Les Nouveaux Anticoagulants. FA = fibrillation auriculaire

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1 Déclaration de conflits d intérêts possibles Claude Lévesque md. Cardiologue CSSS Gatineau Honoraire de conférencier: Boehringer Ingelheim Bayer BMS Sanofi Pfizer Objectifs: Démontrer l effet des nouveaux anticoagulants Comment choisir le bon anticoagulant pour la FA Connaitre les limites des N s Fibrillation auriculaire La fibrillation auriculaire (FA) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent On estime qu une personne âgée de 40 ans sur quatre sera atteinte de FA Rythme normal FA FA = fibrillation auriculaire Lloyd Jones, D.M. et coll. Circulation, 2004, vol. 110, p Classification de la fibrillation auriculaire FA paroxystique ( habituellement 48 h) Premier épisode de FA diagnostiqué FA persistante (> 7 jours ou nécessitant une CV) Camm AJ et coll. ESC 2010 guidelines. Eur Heart J 2010, vol. 31, p FA persistante de longue date ( > 1 an) FA permanente (acceptée) 5 Partie affectée du cerveau Embolie bloquant le débit sanguin vers une partie du cerveau Artère carotide interne Artère carotide commune Embolie (caillot) Aorte Fibrillation auriculaire (FA) et AVC Augmente le risque d AVC par un facteur de 5 1,2,3 En cause dans 15 à 20% des cas d AVC 1,4 Le risque d AVC lié à la FA augmente avec l âge, soit Fibrillation auriculaire dans l oreillette gauche Thrombus (caillot) Cœur 1,5 % entre 50 et 59 ans 23,5 % entre 80 et 89 ans Le risque d AVC est le même chez les patients atteints de FA, qu elle soit paroxystique ou soutenue 1. Atrial Fibrillation Investigation Group. Arch Intern Med Wolf PA et coll. Stroke Savelieva I et coll. Ann Med Singer DE et coll. Chest

2 Taux d incidence pour 1000 années-patient Incidence de la FA ajustée selon l âge et le sexe en L incidence de la FA devrait augmenter avec le vieillissement de la population Hommes Femmes Groupe d âge (années) Nombre prévu de personnes atteintes de FA aux États-Unis enre 2000 et 2050 Millions Année Year L impact des AVC Au niveau mondial 1 : Les AVC figurent au 2 e rang des causes de décès chez les adultes de plus de 60 ans 5,9 millions de décès chaque année Chaque année, au Canada 2 : personnes ont un AVC soit une toutes les 10 minutes personnes décèdent des suites d un AVC c est la 3e cause de décès en importance Les AVC coûtent 3,6 milliards $ chaque année pour l économie canadienne 3 Miyasaka Y et coll. Circulation 2006, vol. 114, p Organisation mondiale de la Santé 2. Communiqué de presse de la Fondation des maladies du cœur du Canada Réseau canadien contre les accidents cérébrovasculaires 8 Incidence des différents types d AVC Autres 5% AVC hémorragique 12 % Gravité des AVC chez les patients atteints de FA Effet du premier AVC ischémique chez les patients atteints de FA (n = 597) 60 % 60 % 50 % AVC ischémique 88 % Cryptogéniques 30 % Embolie cardiogène 20 % Maladie cérébrovasculaire athéroscléreuse 20 % Maladie des petites artères («lacunes») 25 % % de patients 40 % 30 % 20 % 10 % 0% Invalidant (score mrs de sortie de 3 à 5) 20 % Mortel Albers, G.W. et coll. Chest, 2004, vol. 126 (Suppl. 3), p. 438S 512S Thom, T. et coll. American Heart Association. Circulation, 2006, vol. 113, p. e85 e mrs = échelle de Rankin modifiée FA = fibrillation auriculaire Gladstone, D.J. et coll. Stroke, 2009, vol. 40, p Score HAS-BLED pour l évaluation du risque d hémorragie a L hypertension est définie comme une tension artérielle systolique >160 mm Hg, une anomalie de la fonction rénale comme le recours permanent à a dialyse, une greffe rénale ou une créatinine sérique 200 mmol/l; une anomalie de la fonction hépatique est définie comme une maladie hépatique chronique (p. ex. une