Myélome de «ultra haut risque» : définition, identification, prise en charge

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1 Revue Hématologie 211 ; 17 (2) : Myélome de «ultra haut risque» : définition, identification, prise en charge Ultra high-risk myeloma: definition, identification, management Copyright 217 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 4/1/217. Hervé Avet-Loiseau Stéphane Minvielle Philippe Moreau Laboratoire d hématologie, CHU de Nantes, 9 quai Moncousu, 4493 Nantes <[email protected]> Résumé. En dépit de remarquables progrès réalisés au cours des 1 dernières années, le myélome reste une maladie dont le pronostic est extrêmement variable. Le but de cette revue est d essayer d identifier les patients de «ultra» haut risque, et de proposer une orientation de prise en charge. Nous proposons de définir ces patients par un stade ISS 3, un indice de prolifération élevé, certaines anomalies chromosomiques comme la del(17p), et d autres anomalies moléculaires en cours d identification sur la base des techniques de génomique. Il faut ajouter à cette définition les patients se présentant d emblée avec une forme leucémique, ainsi que les patients présentant un performans status altéré ou d importantes comorbidités. Aucun essai thérapeutique n a réussi, à ce jour, à améliorer spécifiquement la survie de ces patients. Nous proposons d établir des essais très largement multicentriques, voire internationaux, spécifiquement dédiés à ces patients. Enfin, nous proposons d inclure systématiquement des analyses pronostiques performantes (incluant la génomique) dans les essais industriels évaluant les nouvelles molécules afin d en identifier certaines qui pourraient être utiles à ce groupe de patients. Mots clés : myélome, pronostic, génomique, chimiothérapie Abstract. Despite remarkable progresses during the past decade, multiple myeloma remains an incurable disease, with very heterogeneous prognosis. The objective of this review is to identify patients with ultra high-risk, and to propose a specific management. We propose to define these patients by an ISS stage 3, a high proliferative index, some chromosomal abnormalities such as del(17p), and other molecular changes defined on the basis of genomic analyses. To this list, patients with a plasma cell leukemia, as well as patients with poor performans status should be added. No therapeutic trial reported so far did improve the outcome of these patients. We propose to build multicenter (or even international) prospective trials specifically dedicated to these patients. Finally, we propose to systematically include wide prognostic analyses (including genomics) in phase 3 trials evaluating novel drugs, in order to pick up those that could be active in this subgroup of patients. Key words: myeloma, prognosis, genomics, chemotherapy doi:1.1684/hma Tirés à part : H. Avet-Loiseau Aucours des 1 dernières années, le pronostic des patients présentant un myélome a progressé de manière extraordinaire. Pendant très longtemps, la survie médiane des patients atteints de myélome était bloquée autour de 3 ans. Avec la mise sur le marché de nouveaux médicaments au cours des 1 dernières années (thalidomide, bortézomib, lénalidomide), les médianes de survie atteignent probablement aujourd hui environ 145 Pour citer cet article : Avet-Loiseau H, Minvielle S, Moreau P. Myélome de «ultra haut risque» : définition, identification, prise en charge. Hématologie 211 ; 17 (2) : doi:1.1684/hma

2 146 5 ans pour les patients les plus âgés et au moins 1 ans pour les patients de moins de 65 ans [1-5]. Cependant, malgré ces progrès remarquables, force est de constater que tous les patients ne bénéficient pas de ces avancées thérapeutiques. Nous connaissons tous des patients présentant une maladie hautement réfractaire à toute ligne thérapeutique, avec des survies ne dépassant parfois pas quelques mois. Le but de cette revue est de définir ces patients, de tenter de les identifier précocement, et de proposer une prise en charge thérapeutique à même d améliorer la survie globale. Facteurs pronostiques La définition de ces myélomes de ultra haut risque est arbitraire. Dans cette revue, nous nous focaliserons sur les patients ayant une espérance de vie inférieure à 24 mois. Le myélome est sans doute la maladie hématologique maligne pour laquelle le plus grand nombre de facteurs pronostiques a été décrit. Notre analyse sera centrée sur les facteurs reconnus dans au moins deux études. Une