Chimiothérapie antivirale

Transcription

1 Chimiothérapie antivirale -Virus = parasite intracellulaire strict => agir sur le virus en respectant la cellule -Produits uniquement virostatiques: inhibition de la multiplication virale => contenir l infection -Utilisation curative et préventive

2 Les cibles de la chimiothérapie antivirale Décapsidation Réplication Attachementpénétration Assemblagematuration Libération Transcription Traduction

3 Inhibition de l attachement et de la pénétration - Attachement: action sur ligand ou récepteur ex: oligopeptides synthétiques récepteurs solubles (leurres) Action in vitro; in vivo? -Pénétration: modification de l environnement cellulaire ex: amantadine, rimantadine (influenza A) Inhibition acidification dans endosomes (anti-m2)

4 Inhibition de la synthèse des acides nucléiques viraux -Cible de la plupart des antiviraux utilisés en clinique -Les enzymes viro-induites constituent les cibles idéales (inhibition spécifique): blocage du cycle sans risque théorique

5 Inhibiteurs des ADN polymérases -Concerne la majorité des antiviraux actuels -Quatre types: 1/Analogues nucléosidiques 2/Analogues nucléotidiques 3/Analogues de pyrophosphates 4/Inhibiteurs non nucléosidiques de la RT

6 Analogues nucléosidiques +modifications concernant la nature du sucre ou de la base purique ou pyrimidique +Forme active triphosphatée => promédicaments

7 +mode d action: compétition avec les nucléosides triphosphatés naturels en tant que substrat des polymérases virales (et cellulaires ) +Activités: -blocage du site actif de l enzyme -incorporation dans brin néoformé avec ou sans arrêt de l élongation

8 OH OH OH 5' 5' 3' OH 3' 3' OH Elongation normale dntp-ppp AZT (Zidovudine) RBV ABC (Ribavirine) (Abacavir)

9 +Activités (suite): Théoriquement spécifique (spectre étroit) car Affinités ADN pol virale >> ADN pol cell ex: Aciclovir facteur 30 ADN pol particulières sont cibles spécifiques ex: Zidovudine (AZT) et RT Phosphorylation spécifique par enzyme virale ex: Aciclovir

10 Double barrière de protection de la cellule: idéal et quasi unique Analogue de pyrophosphate

11 Analogues nucléotidiques *Molécules monophosphorylées: actives après deux phosphorylations par kinases cellulaires *Mode action idem analogues nucléosidiques *Spectre assez large: -inhibiteurs de RT HIV ou HBV (Adéfovir, Ténofovir) -inhibiteur d ADN pol (Cidofovir: herpes, pox, adeno, papilloma, polyoma)

12 Cas particulier: la Ribavirine *Mode d action peu connu (immunomodulateur, effet mutagène, Inhibiteur de l IMP deshydrogénase ) => inhibition de la synthèse d ADN et ARN viraux *Large spectre: virus ADN et ARN ex: Herpesv., Poxv., RSV, Hep C, Flavi., Arena., Hanta

13 Inhibition de la maturation / libération des virus *Inhibiteur des protéases virales: HIV (Ritonavir, Saquinavir ) *Inhibiteurs de la neuraminidase virale: Influenza A et B (Zanamivir: Relenza R ) (Oseltamivir: Tamiflu R )

14 Limites de la chimiothérapie antivirale *La résistance: émergence de souches virales résistantes; concerne tous les antiviraux (pb majeur!!) *Cytotoxicité: frein majeur au développement de la chimiothérapie antivirale (néphrotoxicité, troubles digestifs, toxicité hématologique, selon la dose et la durée du trraitement) exception relative: aciclovir *La latence: aucune action sur un virus latent *Coût des molécules

15 Utilisation en médecine vétérinaire *Très limitée; reste quasi-expérimental *Exemples: -FIV et analogues nucléosidiques: effet préventif mais non curatif (AZT/3TC) -FIV ou FeLV et inhibiteurs nucléotidiques: forte toxicité et effet limité sur l infection -Kératite herpétique féline: efficacité limitée de l aciclovir

16 Type de molécule à action antivirale Principales molécules actives Virus Efficacité in vitro Etudes contrôlées in vivo Efficacité in vivo Zidovudine FIV + oui + (AZT) VeLV + oui - Stavudine FIV + non n.d. (d4t) FeLV n.d. non n.d. Didanosine FIV + non n.d. (ddi) FeLV + non n.d. Zalcitabine FIV + non n.d. (ddc) FeLV + oui - Lamivudine FIV + oui - Analogues (3TC) FeLV - non n.d. nucléosidiques Acyclovir FeHV-1 + oui +/- Valacyclovir FeHV-1 + oui - Gancyclovir FeHV-1 + non n.d. Idoxuridine FeHV-1 + non n.d. Trifluridine FeHV-1 + non n.d. Vidarabine FeHV-1 + non n.d. FIPV + non n.d. FIV + non n.d. FeLV + non n.d. Ribavirine FCV + oui - FIPV + oui - FeHV-1 + non n.d. Acides aminés L Lysine FeHV-1 + oui +/- Principales molécules antivirales testées contre les virus félins

17 Indications Molécules Modalités-doses Infections à FIV (phase asymptomatique) IFN alpha humain VO, 10 UI/kg/ J Retroviroses félines phase symptomatique (hors forme tumorale et stade terminal) IFN oméga félin SC, 1MU/kg/J, 5J (J0, J14, J60) Herpesvirose «aiguë» (respiratoire et oculaire) IFN alpha humain VO, 30 UI, 1 fois/j, 7J Herpesvirose oculaire IFN alpha humain Topique (1 goutte/4-6 h) Idoxuridine Topique (1 goutte/4-6 h) Aciclovir Topique (5fois/J) Herpesvirose sous forme aiguë ou latente L Lysine VO, mg, 1-2 fois/j pdt 1 mois Traitements antiviraux accessibles actuellement