cirrhose) ou des données biochimiques montrant la présence d un trouble hépatique important (p. ex. un taux de bilirubine >2 x la limite supérieure de la normale [LSN], simultanément à un taux d aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase/alkaline phosphatase > 3 x LSN, etc.); les saignements font référence à des antécédents de saignements ou à une prédisposition aux saignements (p. ex. diathèse hémorragique, anémie, etc.); par RIN instable, on entend des RIN instables ou élevés ou des temps médiocres dans la marge thérapeutique (p. ex. < 60 %); Enfin, le dernier point est attribué pour l usage concomitant de médicaments comme des antiplaquettaires, des anti-inflammatoires non stéroïdiens, ou pour une consommation excessive d alcool, etc. Camm AJ et coll. ESC 2010 guidelines. Eur Heart J 2010, vol. 31, p

3 Prévention des AVC : Antiplaquettaire comparé à un placebo/autre agent Étude N Réduction du risque relatif et IC à 95 % Antiplaquettaire AFASAK l SPAF l EAFT ESPS ll LASAF tous les jours Tous les 2 jours UK-TIA 300 mg/jour 1200 mg/jour JAST Total Essais sur aspirine 3990 SAFT ESPS ll Dipyridamole 221 Association 211 Total Essais sur antiplaq % en prévention secondaire 4,8 4,5 21,8 16,3 3,8 1,1 23,1 23,8 4,7 Autre agent 5,7 7,7 23,8 21,5 3,3 3,3 26,7 26,7 4,3 100 % 50 % 0-50 % -100 % Antiplaquettaire Placebo/autre agent plus efficace plus efficace Hart et coll. Ann Intern Med 2007, vol. 146, p ,7 9,6 17,5 13,5 9,4 10,2 12,3 21,5 21,5 11,4 Étude N Réduction du risque relatif et IC à 95 % Prévention des AVC : warfarine à dose ajustée comparée à un placebo/autre agent RIN cible % 100 % 50 % 0-50 % -100 % plus efficace Placebo/autre agent plus efficace Autre agent AFASAK l 67,8-4,2 2,7 5,7 SPAF l 42,0-4,5 3,8 9,0 BAATAF 420 1,5-2,7 1,4 6,3** CAFA 378 2,0-3,0 3,2 4,7 SPINAF 571 1,4-2,8 2,5 7,9 EAFT 100 2,5-4,0 8,9* 23,4 Total (49-74) 3,7 9,2 20 % en prévention secondaire * Recours à plusieurs antagonistes de la vit. K ** 46 % d exposition dans le groupe témoin pendant l emploi déterminé par le patient de diverses doses d aspirine Hart et coll. Ann Intern Med 2007, vol.146, p Réduction du risque relatif d AVC associé à la fibrillation auriculaire : la warfarine comparée à l AAS ACTIVE W : clopidogrel plus aspirine contre anticoagulothérapie 36 % (IC de 14 à 52 %) plus efficace AAS plus efficace AFSAK I, II = Étude de Copenhague sur l aspirine et l anticoagulothérapie dans la fibrillation auriculaire EAFT = European Atrial Fibrillation Trial PATAF = Prevention of Arterial Thromboembolism in Atrial Fibrillation SPAF II = Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Hart, R.G. et coll. Annals of Internal Medicine, 1999, vol. 131, p ACTIVE Writing Group. The Lancet, 2006, vol. 367, p Essai ACTIVE W Risque cumulé d'avc chez les patients traités dans des centres présentant un TMT inférieur ou supérieur àla médiane de l'étude (65 %) : la warfarine est e que les autres antithrombotiques seulement lorsque le TMT est maintenu àun niveau supérieur ou égal à65% (souvent difficile dans la pratique) Limitations du traitement par la warfarine Réponse imprévisible Marge thérapeutique étroite (RIN de 2 à 3) Surveillance régulière de la coagulation Le traitement par la warfarine présente plusieurs limitations qui rendent son utilisation difficile dans la pratique Ajustements posologiques fréquents Nombreuses interactions avec les aliments Nombreuses interactions médicamenteuses Longs délais d action et de disparition des effets Résistance à la warfarine TTR = temps dans la marge thérapeutique. RR = risque relatif = traitement anticoagulant par voie orale. C+A = clopidrogel + aspirine Connolly, S.J. et coll. Circulation, 2008, vol. 118, p Ansell, J. et coll. Chest, 2008, vol. 133, p. 160S 198S. Umer Ushman, M.H. et coll. Journal of Interventional Cardiac Electrophysiology, 2008, vol. 22. p Nutescu, E.A. et coll. Cardiology Clinics, 2008, vol. 26, p