liste non exhaustive comprend un taux élevé de 2-microglobuline, un taux élevé de CRP, un taux élevé de LDH, un taux bas d albumine, une anémie, une thrombopénie, un index de prolifération élevé, une présentation sous forme leucémique, des anomalies chromosomiques spécifiques comme la t(4;14) ou la del(17p), et enfin, comme classiquement en oncologie, un âge élevé. Au sein de cette longue liste, les paramètres les plus importants sont très probablement la 2-microglobuline, l index de prolifération et les anomalies génétiques. Dans une très large étude regroupant plus de 12 patients publiée en 25, l IMWG (groupe de travail international sur le myélome) a défini un modèle pronostique (ISS) fondé sur la 2-microglobuline et l albumine [6]. Ce modèle pronostique classe les patients en trois groupes, avec des survies très différentes, allant de 62 à 29 mois pour les patients du stade 3. Ce modèle ISS est maintenant très largement utilisé. Néanmoins, la principale faiblesse de ce modèle est de ne pas prendre en compte les anomalies intrinsèques au clone tumoral, comme les anomalies chromosomiques ou l index de prolifération. Un modèle pronostique idéal devrait probablement combiner le taux de 2-microglobuline (ou l ISS), qui reflète la masse tumorale, la fonction rénale et l état général du patient, un marqueur de la prolifération cellulaire (comme le labeling index ou la cytogénétique conventionnelle), et les anomalies génétiques du clone. En ce qui concerne ces dernières, la meilleure méthode d analyse n est pas définie à ce jour. Plusieurs techniques peuvent être utilisées, comme l hybridation in situ en fluorescence (FISH), les profils d expression génique (GEP) ou les recherches d anomalies de nombre de copies de l ADN (recherchées par CGH-array ou SNP-array). La majorité des grandes études a utilisé la FISH. La faiblesse de cette technique est de nécessiter l identification ou le tri des plasmocytes, et de ne renseigner que sur un nombre limité d anomalies chromosomiques. Malgré ces limitations, cette technique a permis de montrer que la t(4;14) et la del(17p) étaient associées à une survie inférieure, au moins pour les patients traités avant l ère du bortézomib [7, 8]. Une actualisation de l ISS incluant la cytogénétique conventionnelle (reflet de la prolifération) et la FISH permet de produire un modèle pronostique beaucoup plus performant (soumis pour publication). Les techniques de génomique (GEP ou SNP-array) sont très probablement beaucoup plus performantes, puisqu elles permettent une analyse de l ensemble des anomalies du génome. Cependant, ces techniques ne sont pas encore du domaine de la routine, nécessitant à la fois une purification des plasmocytes et des plates-formes de bio-informatique dédiées. La question actuelle concerne la stabilité de ces marqueurs pronostiques à l ère des nouvelles molécules. La grande majorité des études ayant établi ces facteurs pronostiques a été réalisée de manière rétrospective chez des patients traités par chimiothérapie classique (associée ou non à une intensification). Le travail est probablement à refaire à partir de cohortes de patients traités par bortézomib ou lénalidomide. Définition des patients de ultra haut risque L ISS reste probablement pronostique avec les nouvelles molécules. Même si peu d études ont spécifiquement analysé cette question, la plupart des études utilisant les nouvelles molécules montrent que les patients avec un stade ISS 3 gardent une survie significativement inférieure. Ceci est probablement également vrai pour les patients présentant une prolifération élevée. Dans les études de l Université d Arkansas, la mise en évidence d anomalies chromosomiques au caryotype reste un facteur pronostique important, quelles que soient les anomalies prises en compte, et ce malgré un traitement très intensif utilisant l ensemble des nouvelles molécules [9]. De même, une petite étude de la Mayo Clinic montre que la prolifération reste un facteur pronostique important chez les patients traités par lénalidomide et déxaméthasone [1]. En ce qui concerne le poids pronostique des anomalies chromosomiques, les données sont plus conflictuelles. Certaines données préliminaires laissent supposer que le bortézomib serait capable de contourner l impact pronostique de la t(4;14). La première publication à ce sujet a été établie dans le cadre du protocole Vista, qui comparait le classique MP à une association MP-bortézomib. Sur un très petit nombre de patients (26) présentant soit une t(4;14), soit une del(17p), soit une t(14;16), le temps jusqu à progression et la survie globale étaient identiques dans le groupe bortézomib, quelles que soient les anomalies chromosomiques. La seconde étude provient de l Université d Arkansas qui montre que dans le programme Total Therapy 3, ni la

