Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires?

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1 Les psoriasis pustuleux sont-ils des maladies auto-inflammatoires? Hervé Bachelez, PhD, Service de Dermatologie, Hôpital Saint- Louis et INSERM U781, Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris

2 Différents phénotypes of Psoriasis Localisé/ diffus Ou des plis Face/séborrhéique du cuir chevelu Paumes/plantes (pustuleux et non pustuleux) Membres Tronc Autres formes diffuses psoriasis: en gouttes psoriasis pustuleux généralisé Erythrodermie: SCA 90% ± symptômes systémiques, instable et peu épais Stable/instable fines/épaisses 1 petites plaques/grandes plaques 2 Psoriasis type I/II 3 ± atteinte unguéale Folliculaire 1. Peu épais, 0.75 mm; épais, > 0.75 mm 2. Petite plaque, 3 cm diamètre; grande plaque, > 3 cm diamètre 3. Psoriasis type I, début <40 ans; type II psoriasis, début > 40 ans Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:

3 Les psoriasis pustuleux Palmaire et/ou plantaire Acropustuleuses (Hallopeau) Localisées Psoriasis pustuleux généralisé (von Zumbusch) Griffiths CEM et al. Br J Dermatol 2007;156:

4 Qu est-ce qu un syndrome autoinflammatoire? Entité née à la suite de l identification des mécanismes génétiques de syndromes inflammatoires rares (fièvre méditerranéenne familiale) Pathologies caractérisées par une dérégulation des réponses immunitaires innées. Comportent une inflammation tissulaire et systémique, et sont souvent fébriles Evoluent le plus souvent par poussées. Les facteurs déclenchant celles-ci sont souvent mal connus. Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144: Henderson C et al. Curr Opin Rheumatol. 2010;22:567-78

5 Rôle de l IL-1 dans les syndromes auto autoinflammatoires Maladies rares d origine génétique: Familial mediterranean fever (FMF), Syndrome hyper IgD, TNF receptor associated periodic syndrome (TRAPS), PAPA syndrome (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne), CAPS (Muckle-Wells syndrome, familial cold auroinflammatory syndrome, NOMID/CINCA syndrome). Deficiency of the IL-1 receptor anagonist (DIRA) Farasat S et al. Arch Dermatol 2008; 144: Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:

6 DIRA Syndrome cutané et ostéoarticulaire Début de l enfance Ségrégation selon un mode autosomique récessif Pustules sur base érythémateuse Déformations ostéoarticulaires majeures Pas de fièvre, pas de lien connu avec le psoriasis en plaques Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:

7 Anomalies de la voie de l IL-1 au cours du DIRA Mutation ponctuelle ou délétion homozygote du gène IL-1RN, codant pour IL-1ra, (délétion aussi d autres gènes de la famille de l IL1 (IL-1F5, IL-1F6, IL-1F9) Les hétérozygotes sont indemnes de toute anomalie clinique Protéine indétectable. Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:

8 Le récepteur à l IL-1 Goldbach-mansky R et al. J Allergy Clin Immunol. 2009;124:

9 Anomalies de la voie de l IL-1 au cours du DIRA Anakinra (IL-1ra est efficace au cours du DIRA (régression des anomalies Cutanées et osseuses) Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360:

10 Traitement efficace du PPG par anakinra (antagoniste du récepteur à l IL-1): absence de mutation du gène IL1RN Viguier M, Guigue P, Pagès C, Smahi A, Bachelez H. Annals of Internal Medicine. 2010; 153: Deux cas de PPG réfractaires aux traitements classiques et anti-tnf - Efficacité complète (1 cas) ou partielle (1 cas) de l anakinra - Absence de mutation IL1RN - Femme de 45 ans.fièvre, rash avec pustules# 50% BSA GPP severity score: 8, CRP: 329 mg/l Anakinra 100mg sc/j x 7 jours J2 apyrexie J4 GPP severity score: 1, CRP 15 mg/l J10 sortie voie alternative à celle de l IL1β / IL1R

11 Apport des études génétiques des formes familiales de psoriasis pustuleux

12 Psoriasis Pustuleux Généralisé (PPG) Von Zumbusch (1910). Rare, grave Éruption érythémateuse et pustuleuse diffuse. Parfois annulaire. Fièvre, malaise, hyperleucocytose. Filiation avec le psoriasis en plaques (PP): PPG après arrêt d une corticothérapie Association avec PP (30%) Von Zumbusch L. Arch Derm Syph 1910 Baker H et al. Br J Dermatol 1968

