UERC M1 P5-P11 DU-SSV STARC/CESAM Correction

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1 UERC M1 P5-P11 DU-SSV STARC/CESAM Correction Exercice 1 Soit une étude de cohorte multicentrique de patients atteints d'une pathologie tumorale, répartis en 2 groupes selon le stade de la maladie, le groupe A représentant un stade plus avancé de la maladie que le groupe B. Les inclusions ont lieu au moment du diagnostic du 1er janvier 2010 au 31 décembre 2011 (200 patients au total). Chaque sujet bénéficie d'un suivi trimestriel. On s intéresse au délai entre la date d inclusion (date d origine) et la date de première rechute ou la date de décès en cas de décès sans rechute préalable. En vue d'un congrès, on a prévu d'analyser les données le 1er avril On a fixé la date de point au 1er janvier Date de point : a- Que signifie «on a fixé la date de point au 1 er janvier 2013»? a- Date (calendaire) à laquelle on a recherché l'état de tous les sujets et après laquelle on ne tiendra plus compte d'une nouvelle information. Pour cela, un travail d actualisation aura donc été réalisé entre janvier et avril Normalement, d après le calendrier de surveillance, tous les sujets devraient avoir été revus dans le trimestre précédent la date d analyse. La date de point au 01/01/2013 est donc bien choisie. b- Quel est l'intérêt d'établir une date de point au 1er janvier 2013? b- Elle permet d'établir l'indépendance entre censure et événement, de faire en sorte que la date des dernières nouvelles prise en compte dans l analyse soit décidée par l'expérimentateur et soit la même pour tous les participants et non imposée par les sujets en fonction de leur état personnel. Ceci permet de contrôler le risque de biais lié à une durée de suivi possiblement liée à l état des sujets. 2. Expliquez pourquoi on pourrait ou non utiliser un test de comparaison de moyenne (ou une analyse de variance) pour analyser l'influence du stade sur la distribution des durées de survie sans rechute, a- si tous les sujets avaient rechuté avant le 1er janvier 2013? a- Oui car toutes les durées seraient connues et il s'agirait d'une variable continue. Cependant, la distribution des durées est souvent asymétrique donc non gaussienne alors que l'anova paramétrique suppose une réponse gaussienne. On pourrait utiliser une méthode non paramétrique (Kruskal-Wallis) b- si certains sujets n avaient pas d événement avant le 1er janvier? b- certaines durées de temps de survie sans rechute seraient censurées : à la date de point, on ne connaît pas la vraie durée donc l'anova paramétrique est impossible. Remarque : Il est toujours possible de comparer les distributions des durées par une ANOVA non paramétrique (les exclus vivants ont les durées les plus longues) mais ce n'est pertinent que si ces événements post-date de point ne sont pas trop nombreux car ils se traduisent par de nombreux ex-aequos Correction examen Recherche Clinique page 1/6

2 3. Définissez pour les patients suivants les durées suivantes (temps de participation et recul, en mois) et leur état pris en compte dans l analyse (1=événement, 0=censure) Date d inclusion Information de suivi 01/02/2010 Pas de rechute. Vivant au 01/03/ /03/ ère rechute le 01/06/ ème rechute le 01/08/2010. Décès le 01/12/ /04/2010 Pas de rechute. Décès de toxicité le 01/06/ /12/2011 Vivant sans rechute le 01/03/2012. Pas d information ensuite 01/12/2011 Rechute le 01/02/2013. Pas d information ensuite Temps de participation Recul Etat pris en compte dans l analyse Type et date d événement? Type et date de censure Exclu vivant 01/01/ Rechute 01/06/ Décès 01/06/ Perdu de vue 01/03/ Exclu vivant 01/01/ Dans le cas où on ne disposerait pas de données individuelles mais seulement de données groupées par trimestre, pourrait-on calculer une courbe de survie? a- si non pourquoi ; si oui, par quelle méthode? a- oui, par la méthode actuarielle b- de quelles données auriez-vous besoin? b- pour chaque intervalle (trimestre) : nombre de sujets présents au début du trimestre, nombre de sujets sans événement et dont le temps de participation se termine pendant le trimestre (ce qui permet d'estimer le nombre de sujets à risque dans l intervalle), nombre de sujets ayant présenté un événement (rechute ou décès) durant le trimestre. 5. Heureusement on dispose de données individuelles. a- Pourquoi «heureusement»? a- parce que l'estimation va être plus précise, la probabilité de survie sans rechute étant récalculée à chaque événement b- Quelle méthode allez-vous alors utiliser pour établir la distribution non paramétrique des durées de survie b- méthode de Kaplan-Meier «product-limit» c- quel en est le principe de calcul? c- produit de probabilités conditionnelles : p(être sans événement après t) = p(être sans événement après t-1) * p(ne pas avoir l'événement en t conditionnellement au fait d être sans événement après t-1) 6. Au total 200 patients ont été inclus. Leurs temps de participation (calculés en mois) ont été triés par ordre croissant. Voici les données des douze premiers sujets avec leur état pris en compte dans Correction examen Recherche Clinique page 2/6