3 t(4;14), ni la del(17p) ne sont des facteurs pronostiques pour la survie. Il faut toutefois noter que ce traitement extrêmement intensif n est pas utilisé en routine en dehors de Little Rock. Plus récemment, l Intergroupe francophone du myelome (IFM) a montré qu une induction courte associant bortézomib et déxaméthasone améliorait significativement la survie sans événement et la survie globale des patients avec t(4;14), mais n avait aucun impact sur celle des patients présentant une del(17p). Ainsi, la t(4;14) n est probablement plus un facteur pronostique important chez les patients traités par une combinaison incluant du bortézomib. La principale différence entre l essai IFM et les essais Vista et Total Therapy 3 concerne la durée d administration du bortézomib. L analyse de ces essais pourrait laisser supposer que les patients ayant une t(4;14) devraient être traités avec du bortézomib sur une longue période. Le cas des patients avec del(17p) est nettement moins clair. Dans tous les essais récemment publiés, la del(17p) reste un facteur pronostique prépondérant. La seule étude suggérant que cet impact pronostique pouvait être gommé vient encore une fois de l Arkansas. Fondé sur une analyse par profils d expression génique, ce groupe montre en effet que les patients ayant une expression diminuée du gène TP53 (localisé en 17p13) présentaient la même survie que les patients ayant une expression normale dans le cadre de la Total Therapy 3. Cette donnée nécessite bien entendu d être confirmée sur d autres essais plus classiques. A Proportion de cas 1,,8,6,4,2 Bas risque Haut risque Décès/Mediane (mois) 66/35 3/46 24 p <,1 ; HR : 5, Mois depuis le début du traitement Nb à risque Certains auteurs (principalement ceux de l université d Arkansas) soutiennent que tous les patients devraient être analysés par profils d expression génique afin de définir une prédiction de survie fiable. La principale question qui se pose concerne la faisabilité de cette technique en routine. Si l on se place dans un contexte d analyse multicentrique, seuls 6 % des patients sont analysables (données personnelles et données de la Mayo Clinic), en raison de la qualité du prélèvement médullaire envoyé au laboratoire. La seconde question concerne la définition des patients de très haut risque en utilisant ces techniques. Deux études fondées sur de grandes cohortes de patients ont été publiées à ce jour (figure 1) [11, 12]. Ces dernières ont permis d identifier deux groupes de gènes différents. À ce jour, il n est pas possible de savoir si ces deux modèles permettent d identifier les mêmes patients de haut risque. La première raison est liée au fait que les deux modèles ont été bâtis sur des plates-formes différentes. La seconde raison, et peutêtre la plus importante, est que ces modèles sont fondés sur des cohortes de patients traités de manière très différente. Le modèle de Little Rock a été construit sur des patients traités selon le programme Total Therapy (induction par polychimiothérapie, deux cycles de melphalan intensif, consolidation entretien par thalidomide au long cours), alors que le modèle IFM est fondé sur des patients traités par une induction associant vincristine, adriamycine et déxaméthasone (VAD) Probabilité de survie globale B 1,,75,5, Amp (5q) no del(12p) low Sβ 2 M Autres Amp (5q) high Sβ 2 M del(12p) or no amp (5q) and [high Sβ 2 M and/or del(12p)] p <, Temps (mois) Figure 1. Prédiction de la survie globale par analyses de génomique. A) Modèle de l Université d Arkansas fondé sur les profils d expression génique. B) Modèle de l IFM fondé sur les SNP-arrays. 147

