Traitement du cancer du sein métastatique Peugniez Charlotte Journée de DES 05/04/2013

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1 Traitement du cancer du sein métastatique Peugniez Charlotte Journée de DES 05/04/2013

2 Epidémiologie

3 Epidémiologie du cancer du sein métastatique Incidence annuelle en France : nouveaux cas Moins de 10% métastatique d emblée Environ 30% métastatique secondairement Médiane de survie : 36 mois Localisation des métastases : o Os (40%) o Viscères (poumon 15 à 25%; foie 5 à 15%; cerveau 5 à 10%) o Autres (ganglions, peau etc..) : environ 20%

4 Largillier et al, Ann Oncol 2008 Les facteurs pronostiques de survie Etude rétrospective, monocentrique. Suivi de 4958 patientes traitées pour un cancer du sein non métastatique 1038 patientes ont développé une maladie métastatique (21 %) Facteurs HR IC95% Âge 50 ans Taille tumeur primitive > 20mm Récepteurs hormonaux positifs Site métastatique os poumon foie multiple cerveau Résultats de l analyse multivariée

5 Bilan d extension d un cancer du sein métastatique Bilan biologique (CA15.3) Scanner TAP Scintigraphie osseuse : o Suivi de la réponse tumorale difficile les 1 ers mois o Complétée par Radiologie conventionnelle/scanner osseux IRM rachidienne Scanner cérébral ou IRM cérébrale +/- PL: si point d appel clinique

6 Place de la TEP dans le bilan d extension De novembre 2008 à novembre patientes éligibles pour l analyse Stade II et III Indication de chimio néoadjuvante Mise en évidence de 42 sites métastatiques additionnels chez 25 patientes: o 8 FP o 13 patientes ont eu un changement de traitement (8%) o Sensibilité : 100% - Spécificité : 96 % - VPP : 80% - VPN : 100% Koolen et al, Breast Cancer Res Treat 2012 Chez les patientes métastatiques connues, intérêt si traitement local envisagé

7 Place de la TEP dans l évaluation de la réponse Evaluation de la réponse à la chimiothérapie: Intérêt : cibles difficilement évaluables par méthode conventionnelle Réponse sans modification de la taille des cibles Evaluation précoce de la réponse thérapeutique Non recommandée pour le moment Dose Schwarz et al, J Nucl Med 2005 Evaluation de la réponse à l hormonothérapie: Augmentation paradoxale de l hypermétabolisme (metabolic flare) dans les 7 à 10 jours suivant l initiation du traitement Prédictif d une bonne réponse à l hormonothérapie Mortimer et al, JCO 2001 Dehdashti et al, Breast Cancer Res Treat 2009

8 Faut-il re-biopsier les sites métastatiques? Taux de discordance entre tumeur primitive et métastases dans la littérature : o Pour RH : de 3 à 45 % o Pour HER2: de 0 à 28.5% Mais : o Population peu représentative (moins de 10%) o Evolution au cours des années des techniques de référence et des valeurs seuils retenues Finalement: o Pour RH : 15% pour RE et 35% pour RP (plutôt diminution ou disparition de l expression) o Pour HER : 10% (gain > perte d expression) Guinebretière JM, St-Paul-de-Vence 2012

9 Faut-il re-biopsier les sites métastatiques? Répercussions sur la prise en charge: exemple 2 études o Etude canadienne monocentrique : 29 échantillons analysables 3/29 (10%) étaient des lésions bénignes Simmons et al, Annals of Oncology % de discordance pour RH, 8% pour HER2 Changement de stratégie thérapeutique pour 20% des patientes o Etude anglaise multicentrique: 137 échantillons analysables Thompson et al, Breast Cancer Res % pour RE 24.8% pour RP 2.9% pour HER2 Changement de stratégie thérapeutique pour 17.8% des patients 2 études en cours : ESOPE et SAFIR Guinebretière JM, St-Paul-de-Vence 2012

10 Les options thérapeutiques Hormonothérapie Chirurgie tumeur primitive - métastases Chimiothérapie Thérapies ciblées Chimiothérapie localisée (CHIP, intrathécale) Radiothérapie Soins de support Radiologie interventionnelle