3 l analyse (vaut 1 si le sujet a connu l'événement) : sujet temps de participation état a- Quelle est la situation des sujets 1, 5, 6, 10, 12 et pourquoi? a- ils sont censurés mais étant donné que le recul minimal est de 1 an (fin inclusion = 31 décembre 2011 et date de point = 1 janvier 2013), ces censures survenant à 1 ou 2 mois sont le fait de sujets perdus de vue b-mettez-vous à la place du logiciel de statistique et établissez le tableau permettant de calculer la courbe jusqu'à 2 mois (ne faites pas les calculs mais indiquez comment obtenir les valeurs, notamment intermédiaires) temps n.risque n.evt surv.cond survie cumulée 1, ,990=197/199 0,990= 197/199 1, ,995=196/197 0,985=0,990 *196/197 1, ,995=193/194 0,980=0,985 *193/194 1, ,995=192/193 0,975=0,980 *192/193 1, ,995=191/192 0,970=0,975 *191/192 1, ,995=190/191 0,965=0,970 *190/191 Attention : en cas d ex-aequos (sujets 10 et 11), l événement doit être classé avant l observation censurée. On a compté 0 si tableau avec N.risque à t0=12. En revanche, 0.4 si erreur sur N.risque à t=1.07 (200 au lieu de 199) et le reste du tableau bon. 7. Voici le graphique obtenu sur la totalité des sujets? Vous semble-t-il complet, sinon que manque-til? Correction examen Recherche Clinique page 3/6

4 - barres indiquant les moments de censure ou bien tableau indiquant les effectifs à risque à chaque durée marquée sur l'axe du temps - titre - unités des axes : % survie sans rechute en ordonnée, temps de participation en mois depuis la date d inclusion en abscisse - intervalle de confiance de la courbe 8. Temps médian de survie sans rechute et distribution de la survie sans rechute a- quelle est la probabilité de survie à 1 an? a- non calculable b- quelle est la probabilité de rechute à 1 an? b- non calculable c- quelle est la probabilité de survie sans rechute à 6 mois? c- de l'ordre de 80 % d- que deviendrait cette probabilité si tous les sujets perdus de vue après 6 mois étaient en fait décédés? d- inchangée, car les dénominateurs (nb sujets à risque) avant 6 mois ne seraient pas modifiés e- que deviendrait cette probabilité si tous les sujets perdus de vue avant 6 mois étaient en fait décédés dans les 6 mois? e- plus faible car il y aurait plus d'événements donc un numérateur (sujets sans événement) plus faible alors que le dénominateur (nb sujets à risque) est à peu près le même f- que deviendrait cette probabilité si tous les sujets perdus de vue avant 6 mois étaient vivants sans rechute à la date de point? f- plus élevée car le dénominateur (nb sujets à risque) serait plus important alors que le numérateur (sujets sans événement) reste le même 9. Temps médian de survie sans rechute et distribution de la survie sans rechute a- Donnez la définition du temps médian de survie sans rechute et donnez une estimation d'après la courbe. a- Temps où la probabilité d'être vivant sans rechute est de 50%, moment où la courbe franchit les 50 % de survie, ici environ 11 mois (on accepte de 10 à 12). b- Si le risque de rechute et de décès est constant au cours du temps, quelle relation existe-t-il entre le temps médian et le temps où 25% des sujets sont vivants sans rechute? b- si c'était le cas, la médiane de survie (11 mois) serait approximativement la moitié du 3ème quartile (moment ou la courbe franchit les 25 % de survie, ici environ 18 mois) c- Que peut-on dire de la distribution de la survie sans rechute si le risque d événement est constant au cours du temps? c- lorsque le risque d'évènement est constant au cours du temps h(t)=l, les durées de survie sans événement suivent une distribution exponentielle : S(t) = exp(-lt) 10. On veut étudier l'influence du stade de la maladie sur la survie sans rechute. Quelle est l'hypothèse nulle testée? Égalité des distributions de durée de survie sans rechute des populations d'origine des 2 échantillons, donc à chaque instant la probabilité d événement (rechute ou décès) est identique dans les 2 groupes ce qui permet de calculer un nombre attendu d'événements sous cette hypothèse d'indépendance entre la probabilité d'événement et le groupe. (0.1 si on parle juste d égalité de la survie sans rechute ou «le stade de la maladie n a pas d impact sur la survie sans rechute») 11. Le logiciel R (paquetage survival) indique : logrank=23,6 Gehan=13,2 a- A quoi correspondent ces valeurs a- statistiques de test résumant l'écart entre observation et hypothèse b- Quelle est la distribution de probabilité suivie par ces tests sous l hypothèse nulle Correction examen Recherche Clinique page 4/6