4 148 Tableau 1 Résumé des principaux facteurs pronostiques définissant les patients de ultra haut risque. Paramètres International Staging System (ISS) 2-microglobuline Forme leucémique Délétion 17p Profils d expression génique Valeur pronostique défavorable Stade 3 > 5,5 mg/l Présente Modèle 7 gènes de l UAMS ou modèle 15 gènes de l IFM suivie d une double intensification. Une tentative de validation croisée a été effectuée par leurs auteurs. Celle-ci montre que les deux prédicteurs sont valides dans la population de l autre groupe, quoiqu avec une faible signification statistique. Ceci peut s expliquer par la différence de plates-formes technologiques, mais également par les différences observées en termes de traitement des patients. En dépit de ces considérations techniques, les profils d expression génique représentent sans nul doute un outil qui sera extrêmement performant dans le futur pour prédire la survie des patients. Une autre étude de l IFM utilisant la technique de SNP-array montre que certains marqueurs chromosomiques tels que le gain de 1q, la trisomie 5 ou la perte du bras court du chromosome 12 sont également hautement prédictifs de la survie des patients [13]. Mais là encore, cette technologie requiert la purification des plasmocytes et n est probablement pas réalisable pour l ensemble des patients. Pour conclure ce chapitre, les patients de ultra haut risque peuvent être définis par un ISS 3, un index de prolifération plasmocytaire élevé, la présence d anomalies chromosomiques spécifiques comme la del(17p), et probablement la présence d autres anomalies chromosomiques ou géniques qui nécessitent d être définies par un consortium international (tableau 1). Il faut ajouter à cette définition les rares patients présentant une forme leucémique au diagnostic. Même s il n existe pas dans la littérature de large étude consacrée à ces patients, tous les auteurs s accordent pour classer ces patients dans les patients de haut risque, voire de très haut risque. De fait, ces patients se présentent très fréquemment avec un stade ISS 3, un indice de prolifération élevé (confirmé par un caryotype classique fréquemment anormal), et la surreprésentation d anomalies chromosomiques de mauvais pronostic. Prise en charge des patients de ultra haut risque Même si la définition de ces patients varie d une institution à l autre, il est clairement admis que ces patients nécessitent une prise en charge spécifique, leur pronostic étant effroyable avec les traitements classiques. Même en utilisant des approches extrêmement intensives et prolongées, la survie de ces patients reste courte. Ainsi, en utilisant des thérapies plus classiques comme une induction par bortézomib-déxaméthasone, suivie d une ou deux intensifications, le pronostic des patients présentant une del(17p) reste extrêmement péjoratif [8]. Quelles sont les pistes d amélioration dans la prise en charge de ces patients? De nombreuses pistes ont été explorées. Si l on considère les patients les plus jeunes (de moins de 65 ou 7 ans), plusieurs schémas d induction avant l intensification par melphalan ont été testés. Ces combinaisons comprennent le schéma VAD (vincristine-adriamycine-déxaméthasone), l association thalidomide-déxaméthasone (TD), bortézomibdéxaméthasone (BD), ou des stratégies plus complexes comme l association VTD-PACE (bortézomib-thalidomidedéxaméthasone-cisplatine-adriamycine-cyclophosphamideétoposide). Malgré quelques améliorations dans le taux de réponse complète, la plupart des patients rechutent rapidement quel que soit le type de combinaison. Partant de là, certains auteurs ont travaillé sur le type de conditionnement à l autogreffe. Une stratégie fondée sur une double intensification ne semble pas améliorer le pronostic de ces patients. L association de fortes doses de melphalan à quatre injections de bortézomib semble améliorer le taux de réponse, mais on ne dispose pas à ce jour de données sur la survie globale. Enfin, différentes stratégies explorant la consolidation ou l entretien ont été testées. L entretien par thalidomide n est certainement pas une bonne solution. Un entretien prolongé par lénalidomide améliore la survie sans progression, mais là encore nous ne disposons pas de données sur la survie globale (qui pourrait être plus courte par l apparition de résistances spécifiques ou globales au moment de la rechute). Des réinductions successives par l association bortézomib-lénalidomide-déxaméthasone apparaissent prometteuses pour les patients porteurs d une t(4;14) ou de del(17p), mais une population représentant au moins 13 % des patients échappe toujours à cette stratégie et présente des décès précoces. Tableau 2 Propositions pour le traitement des patients de ultra haut risque. Patients avec t(4;14) Patients avec insuffisance rénale Patients avec del(17p), ou haut risque par profils d expression génique Leucémie à plasmocytes Chimiothérapie à base de bortézomib Chimiothérapie à base de bortézomib Chimiothérapie dose dense (essais prospectifs) Rôle de la consolidation et/ou entretien?