11 Eléments de la décision Etat général de la patiente Statut RH Statut HER thérapeutique Antécédent de traitements adjuvants o Dose antracyclines Intervalle libre o < 6 mois 6 mois à un an - > 1 an Nombre et taille des localisations métastatiques (oligo vs pluri) 1 à 10% des patientes oligométastatiques Rapidité de la progression - Symptomatologie Localisation des sites métastatiques (os vs viscères)

12 Eléments de la décision thérapeutique 1 ère ligne de traitement Cancer du sein métastatique Maladie lentement évolutive, statut RH +, intervalle libre long, métastases osseuses Autres situations Facteurs péjoratifs Hormonothérapie Chimiothérapie +/- trastuzumab si HER2 + +/- anti-vegf +/- anti-her si HER2 +

13 L hormonothérapie +/- thérapie ciblée

14 Choix de l hormonothérapie Statut RH + Maladie lentement évolutive Intervalle libre long Volume tumoral faible Localisations secondaires osseuses Anti-oestrogènes o o Tamoxifène Fulvestrant Anti-aromatases stéroidien o Exemestane Anti-aromatase nonstéroidien o o Letrozole Anastrozole Agonistes de la LHRH

15 Quelle hormonothérapie en 1 ère ligne? Ménopause Tamoxifène en adjuvant? Non Pas de standard Oui Non Tamoxifène +/- castration Oui Pas d hormono adjuvante Tamoxifène adjuvant IA adjuvant IA + Tamoxifène adjuvant Standard : IA Option : TAM Standard : IA Option : Fulvestrant Pas de standard Option : Exemestane TAM Fulvestrant Pas de standard Option : Exemestane Fulvestrant

16 Tamoxifène - AMM Dans le cancer du sein localement avancé ou métastatique, en présence de récepteurs hormonaux positifs : o chez les femmes pré-ménopausées, la suppression ovarienne définitive ou temporaire (analogues LHRH) ou le tamoxifène Une méta-analyse suggère l équivalence de ces deux traitements. Crump et al, Breast Cancer Res Treat 1997 o chez les patientes ménopausées, le traitement hormonal de 1 ère intention fait appel aux anti-estrogènes : tamoxifène, ou à un inhibiteur de l aromatase (anastrozole ou létrozole).

17 Les inhibiteurs de l aromatase - AMM Traitement de première intention du cancer du sein hormonodépendant à un stade avancé chez la femme ménopausée. Traitement du cancer du sein à un stade avancé chez la femme ménopausée (ménopause naturelle ou artificielle), après rechute ou progression de la maladie chez les femmes antérieurement traitées par anti-oestrogènes.

18 Les inhibiteurs de l aromatase Letrozole vs Tamoxifene o Phase III 907 patientes Post-ménopause o Randomisation 1:1, avec cross-over à progression o Letrozole augmente TTP (9.4 mois versus 6.0 mois, HR=0.72, IC95% , p<0.0001) Pas de différence en survie globale. Anastrozole vs Tamoxifène o Phase III 353 patientes Post-ménopause o Randomisation 1:1 o TTP: 11.1 mois pour anastrozole versus 5.6 mois pour tamoxifène (p=0.005) Exemestane vs Tamoxifène Mouridsen et al, The Oncologist 2004 Nabholtz et al, JCO 2000 Paridaens et al, JCO 2008 o Phase III 371 patientes Post-ménopause o Randomisation 1:1 o PFS médiane: 9.9 mois pour exemestane versus 5.8 mois pour tamoxifène (p=0.028) o Survie globale : 37.2 mois pour exemestane versus 43.3 mois (p=0.821)

19 Le switch des anti-aromatases Revue de la littérature Anti-aromatase stéroidien après anti-aromatase non stéroidien Le bénéfice clinique pour Exemestane après un anti-aromatase non stéroidien va de 12 à 55 % selon les études. Le temps jusqu à progression est rapporté dans 4 études : 3.7 à 5.2 mois Anti-aromatase non stéroidien après anti-aromatase stéroidien Une seule étude rapporte un bénéfice clinique de 55 % (réponse complète 11%, réponse partielle 11%, stabilité 33%). Anti-aromatase non stéroidien après anti-aromatase non stéroidien Une étude rétrospective, avec une population de 27 patientes, retrouve un taux de réponse à 18% - Maladie stable 8 semaines = 41%. Beresford et al, Clinical Oncology 2011

