSUMAB Smith et al. NEJM 2009 PREVENTION DE L OSTEOPOROSE EFFET DU DENOSUMAB Smith et al. NEJM 2009

23 Effets des traitements antirésorbeurs Traitements N Durée Résultats Acide zolédronique 4mg/6 mois ,6% au rachis lombaire vs 2,2% (p<0,001) Alendronate ,7% au rachis vs 1,4% (p<0,001) Toremifene 80mg nvelles FV (2,5 vs 4,9%, p<0,05) (Post-hoc) Denosumab FV (1,5 vs 3,9%, p<0,006) 5,6% au rachis lombaire vs 1,0% (p<0,001) CHOIX DU TRAITEMENT Dans tous les cas, peuvent être prescrits les bisphosphonates suivants (Grade B): acide zolédronique (5 mg/an IV); alendronate (70 mg/semaine) ; risédronate (35 mg/semaine) Les bisphosphonates oraux ou intraveineux sont à prescrire en première intention (Accord professionnel) En cas de contre-indications ou intolérance, le dénosumab (60 mg/6m SC) est à discuter.

24 Prévention des conséquences osseuses de la castration chez les patients ayant un cancer de la prostate Que faire? Evaluation du risque de fracture -Densitométrie osseuse -Evaluation des facteurs de risque -Mesure de la taille Estimation du risque de chute -Chute récente, chutes répétées -Facteurs de risque/tests physiques Estimation de la «fragilité»: score G8 Mesures générales : apports vitamino-calciques, activité physique, arrêt tabac, alcool CS Rhumatologique souhaitable Quand référer? Fracture sévère* T score - 2,5 T score >-2,5 et -1,5 L avis d un spécialiste en pathologie osseuse est nécessaire. Un traitement peut être recommandé si présence d au moins 2 facteurs de risque** Ou FRAX élevé (>20% fractures majeures et/ou >3% FESF) T > -1,5 Pas de traitement A revoir pour réévaluation DMO À 24 mois Traitement antiostéoporotique nécessaire. Acide zolédronique (IV 5mg/an). Risédronate (35mg/S ou 75mg 2 cps/mois), alendronate (70mg/S). Dénosumab SC (60mg/6M) non remboursé, indiqué si échec ou intolérance aux bisphosphonates Prévention des chutes chez les sujets de plus de 70 ans CS Gériatrique souhaitable *fractures de l extrémité supérieure du fémur, de l extrémité supérieure de l humérus, du fémur distal, du bassin, du tibia proximal, de 3 côtes adjacentes et d une (ou des) vertèbre(s) **Âge 75 ans, risque élevé de chutes (chutes à répétition), l antécédent personnel de fracture non sévère de faible traumatisme après l âge de 50 ans, l IMC bas (<19kg/m²), l existence d au moins 3 comorbidités associées (maladies cardiovasculaires, dépression, maladie de parkinson, démence ) et la corticothérapie actuelle. CONCLUSION Les traitements des cancers du sein et de la prostate peuvent provoquer une ostéoporose secondaire. Lors de leur initiation la recherche de fracture prévalente, et la mesure de la densité osseuse sont utiles. L indication des antirésorbeurs dépend de l évaluation du risque individuel.