5 Si une solution existe pour ces patients, elle viendra très probablement au travers d essais thérapeutiques spécifiques. Par exemple, un essai testant une chimiothérapie «dose dense», administrée sur une longue période pourrait être une solution afin de maintenir une pression thérapeutique continue sur le clone. Une autre possibilité serait de proposer une allogreffe avec conditionnement myéloablatif chez les patients de moins de 5 ans. Ces essais de phase II devraient bien évidemment être multicentriques, voire internationaux, afin de tester différentes approches sur une période de temps limité. Néanmoins, une limite importante à ces approches de type essai thérapeutique est que beaucoup (la plupart?) de ces patients ne sont pas éligibles pour une inclusion dans un essai thérapeutique, en raison d un état général altéré, d une insuffisance rénale, ou de diverses comorbidités. Certains auteurs proposent de tester les nouveaux médicaments chez ces patients de très haut risque. Cette proposition est fortement discutable. Le risque serait en effet de tuer des médicaments prometteurs car testés chez des patients hautement résistants. Il serait sans doute préférable de tester l ensemble des paramètres pronostiques modernes (incluant la génomique) dans les essais de phase II ou III évaluant de nouveaux médicaments, tels que le carfilzomib (inhibiteur de protéasome de seconde génération), le pomalidomide (nouveau composé de la classe des IMIDs), ou les inhibiteurs de heat-shock protéines (HSP) ou d histone déacétylases (HDAC), afin de tester spécifiquement leur efficacité chez ces patients de ultra haut risque (tableau 2). Conflits d intérêts : RÉFÉRENCES aucun. 1. Facon T, Mary JY, Hulin C, et al. Melphalan and prednisone plus thalidomide versus melphalan and prednisone alone or reduced-intensity autologous stem cell transplantation in elderly patients with multiple myeloma (IFM 99-6): a randomised trial. Lancet 27 ; 37 : Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, et al. Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med 25 ; 352 : Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H, et al. Bortezomib plus dexamethasone is superior to vincristine plus doxorubicin plus dexamethasone as induction treatment prior to autologus stem-cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma: results of the IFM 25-1 phase III trial. J Clin Oncol 21 ; 28 : Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, et al. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 27 ; 357 : Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol 21;11: Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 25 ; 23 : Fonseca R, Blood E, Rue M, et al. Clinical and biologic implications of recurrent genomic aberrations in myeloma. Blood 23 ; 11 : Avet-Loiseau H, Attal M, Moreau P, et al. Genetic abnormalities and survival in multiple myeloma: the experience of the Intergroupe Francophone du Myélome. Blood 27 ; 1 : Shaughnessy J, Jacobson J, Sawyer J, et al. Continuous absence of metaphase-defined cytogenetic abnormalities, especially of chromosome 13 and hypodiploidy, ensures long-term survival in multiple myeloma treated with Total Therapy I: interpretation in the context of global gene expression. Blood 23 ; 11 : Kapoor P, Kumar S, Fonseca R, et al. Impact of risk stratification on outcome among patients with multiple myeloma receiving initial therapy with lenalidomide and dexamethasone. Blood 29 ; 114 : Shaughnessy JD Jr, Zhan F, Burington BE, et al. A validated gene expression model of high-risk multiple myeloma is defined by deregulated expression of genes mapping to chromosome 1. Blood 27 ; 19 : Decaux O, Lodé L, Magrangeas F, et al. Prediction of survival in multiple myeloma based on gene expression profiles reveals cell cycle and chromosomal instability signatures in high-risk patients and hyperdiploid signatures in low-risk patients: a study of the Intergroupe Francophone du Myélome. J Clin Oncol 28;26: Avet-Loiseau H, Li C, Magrangeas F, et al. Prognostic significance of copy-number alterations in multiple myeloma. J Clin Oncol 29 ; 27 :