20 Fulvestrant - AMM FASLODEX est indiqué dans le traitement du cancer du sein, localement avancé ou métastasé, chez la femme ménopausée possédant des récepteurs aux oestrogènes positifs, en cas de récidive pendant ou après un traitement adjuvant par un anti-oestrogène ou de progression de la maladie sous traitement par anti-oestrogène. Flemming et al, Breast Cancer Res Treat 2009 Posologie : 500 mg à J1-J14-J28 puis tous les 28 jours o Bénéfice en PFS pour la dose de 500mg en comparaison à la dose de 250 mg (HR = 0.80, IC95%, , p=0.006) Di Leo et al, JCO 2010

21 Hormonothérapie + antiher Cortès et al, Nature Reviews Clin Oncol 2011

22 Hormonothérapie + antiher 207 patientes randomisées Trastuzumab + anastrozole Anastrozole seul o 1 ère ligne métastatique o PFS = 4.8 mois vs 2.4 mois (HR=0.63, IC95% , p=0.0016) o Pas de différence en OS (mais cross-over) Kaufman et al, JCO patientes randomisées Lapatinib + letrozole Letrozole seul o 1 ère ligne métastatique o PFS = 8.2 mois vs 3.0 mois (HR=0.71, IC95% , p=0.019) o Pas de différence en OS Johnston et al, JCO 2009

23 Hormonothérapie + inhibiteur de mtor Schematic of the phosphatidyl inositol 3-kinase (PI3K)/AKT/mammalia n target of rapamycin (mtor) pathway. Reciprocal cross-talk exists between the estrogen receptor (ER) and growth factor receptor (GFR) signaling pathways. ER can induce transcription of genes important to GFR pathways, and PI3K can phosphorylate ER to modulate this transcriptional activity. Rugo and Keck, JCO 2012

24 Hormonothérapie + inhibiteur de mtor Etude multicentrique, phase III BOLERO patientes postménopausées, RH+, HER2-, ayant progressé moins de 1 an après hormonothérapie adjuvante ou dans le mois suivant la fin de l administration de l hormonothérapie pour un cancer du sein avancé. Randomisation 2:1 o Everolimus (10mg/j) + Exemestane (25mg/j) o Placebo + Exemestane Analyse intermédiaire : PFS 6.9 mois pour l association vs 2.8 mois pour le bras avec placebo (HR=0.43, IC95% , p<0.001) Baselga et al, NEJM 2012

25 Hormonothérapie + inhibiteur de mtor Etude phase III multicentrique 1112 patientes non préalablement traitées par hormonothérapie pour la maladie métastatique, traitement antérieur par hormonothérapie adjuvante autorisée si >12 mois (1 ère ligne méta endocrine) o Letrozole (2.5mg/j) + temsirolimus (30mg/j) o Letrozole + placebo Pas de différence en PFS Bénéfice en PFS chez les patientes de moins de 65 ans (9.0 vs 5.6 mois, HR=0.75, IC95% , p=0.009) Wolff et al, JCO 2013

26 Association d hormonothérapies Exemple de deux études de phases III comparant anastrozole versus anastrozole + fulvestrant en 1 ère ligne métastatique 514 patientes pré ou postménopausées préalablement traitées ou non par hormonothérapie adjuvante la majorité des patientes ayant reçu des antioestrogènes o TTP = 10.8 mois vs 10.2 mois (association vs anastrozole seul) (HR=0.99, IC95% , p=0.91) Bergh et al, JCO patientes, ménopausées, d emblée métastatiques (pas de traitement antérieur) o PFS = 15.0 mois vs 13.5 mois (association vs anastrozole seul) (HR=0.80, IC95% , p=0.007) o Différence en survie globale positive également Mehta et al, NEJM 2012

27 Chimiothérapie +/- thérapie ciblée

28 Quelle chimiothérapie en 1 ère ligne? Cancer du sein métastatique, volume tumoral important, intervalle libre court, progression rapide, RH -, patiente très symptomatique. Chimiothérapie En 1 ère ligne, principalement antracyclines et/ou taxanes Discuter la place du paclitaxelbevacizumab en 1ère ligne (patiente ayant progressé au cours ou très rapidement après la chimiothérapie adjuvante?) Si HER2 positif : trastuzumab