5 b- Chi2 à 1 degré de liberté (car 2 groupes) c- Comment expliquez-vous que le test du logrank et le test de Gehan donnent des résultats différents? c- Le logrank donne le même poids à tous les écarts entre observation et hypothèse, qu'il s'agisse d événements précoces ou tardifs, le Gehan donne plus de poids aux écarts de survenue précoce. Ici le Gehan est moins extrême car au début les 2 distributions sont très semblables. 12. Etablissez le tableau nécessaire au calcul du logrank (sans le calcul de la variance) entre 19,4 mois et 20,10 mois inclus, à partir des données suivantes : groupe A time n.risk n.event survival groupe B time n.risk n.event survival Manque-t-il des informations? Temps de participation (mois) Nombre d'événements observés Nombre de sujets à risque Nombre d'événements attendus sous H0 OAi OBi Oi NAi NBi Ni EAi EBi 19, *7/32 (ou 0.22) 1*25/32 (ou 0.78) 19, ?? 19, ?? 20,10 5?? Il manque les temps de censure dans le groupe B pour calculer l'effectif à risque dans B au moment des événements dans A. On a mis des points à ceux qui ont fait le calcul en expliquant l hypothèse qu ils faisaient et en précisant que c est une hypothèse. 13. La figure ci-dessous illustre les courbes de survie sans rechute des deux groupes. (0,5) Le modèle de Cox donne : coef exp(coef) se(coef) z p grpe e-06 Correction examen Recherche Clinique page 5/6

6 a- Expliquez la valeur du coefficient et sa cohérence avec les courbes : a- Le groupe A est associé globalement à un moins bon pronostic que le groupe B, donc la variable «grpe» code 1 pour l'appartenance au groupe A. En supposant la proportionnalité des risques, le rapport de risque (hazard ratio) du groupe A vs B est de 2,29 donc le risque d'événement est multiplié par 2,29 dans A par rapport à B. La statistique de test (test du coefficient à zéro) est un z à 4,75 approximativement la racine carrée du test du logrank. Le test est significatif au risque alpha 5 %. b- Est-ce que l'effet du facteur est constant au cours du temps? Pourquoi? b- l'effet du facteur groupe n'est sans doute pas constant au cours du temps car les courbes se croisent : avant 6 mois A ne semble pas de moins bon pronostic que B Exercice 2 Question Réponse Commentaire 1 B 2 C 3 C 4 E 5 D 6 C 7 A 8 E 9 C 10 C 11 C 12 C 13 A On a accepté B 14 E 15 B 16 C 17 B Cette question n a pas compté 18 A 19 B 20 C 21 A 22 A 23 B 24 C 25 D Correction examen Recherche Clinique page 6/6