4 La warfarine présente une marge thérapeutique étroite Relation entre événements cliniques et intensité de l anticoagulation (RIN) Maîtrise du RIN dans les essais cliniques et dans la pratique clinique Maîtrise du RIN* dans les essais cliniques et dans la pratique clinique (TMT**) 66 % % de patients admissibles recevant de la warfarine 25 % 38 % 44 % Essai clinique 1 Pratique clinique 2 18 % 9% RIN < 2,0 2,0 à 3,0 3,0 < RIN HIC = hémorragie intracrânienne RIN = rapport international normalisé 1. Hylek, E.M. et coll. Annals of Internal Medicine, 1994, vol. 120, p Hylek, E.M. et coll. The New England Journal of Medicine, 1996, vol. 335, p * RIN = rapport international normalisé ** TMT = temps dans la marge thérapeutique (INR de 2,0 à3,0) 1. Kalra, L. et coll. British Medical Journal, 2000, vol. 320, p * Données regroupées : maximum de 83 à71% dans des essais individualisés 2. Matchar, D.B. et coll. American Journal of Medicine, 2002, vol. 113, p Étape de la coagulation Initiation Propagation Cascade coagulatoire X TF/Vlla Activité de la thrombine lla Fibrinogène Vllla Va Xa ll IXa Sites d action des nouveaux anticoagulants lx Fibrine Médicament TTP889 Apixaban Rivaroxaban Édoxaban Bétrixaban Dabigatran AZD0837 LY YM150 TAK 442 GW TAK-442 PRT D après Turpie et Weitz & Bates, J Thromb Haemost 2007 Anticoagulants oraux : Nouveaux agents La warfarine (antagoniste de la vitamine K) a toujours été considérée comme le premier anticoagulant à administrer pour la prévention des AVC. Récemment, trois nouveaux anticoagulants oraux ont fait l'objet d'études cliniques pour la prévention des AVC chez les patients présentant une FA : AGENT CLASSE STATUT D'APPROBATION AU CANADA POUR LA PRÉVENTION DES AVC EN PRÉSENCE DE FA Dabigatran Inhibiteur direct de la thrombine Approuvé Rivaroxaban Inhibiteur du facteur Xa Approuvé Apixaban Inhibiteur du facteur Xa Approuvé Monographie de Pradax (dabigatran étexilate). Boehringer Ingelheim Canada Ltée. 13 juin Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc. 11 janvier 2012 Résumé des caractéristiques de Eliquis (apixaban). Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Royaume-Uni. 18 mai Études, ROCKET-AF et ARISTOTLE Posologie et caractéristiques démographiques des patients Essais comparant les nouveaux anticoagulants à la warfarine ROCKET AF 1 2 ARISTOTLE 3,4 RE LY Dabigatran 110 mg RE LY Dabigatran 150 mg ROCKET AF Rivaroxaban 20 mg * Comparativement à la warfarine; la dose du dabigatran était administrée à l'insu. Monographie de Pradax (dabigatran étexilate). Boehringer Ingelheim Canada Ltée. 13 juin Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc. 11 janvier Résumé des caractéristiques de Eliquis (apixaban). Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Royaume-Uni. 18 mai Connolly SJ et coll.; pour le comité directeur et les investigateurs de l'étude. N Engl J Med. 2009;361(12): Connolly SJ et coll.; pour les investigateurs de l'étude. N Engl J Med. 2011;363(19): (mis à jour). Patel MR et coll.; et le comité directeur de l'étude ROCKET-AF pour les investigateurs de l'étude ROCKET-AF. N Engl J Med. 2011;365(10): Granger SJ et coll.; pour les comités et les investigateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med. 2011;365(11): ARISTOTLE Apixaban 5mg Méthodologie Mode ouvert* Mode ouvert* Double insu Double insu Fréquence bid bid qd bid Insuffisance cardiaque congestive 32,2 % 31,8 % 63 % 35,5 % Hypertension 78,8 % 78,9 % 90 % 87,3 % Âge (médian; années) 71,4 71, Diabète 23,4 % 23,1 % 40 % 25 % Antécédents d'avc (Stroke)/d'accident ischémique 19,9 % 20,3 % 55 % 19,2 % transitoire/d'embolie systémique Score CHADS2 (moyen) 2,,2 3,5 2,1 23 Nbre de patients Objectif Non-infériorité Non-infériorité Non-infériorité statistique Médicaments à Deux doses de dabigatran à Rivaroxaban à double insu Apixaban à double insu l'étude double insu à à Témoin double insu (INR : 2-3) en mode ouvert (INR : 2-3) double insu (INR : 2-3) Principale(s) 110 mg bid et 20 mg qd 5 mg bid dose(s) étudiée(s) 150 mg bid Dose ajustée 15 mg qd Aucune 2,5 mg bid étudiée Chez les patients dont la Clcr Chez les patients répondant à 2 est de 30 à 49 des critères suivants : (excrétion rénale ~33 %) (excrétion rénale ~85 %) -Âge 80 ans - Poids corporel 60 kg - Créatinine sérique 1,5 mg/dl (133 µmol/l) (excrétion rénale de 27 %) 1. Patel MR et coll., 2011; 2. Connolly SJ et coll., 2009; 3. Lopes RD et coll., 2010; 4. Granger CB et coll., 2011.

5 Connolly SJ et coll. pour le comité directeur et les investigateurs de l'étude. N Engl J Med 2009;361(12): ; Les Nouveaux Anticoagulants Nouveaux anticoagulants, par rapport à la warfarine AVC ou embolie systémique Les nouveaux sont systématiquement associés à un risque numériquement inférieur d'avc ou d'embolie systémique comparativement à la warfarine Les nouveaux anticoagulants par rapport à la warfarine Hémorragie intracrânienne Les nouveaux sont systématiquement associés à un risque significativement inférieur d'hémorragies intracrâniennes comparativement à la warfarine N'est pas une comparaison entre essais pour la prévention de l'avc chez les patients présentant une FA e Données tirées de l'analyse en intention de traiter N'est pas une comparaison entre essais pour la prévention de l'avc chez les patients présentant une FA e Données tirées de l'analyse en intention de traiter Connolly SJ et coll. pour les investigateurs de l'étude.n Engl J Med 2011;363(19): (mise à jour). Patel MR et coll. et le comité directeur de l'étude ROCKET AF pour les investigateurs de l'étude ROCKET AF. N Engl J Med 2011;365(10): Granger CB et coll. pour les comités et les investigateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med 2011;365(11): Connolly SJ et coll. pour le comité directeur et les investigateurs de l'étude. N Engl J Med. 2009;361: Patel MR et coll. et le comité directeur de l'étude ROCKET AF pour les investigateurs de l'étude ROCKET AF. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et coll. pour les comités et les investigateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med 2011; 365: Les nouveaux anticoagulants, par rapport à la warfarine Hémorragie majeure Les nouveaux anticoagulants par rapport à la warfarine Infarctus du myocarde N'est pas une comparaison entre essais pour la prévention de l'avc chez les patients présentant une FA e N'est pas une comparaison entre essais pour la prévention de l'avc chez les patients présentant une FA e Connolly SJ et coll. pour le comité directeur et les investigateurs de l'étude. N Engl J Med. 2009;361: Connolly SJ et coll. pour les investigateurs de l'étude.n Engl J Med 2011;363(19): (mise à jour). Patel MR et coll. et le comité directeur de l'étude ROCKET AF pour les investigateurs de l'étude ROCKET AF. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et coll. pour les comités et les investigateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med 2011; 365: Connolly SJ et coll. pour le comité directeur et les investigateurs de l'étude. N Engl J Med. 2009;361: Connolly SJ et coll. pour les investigateurs de l'étude.n Engl J Med 2011;363(19): (mise à jour). Patel MR et coll. et le comité directeur de l'étude ROCKET AF pour les investigateurs de l'étude ROCKET AF. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et coll. pour les comités et les investigateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med 2011; 365: Les nouveaux anticoagulants par rapport à la warfarine Mortalité toutes causes confondues Les nouveaux sont systématiquement associés à un risque numériquement inférieur de mortalité toutes causes confondues, comparativement à la warfarine Non conçue comme une étude de comparaison croisée e Données tirées de l'analyse en intention de traiter pour la prévention de l'avc chez les patients présentant une FA Connolly SJ et coll. pour le comité directeur et les investigateurs de l'étude. N Engl J Med. 2009;361: Patel MR et coll. et le comité directeur de l'étude ROCKET-AF pour les investigateurs de l'étude ROCKET-AF. N Engl J Med 2011;365: Granger CB et coll. pour les comités et les investigateurs de l'étude ARISTOTLE. N Engl J Med 2011; 365: Les nouveaux anticoagulants oraux Propriétés pharmacologiques Schéma posologique Demi vie (heures) Excrétion rénale Surveillance de l'inr DABIGATRAN RIVAROXABAN APIXABAN* 150 mg bid ou 110 mg bid pour les patients 80 ans ou les patients 75 ans présentant un facteur de risque d'hémorragie 20 mg qd ou 15 mg qd si la Clcr = 30 à49 5mg bid ou 2,5 mg bid si présence de 2 critères sur 3 (Âge 80 ans; Poids corporel 60 kg; ou concentrations de la créatinine 133 mmol/l) 12 à14 5 à13 8 à15 Contre indiqué si Clcr <30 (excrétion = 85 %) Non recommandé si Clcr <30 (excrétion 66 % ) À utiliser avec prudence si Cl Cr = Non recommandé si Cl Cr < 15 (excrétion = 27 %) Non requise Non requise Non requise pour la prévention des AVC chez les patients présentant une FA Environ 33 % du médicament excrété par voie rénale est sous forme inchangée, et environ 33 % sous forme de métabolites inactifs Monographie de Pradax (dabigatran étexilate). Boehringer Ingelheim Canada Ltée. 13 juin Monographie de Xarelto (rivaroxaban). Bayer Canada Inc. 11 janvier Résumé des caractéristiques de Eliquis (apixaban). Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Royaume-Uni. 18 mai Camm AJ, Bounameaux H. Drugs. 2011;71(12):

6 Nouveaux anticoagulants oraux Propriétés pharmacologiques Nouveaux anticoagulants oraux : Exposition totale au médicament (ASC) en fonction de l'altération de la fonction rénale Caractéristique Rivaroxaban 1 Dabigatran 2 Apixaban 3 Cible Facteur Xa Facteur IIa Facteur Xa Promédicament Non Oui Non Posologie qd bid bid Biodisponibilité, % %* 6,5 % 50 % Demi-vie 5-13 h h 8-15 h Clairance rénale (forme inchangée) ~33 % 85 % 27% Cmax 2-4 h 1-2 h 3-4 h Interactions médicamenteuses Puissants inhibiteurs tant de l'isoenzyme CYP 3 A4 que de la gp-p Inhibiteurs de la gp-p Puissants inhibiteurs tant de l'isoenzyme CYP 3A4 que de la gp-p Rapport ASC vs fonction rénale normale Rivaroxaban (33 % éliminé par les reins*) 1 Dabigatran (85 % éliminé par les reins) 2 Apixaban (27 % éliminé par les reins ) 4 * Lorsque les comprimés à 15 et à 20 mg sont pris avec des aliments environ 40-50% du médicament biodisponible est éliminé par les reins 4 (i.e. 50% de la dose n est pas absorbée et 27% de la dose totale administrée par voie orale 3 subit une clairance rénale par conséquent, 40-50% du médicament biodisponible est éliminé au niveau des reins) 1. Xarelto PM, July 18, 2012 ; 2. Pradaxa PM November 12, 2012; 3. Eliquis PM November 27, 2012; 4. Goette Trends Cardiovasc Med [Epub ahead of print] * Médicament actif environ 40-50% du médicament biodisponible est éliminé par les reins 3 (i.e. 50% de la dose n est pas absorbée et 27% de la dose totale administrée par voie orale 4 subit une clairance rénale par conséquent, 40-50% du médicament biodisponible est éliminé au niveau des reins) 1. Monographie