13 Cholangite neutrophilique et Psoriasis Pso Pustuleux Généralisé Pso en plaques/rhum pso Cholangite neutrophilique. Cholestase, cytolyse. Cholangite neutrophilique. Cholestase, cytolyse. Viguier M et al. Hepatology 2004 Dieude P et al. Soumis pour publication

14 Psoriasis en plaques et PPG 2 entités distinctes ou des mécanismes communs? PPG HLA A2 B14 B35 HLA A1 B37 DRw10 Pso en plaques HLA Cw6 Ohkawara A et al. Acta Derm Venereol 1996

15 PPG avec ségégation mendelienne dans 9 familles tunisiennes I I I I II II II II III III 4 III III IV 2 3 Family 2 IV IV Family 1 V V Family 3 Family 4 I I I II II II III III III IV 3 IV IV Family 5 Family 6 Family 7 Family 8 Khensa Family 9 bouzuita Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

16 Caractéristiques cliniques Age de début variable (période néo-natale jusqu à l âge adulte) Facteurs déclenchant des poussées variables (infections, stress, grossesse) Fréquence des poussées variables Présentations cliniques variables (psoriasis des plis, acropustuloses, début palmo-plantaire, langue géographique, atteintes unguéale) Marrakchi S et al. N Engl J med 2011

17 Manifestations cliniques a b c d e f g h i j ep ep ep ep a de b c d de de de Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

18 Altérations structurales de la forme mutée de l IL-36ra Mutation faux sens de l exon 3 de IL36RN (IL1F5) à l état homozygote Leu>Pro en position 27 Modifiant la conformation protéique Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

19

20 Les souris transgéniques K14/IL1F6 reproduisent un PPG aggravé par IL1F5-/- souris Homme IL-F6=IL-36 IL1-F5=IL-36ra IL1RP2=IL-36R Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:

21 Modèle pour le rôle d IL-1F6 (IL-36) et -1F5 (IL-36ra) IL-F6:IL-36 IL1-F5:IL-36ra IL1RP2:IL-36R Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204:

22 Conséquences fonctionnelles de la mutation L27P chez les patients?

23 Altérations de l expression d l IL-36ra La mutation L27P diminue l expression protéique en western-blot Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011 (sous presse)

24 Altérations fonctionnelles de la forme mutée de l IL-36ra Augmentation de La production de Cytokines pro- Inflammatoires (IL8) Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

25

26 DIRA Déficit IL-1ra DITRA Déficit IL-36ra a b c d e f g h i j Aksentjevich I et al. N Engl J Med 2009; 360: Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

27

28 Du PPG au DITRA (deficiency in IL-36 receptor antagonist) Marrakchi S et al. N Engl J Med 2011

29 Rôle pathogène de la voie de l IL-36 Boucle autocrine au sein des kératinocytes Stimulation de chémokines (IL-8) et celluleds de l immunité adaptative (TH17) Psoriasis en plaques (expression du récepteur, agonistes et antagoniste) Psoriasis pustuleux localisés (palmo-plantaires)? Autres pustuloses (PEAG, SAPHO)? Dermatoses neutrophiliques? Blumberg H et al. J Exp Med 2007;204: Johnston A et al. J Immunol Feb 15;186(4): Epub 2011 Jan 17

30 Psoriasis: Nouvelles cibles thérapeutiques IL36/IL36R Lowes MA et al. Nature 2007;445:866-73

31 Loci de susceptibilité du psoriasis Strange A et al. Nat Genet 2010;42:

32 Contributions INSERM U781 Asma Smahi Philippe Guigue Céline Cluseau Elodie Bal Mansour Sourour Arnold Munnich Dermatologie Necker Christine Bodemer Dermatopathologie Necker Sylvie Fraitag INSERM U976 Hervé Bachelez Manuelle Viguier INSERM U980 Jean-Laurent Casanova Anne Puel Maya Chrabieh AMGEN R&D John Sims Blair Renshaw Jennifer Towne Biochimie Cambridge Xue-Yuan Pei Dermatologie Sfax Slahedine Marrakchi Jihen Zrbi Hafehd Makni Hamida Turki

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