29 Monothérapie vs association 2 revues systématiques d essais randomisés 189 essais dont 133 avec des données de survie globale o Analyses de OS en faveur de la polychimiothérapie. o HR=0.82 (IC95% ) Fossati et al, JCO essais éligibles 9742 patientes, dont 55% en traitement 1 ère ligne métastatique o Survie globale en faveur de la polychimio (HR=0.88, IC95% , p< ) o TTP et taux de réponse également en faveur de la polychimio Carrick et al, Cochrane Database Syst Rev 2009

30 Choix de la chimiothérapie: monothérapie ou association? Monothérapie Mauvais état général Patients plus âgés Co-morbidité 2 ème ligne Maladie à croissance lente Intervalle libre long Métastase osseuse seulement Un seul site métastatique Association Etat général conservé Patients plus jeunes Patients symptomatiques + 1 ère ligne Maladie à croissance rapide Intervalle libre court Métastases viscérales Plusieurs sites métastatiques

31 Les protocoles de 1 ère ligne FEC/FAC/AC/TAC Taxanes +/- anti-her Taxanes +/- Bevacizumab

32 Anthracyclines/Taxanes Les protocoles à base d anthracyclines et/ou taxanes sont un standard dans la prise en charge du cancer du sein en première ligne métastatique. Evolution des dernières années concernant les anthracyclines : le développement des formes liposomales, avec une meilleure tolérance cardiaque.

33 Anthracyclines ou taxanes en première ligne? Méta-analyse à partir des données individuelles 8 essais (3034 patientes) comparant o Antracyclines + taxanes (+ cyclophosphamide dans un essai) o Antracyclines + cyclophosphamide (+ 5FU dans 4 essais) 4 essais (919 patientes) comparant o Taxanes en monothérapie o Antracyclines en monothérapie Dans les essais en monothérapie o PFS : HR des taxanes comparés aux antracyclines = 1.19 (IC95% , p=0.011) o Pas de différence en taux de réponse et en OS Piccart-Gebhart et al, JCO 2008

34 Anthracyclines et taxanes en première ligne? Méta-analyse à partir des données individuelles 8 essais (3034 patientes) comparant o Antracyclines + taxanes (+ cyclophosphamide dans un essai) o Antracyclines + cyclophosphamide (+ 5FU dans 4 essais) 4 essais (919 patientes) comparant o Taxanes en monothérapie o Antracyclines en monothérapie Dans les essais en combinaison o Taux de réponse dans le bras taxanes = 57% versus 46% dans le bras contrôle (p<0.001) o PFS et OS : Pas de différence significative Piccart-Gebhart et al, JCO 2008

35 Anthracyclines et taxanes en première ligne? Essai de phase II randomisé patientes Première ligne métastatique Randomisation : o Fluorouracil-Epirubicine-Cyclophosphamide (FEC) o Epirubicine-docetaxel (ET) Résultats en ITT o Taux de réponse 59% pour ET (IC95% 47-70) vs 32% pour FEC (IC95% 21-43) o TTP: 7.8 mois pour ET (IC95% ) vs 5.9 mois pour FEC (IC95% ) o Plus de toxicités hématologiques et de neutropénies fébriles - 2 décès toxiques dans le bras ET Bonneterre et al, Br J Cancer 2002

36 Les taxanes Essai de phase III multicentrique randomisé o Docetaxel 100mg/m 2 (J1=J21) o Paclitaxel 175mg/m 2 (J1=J21) 449 patientes avec un cancer du sein avancé ayant progressé après une chimiothérapie par anthracyclines. o TTP = 5.7 mois pour docetaxel versus 3.6 mois pour paclitaxel (HR=1.64, IC95% , p<0.0001) o OS = 15.4 mois pour docetaxel versus 12.7 mois pour paclitaxel (HR=1.41, IC95% , p=0.03) Plus d effets secondaires hémato et non-hémato avec le docetaxel. Jones et al, JCO 2005