de produit de Xarelto, 18 juillet 2012; 2. Monographie de produit de Pradaxa, 12 novembre 2012; 3. Goette. Trends Cardiovasc Med [publication en ligne avant l'impression]; 4. Monographie de produit de Eliquis, 27 novembre Recommendations canadiennes du dosage pour la prevention des AVC lors de FA Rivaroxaban Patient has risk factor for stroke Recommendations canadiennes du dosage pour la prevention des AVC lors de FA Apixaban Patient has risk factor for stroke Estimate CrCl Estimate CrCl < >50 <15 15 Not recommended 15 mg OD 20 mg OD Not recommended Check Age 80 years Check Weight 60 kg Check Serum Creatinine 133 micromol/l Recommended dose 2.5 mg BID If 2 features If 1 features 5 mg BID Recommended dose Figure adapted from Huisman et al. Thromb Haemost 2012: 107: , Pradax PM January 27, 2012; Xarelto PM, February 13, 2012 Figure adapted from Huisman et al. Thromb Haemost 2012: 107: , Pradax PM January 27, 2012; Xarelto PM, February 13, 2012 Recommendations canadiennes du dosage pour la prevention des AVC lors de FA Dabigatran Patient has risk factor for stroke Estimate CrCl Suivi des N s Clearance de créatinine chaque an et même aux 6 mois pour certains. Hb lors de l initiation chez certains patients ( Hb q 2 sem X 3) < >50 Age years One other risk factor for bleeding Contraindicated Elderly and/or risk factors for bleeding Age <75 years Age >80 years 110mg BID 150mg BID 150mg BID 110mg BID 150mg BID 110mg BID Figure adapted from Huisman et al. Thromb Haemost 2012: 107: , Pradax PM January 27, 2012; Xarelto PM, February 13, 2012 Recommended dose Dose can be considered 36

7 et bridging RECOMMENDATION 5. We recommend that when OAC therapy is indicated for patients with nonvalvular AF, most patients should receive dabigatran, rivaroxaban, apixaban, or edoxaban (when approved) in preference to warfarin (Strong Recommendation, High-Quality Evidence). Il est recommendé actuellement de faire un bridging avec héparine si CHADS > 2 lors de l arrêt de pour chirurgie Focused Update of the Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation 38 ORBIT-AF study Dabigatran Antidote: Development Process Clinical event No bridging, unadjusted % (n=1724) Bridging, unadjusted % (n=503) P Adjusted odds ratio bridging vs no bridging (95% CI) Monoclonal mouse antibody developed with high dabigatran binding affinity Monoclonal antibody was then humanized and directly expressed as a Fab fragment in mammalian cells (hamster) Cardiovascular events ( ) Fab region Mouse Bleeding events < ( ) Human Overall composite* < ( ) Fc region Chimeric Fab Humanized Fab Mouse antibody van Ryn J. Presented at the AHA Congress, Los Angeles, USA. 5 November Presentation Dabigatran Antidote (Idarucizumab): Characteristics Fully humanized antibody fragment (Fab) Potently binds dabigatran (~350x higher than for thrombin) No prothrombotic or anti-thrombotic effects Short half-life (4.5h 9h) Factor Xa Antidote (r-antidote; Andexanet Alpha): Recombinant modified form of fxa Deletion of residues Substitution of activation peptide domain with RKR Active site mutation of residue 419 (serine to alanine) Binds fxa inhibitors (Rivaroxaban, Betrixaban, Apixaban) with similar affinity as endogenous fxa Cannot assemble into prothrombinase complex No endogenous targets Allows for intravenous administration van Ryn J. Presented at the AHA Congress, Los Angeles, USA. 5 November Presentation 9928; van Ryn J et al. Circulation 2012;126:A9928; Glund S et al. Presented at AHA, Dallas, TX, USA, November 2013; Abstract Schiele F et al. Blood 2013;121: Lu et al. Nat Med :3;

8 Conclusion Les N s sont une amélioration pour les patients. Il faut bien les connaître pour les utiliser le plus efficacement possible.