37 Les taxanes Il existe une résistance croisée significative mais incomplète entre docetaxel et paclitaxel Phase II 46 patientes préalablement traitées par au moins 2 lignes de chimio, ayant progressé sous paclitaxel Docetaxel 100mg/m 2 J1=J21 o Taux de réponse 18.1% (IC95% 6.7%-29.5%) o Temps médian jusqu à progression : 10 semaines o Médiane de survie 10.5 mois Valero et al, JCO 1998 Phase II 47 patientes ayant progressé sous Docetaxel Paclitaxel 80mg/m 2 3 semaines/4 o Taux de réponse objectif 17.4% o Temps médian jusqu à progression : 11 semaines Taguchi et al, Breast J 2004

38 Capecitabine en association Indiqué en association avec le docetaxel après échec d une première ligne contenant des anthracyclines. Etude de phase III comparant chez 511 patientes o Capecitabine (1250 mg/m 2 J1 à J14) + Docetaxel (75mg/m 2 J1=J21) o Docetaxel (100mg/m 2 J1=J21) OS = 14.5 mois vs 11.5 mois (HR=0.775, IC95% , p=0.0126) TTP = 6.1 mois vs 4.2 mois (HR=0.652, IC95% , p=0.0001) Indiqué également en association avec O Shaughnessy, lapatinib et al, chez JCO 2002 les patients HER2+

39 Capecitabine en monothérapie Indiqué en 2 nde ligne ou au-delà pour les patients avec un cancer du sein métastatique résistant aux taxanes et aux anthracyclines (ou si contre-indication) Plusieurs essais de phase II non comparatifs avec capecitabine en monothérapie chez des patientes préalablement traitées par anthracyclines et/ou taxanes retrouvent : o Taux de réponse de 15 à 28% o TTP de 3 à 5 mois o OS de 10 à 15 mois Reichardt et al, Ann Oncol 2003 Blum et al, JCO 1999 Blum et al, Cancer 2001 Fumoleau et al, Eur J Cancer 2004

40 Gemcitabine En association avec le paclitaxel, après échec des antracyclines Essai de phase III randomisé patientes ayant récidivé après un traitement adjuvant par anthracyclines o Gemcitabine (1250 mg/m 2 J1 et J8) + paclitaxel (175 mg/m 2 à J1) o Paclitaxel (175 mg/m 2 à J1) Survie globale : 18.6 mois vs 15.8 mois (HR=0.78, IC95% , p=0.187) TTP : 6.1 mois vs 4.0 mois (HR=0.70, IC95% , p=0.0002) En monothérapie, activité tumorale faible mais Albain peu et al, JCO d effets 2008 secondaires Oostendorp et al, Lancet Oncol 2011

41 Vinorelbine En monothérapie IV (25 puis 30 mg/m²/semaine J1,J8) o Taux de réponse de 25 à 46% o PFS 4 mois o OS 6 à 16 mois Intérêt de la forme orale (60mg/m²/semaine, puis 80 mg/m²) o En première ligne Taux de réponse : 31% (IC95% 19-43%) PFS 17.4 semaines Martin et al, Lancet Oncol 2007 Jones et al, JCO 1995 Zelek et al, Cancer 2001 o En association avec la capecitabine, chez des patients pré-traités Taux de réponse: 55% (IC95% %) TTP: 8 mois (IC95% ) OS: 19.2 mois (IC95% ) Freyer et al, JCO 2003 Welt et al, Ann Oncol 2005

42 Eribuline (HALAVEN ) Etude EMBRACE Inihibition de la polymérisation des microtubules Essai multicentrique, international 762 patientes randomisées (2:1) o Eribuline 1.23 mg/m² à J1, J8 tous les 21 jours o Groupe témoin : traitement laissé à la discrétion de l investigateur (chimio, hormono, RT, BSC) Principaux effets secondaires : o Asthénie (54% vs 40%) o Neutropénie (52% vs 32%) o Alopécie o Neuropathie périphérique (5% des patients) o Nausées Cortes et al, Lancet 2011

43 Eribuline (HALAVEN ) Etude EMBRACE Objectif principal : survie globale o Médiane : 13.1 mois pour Eribuline versus 10.6 mois (HR = 0,809 [IC95% 0,66-0,991]). Cortes et al, Lancet 2011

44 Trastuzumab - AMM Herceptin est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique, avec surexpression tumorale de HER2 : en association avec le paclitaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique et chez lesquels le traitement par anthracyclines ne peut pas être envisagé. en association avec le docetaxel, chez les patients non pré-traités par chimiothérapie pour leur maladie métastatique. en association à un inhibiteur de l aromatase, chez les patientes ménopausées ayant des récepteurs hormonaux positifs, non traitées précédemment par trastuzumab.

45 Trastuzumab Essais Surexpression HER2 dans 20 à 30 % des cas - Facteur prédictif de réponse Taux de réponse objective en monothérapie: 1 ère ligne : 26 % (IC95% ) 2 ème ou 3 ème ligne : 15 % (IC95% 11-21) Vogel et al, JCO 2002 Cobleigh et al, JCO 1999 En association avec le Docetaxel Amélioration survie globale : 31.2 vs 22.7 mois (p=0.0325) Amélioration temps jusqu à progression: 11.7 vs 6.1 mois (p=0.0001) Marty et al, JCO 2005 Toxicité cardiaque en association avec les anthracyclines: contre-indication. Slamon et al, NEJM 2001 Seidman et al, JCO 2002

46 La résistance au trastuzumab Poursuite Trastuzumab après progression sous 1 ère ligne? Etude de phase III prospective 156 patientes ayant progressé sous une 1 ère ligne comportant du trastuzumab ont été randomisées entre: o Capecitabine seule (2500mg/m 2 de J1 à J14) o Capecitabine (2500mg/m 2 J1 à J14) + Trastuzumab (6mg/kg) PFS : 5.6 vs 8.2 mois (HR=0.69, IC95% , p=0.0038) Taux de réponse objective : 27 vs 48.1% (p=0.011) Pas de différence significative en survie globale Von Minckwitz et al, JCO 2009

47 Lapatinib - AMM TYVERB est indiqué, en association à la capécitabine, dans le traitement du cancer du sein avancé ou métastatique, avec surexpression des récepteurs ErbB2 (HER2). Les patients doivent être en progression après un traitement antérieur ayant comporté une anthracycline, un taxane et un traitement incluant trastuzumab en situation métastatique.

48 Lapatinib Etudes TKI se liant de manière sélective aux récepteurs intracellulaires HER1 et HER2 Dans un essai de phase II, en monothérapie : Taux de bénéfice clinique : 6% Bursetin et al, Ann Oncol 2008 En association avec Capécitabine Temps jusqu à progression : 8.4 vs 4.4 mois (HR = 0.49; IC95% ; P = ). Cameron et al, Oncologiste 2010 Geyer et al, NEJM 2006

49 Comparaison Trastuzumab - Lapatinib Analyse intermédiaire de MA-31. Essai de phase III 656 patientes randomisées entre lapatinib + taxane et trastuzumab + taxane 1 ère ligne M+ Objectif principal (survie sans progression) : o 8.8 mois pour la bras lapatinib vs 11.4 mois pour le bras trastuzumab (HR = 1.33, p = 0.01) Gelmon et al, ASCO 2012

50 Association Trastuzumab - Lapatinib Etude EGF Phase III Comparaison o lapatinib o lapatinib + trastuzumab 291 patientes préalablement traitées par anthracyclines, taxanes et trastuzumab o PFS : 11.1 semaines pour le traitement combiné vs 8.1 semaines (HR = 0.74, IC95% , p=0.011) o OS: 14 mois pour le traitement combiné vs 9.5 mois (HR = 0.74, IC95% , p=0.026) Blackwell et al, JCO 2012

51 Bevacizumab - AMM AVASTIN en association au paclitaxel est en traitement de re ligne, chez des patients atteints de cancer du sein tastatique. AVASTIN en association la citabine, est en traitement de re ligne, chez des patients atteints de cancer du sein tastatique, pour lesquels un traitement avec d autres options de rapie incluant des taxanes ou des anthracyclines, n est pas re comme. Place du bevacizumab difficile à définir.

52 Bevacizumab AVADO Essai de phase III multicentrique 736 patientes, HER2-, randomisées pour une 1 ère ligne métastatique entre o Docetaxel 100mg/m 2 + placebo o Docetaxel 100mg/m 2 + bevacizumab 7.5mg/kg o Docetaxel 100mg/m 2 + bevacizumab 15mg/kg o PFS(analyse non stratifiée): 8.2 mois vs 9.0 mois (HR=0.86, p=0.12) vs 10.1 mois (HR=0.77, p0.006), respectivement o Taux de réponse: 46% vs 55% (p=0.07) vs 64% (p<0.001) o Pas de différence en survie globale Miles et al, JCO 2010

53 Bevacizumab RIBBON-1 Essai de phase III multicentrique 1237 patientes, HER2-, randomisées en 1 ère ligne métastatique entre (ratio 2:1) o Antracycline ou taxane ou capecitabine + bevacizumab 15mg/kg o Antracycline ou taxane ou capecitabine + placebo PFS plus longue dans les bras avec bevacizumab o Dans la cohorte capecitabine 5.7 mois vs 8.6 mois, HR=0.69, IC95% , p<0.001 o Dans la cohorte taxane/anthra 8.0 mois vs 9.2 mois, HR=0.64, IC95% , p<0.001 Pas de différence en survie globale Robert et al, JCO 2011 RIBBON-2: en 2 ème ligne métastatique Bénéfice en PFS mais pas en survie globale Brufsky et al, JCO2011

54 Les traitements «d entretien» au décours de la 1 ère ligne Hormonothérapie au décours d une première ligne de chimiothérapie ayant permis d obtenir une réponse, chez les patientes RH+ Trastuzumab au décours de la première ligne de chimiothérapie après association avec docetaxel (non validé par un essai) Bevacizumab au décours de la première ligne de chimiothérapie après association avec paclitaxel (non validé): o Une étude en association avec une hormonothérapie chez patientes RH+ Fabi et al, BMC Cancer 2012 o Une étude de phase II associant capecitabine, docetaxel et bevacizumab, suivi après 6 cycles d une maintenance par bevacizumab jusqu à progression 79 patientes éligibles 65% maintenance pour une durée médiane de 7 mois Bisagni et al, Cancer Chemother Pharmacol 2013

55 Les soins de support

56 Prise en charge globale des patientes Douleur Hypercalcémie Nutrition Effets secondaires des chimiothérapies Soutien psychologique Prise en charge sociale Dans le cas de métastases osseuses, prescription de traitement spécifique: o o o Biphosphonates ou Inhibiteur de Rank-L Associés à une supplémentation calcique et vitaminique Après examen dentaire

57 Acide zoledronique - denosumab Essai de phase III multicentrique 2046 patients - Comparaison entre : o Acide zolédronique (4mg IV ajusté à la clairance de la créatinine toutes les 4 semaines) + placebo (SC) o Denosumab (120 mg SC toutes les 4 semaines) + placebo (IV) Pas de différence en survie globale Plus d hypocalcémie avec le dénosumab Pas de différence dans la survenue d ostéonécrose de la mandibule 2% avec denosumab, 1.4% avec acide zoledronique, p=0.39) Stopeck et al, JCO 2010

58 Acide zoledronique - denosumab Temps jusqu au premier événement osseux (fracture, irradiation, compression spinale) en faveur du Denosumab (HR=0.82, IC95% , p=0.01) Temps jusqu à survenue des 1 er et suivants événements osseux en faveur du Denosumab (rate ratio=0.77, IC95% , p=0.001) Stopeck et al, JCO 2010

59 Conclusion

60 Les points importants Placer le patient au centre de la décision thérapeutique Quel est l objectif du traitement? Possibilité d hormonothérapie en première ligne métastatique Pas de standard Levée de l hormonorésistance : inhibiteur de mtor Première ligne de chimiothérapie : antracyclines/ taxanes Au-delà : pas de standard Prise en charge globale des patients

61 Les questions en attente Faut-il rebiopsier les métastases? o Essais ESOPE et SAFIR Contourner la résistance au trastuzumab o Essai KAMILLA avec T-DM1 o Essai CLEOPATRA avec Pertuzumab En1 ère ligne métastatique : docetaxel + trastuzumab vs docetaxel + trastuzumab + pertuzumab PFS: 12.4 mois vs 18.5 mois, respectivement (HR=0.62, IC95% , p<0.001) o o TKI (inhibiteurs de HER1, HER2 ou HER4) (essais en phase II ou III) Afatinib Neratinib Canertinib Bithérapie ciblée RAD001: inhibiteur sélectif de mtor + trastuzumab Place du bevacizumab? Intérêt de marqueurs. Intérêt d un traitement dit «d entretien»?