PLACE DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX DANS LA PRISE EN CHARGE DE L AC/FA

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1 PLACE DES NOUVEAUX ANTICOAGULANTS ORAUX DANS LA PRISE EN CHARGE DE L AC/FA 3 ème Journée neuro géronto psychiatrique de l Allier Espace Chambon Cusset Dr Stéphane CHAPUIS 14 Juin

2 Conflits d intérêt Frais de déplacement, d hébergement, inscription congrès: Pfizer Bayer 2

3 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 3

4 AC/FA & Infarctus cérébral Cardiopathies emboligènes: 20 à 25% des causes d IC FA: cause principale (50% des IC présumés cardio emboliques) Prévalence de la FA en fonction de l âge et % d AVC attribuable à la FA Wolf et al. Atrial fibrillation as an independant risk factor for stroke: the Framingham Study. Stroke 1991;22 : FA: Puissant FDR d AVC: Risque x 5 = cardiopathies emboligène la plus fréquente 4

5 IC associé à FA. Pronostic 5

6 AC/FA: Prise en charge Anticoagulant sous utilisé par crainte des hémorragies, le résultat: des infarctus!!! Infarctus : Pas d AC = 1 récidive sur 3 patients en 5 ans INR < 2: risque d AIC de 8%/an Risque TE 60% AVK contre 20% pour AAS Hémorragie intracrânienne sous AVK: Rares : Incidence de 0,3 à 0,6 %, Grave: 42% mortalité, INR > 4,5: risque d HC de 9%/an Pas de sur risque vs AAS si INR < 4 et Age > 75 ans; ( 50 risque TE) Importance de la stratification du risque d évènements thrombo emboliques: CHADS 2 > CHA 2 DS 2 VASc Sous utilisation des AVK chez les patients éligibles. Encore plus importante chez le sujet âgés qui le risque d AVC le plus élevé: Utilisation moyenne de 55% INR <2 Essai clinique: 25% Pratique clinique: 38,5% INR entre 2 et 3 EC: 66% PC 46% INR > 3 EC 9% PC 14,8% Efficacité bien établie des anticoagulant (AVK) diminue le risque TE de 60% contre 20% pour AAS Risque élevé: 3,5 à 12 %/ an (plus de 75 ans avec 1 FDR) Risque faible: < 1% : an (moins de 65 ans sans FDR) 50 % patients sous AVK bien équilibré 6

7 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 7

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9 NACO: caractéristiques pharmacologiques Dabigatran = Pradaxa Boehringer Ingelheim Rivaroxaban = Xarelto Bayer Pharma Apixaban = Eliquis BMS / Pfizer Cible Thrombine (IIa) Facteur Xa Facteur Xa Administration 2 prises / jour 1 prise / jour 2 prises / jour Biodisponibilité 6,5% pro-drogue: > 80% 66% dabigatran etexilate Délai d action 2 h 2-4 h 2 h Demi-vie h 9-13 h 8-15 h Elimination rénale 80% 33% 25% Interactions médicamenteuses Inhibition P- glycoprotéine Amiodarone CYP 3A4 P-glycoprotéine CYP 3A4 P-glycoprotéine Fixation protéique 35% 95% 87% Antidote Non Dialyse possible Non Fraction coag Commercialisation AMM européenne AMM européenne AMM européenne non Délai d action rapide, ½ vie relativement courte (½ vie AVK : 2 3 j) Elimination rénale principale pour Dabi Traitements CI Dabigatran: CI inhib puissant de la P gp: kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone, avec prudence: amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor inducteurs de la P gp: rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine ou la phénytoïne Rivaroxaban: n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par exemple) Apixaban: n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P gp, tels que les antimycosiques azolés (exemple : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (exemple : ritonavir 9

10 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 10

11 C : Insuffisance cardiaque H : HTA A : Age > 75 ans D : Diabète S 2 : AVC ou AIT ARISTOTLE: 2 prises quotidiennes de 5mg x 2, et 2,5 mg si 2 des 3 critères suivants sont remplis (age > 80 ans, Poids < 60 kg, créat > 133 μmol/l) Réduction significative des évènements thrombo emboliques 21 %(1,27% vs 1,6 W : non infériorité p < 0,001 et pour supériorité p=0,01) Réduction significative des hémorragies majeures 31 % (2,1% vs 3,1 W p<0,001) Réduction marquée des hémorragies intra cérébrales 58 % (0,3% vs 0,8% W p < 0,001) Réduction significative de la mortalité toute cause confondue 11% (3,52% vs 3,94%W p=0,047) Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro intestinal Temps médian INR 2 3: 66% correct 11

12 Réduction significative des hémorragies majeures 31 % (2,1% vs 3,1 W p<0,001) Réduction marquée des hémorragies intra cérébrales 58 % (0,3% vs 0,8% W p < 0,001) Réduction significative de la mortalité toute cause confondue (3,52% vs 3,94%W p=0,047) Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro intestinal Temps médian INR 2 3: 66% correct 12

13 ROCKET: 1 seule dose de rivaroxaban a été étudiée (20 mg/j et 15 mg/j pour cl creat entre 30 et 50 ml/min) Non infériorité du Rivaroxaban vs W aussi bien pour Evènements thromboemboliques (2,1% Riva vs 2,4% W p<0,001) que de complications hémorragiques majeures (3,6% Riva vs 3,4 p=0,58) Réduction significative des hémorragies intracérébrales sous Riva (0,5% vs 0,7% W p=0,02) Augmentation des saignements digestifs sous Riva (3,2 % vs 2,2% p<0,001), des déglobulisations (>2g/dl) et des transfusions CG dans le groupe Riva Evènements coronariens identiques Temps médian INR 2 3: 58% 13

14 RELY: 2 bras dabigatran à poso différente : 110mg x 2 et 150mg x 2 Démonstration de non infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarine Réduction significative des évènements thrombo emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE 34% Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003) Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine Risque plus élevé d hémorragies gastro intestinales majeures avec forte dose vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABI Incidence plus élevée d IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:arcd d IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul) Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativité Temps médian INR 2 3: 64% correct 14

15 Démonstration de non infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarine Réduction significative des évènements thrombo emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE 34% Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003) Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine Risque plus élevé d hémorragies gastro intestinales majeures avec forte dose vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABI Incidence plus élevée d IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:arcd d IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul) Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativité Temps médian INR 2 3: 64% correct 15

16 Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003) Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine Risque plus élevé d hémorragies gastro intestinales majeures avec forte dose vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABI Incidence plus élevée d IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:arcd d IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul) Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativité Temps médian INR 2 3: 64% correct 16

17 Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine Risque plus élevé d hémorragies gastro intestinales majeures avec forte dose vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABI Incidence plus élevée d IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:arcd d IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul) Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativité Temps médian INR 2 3: 64% correct 17

18 Résumé Etudes NACO vs Warfarine Dabigatran 110 mg Dabigatran 150 mg Rivaroxaban 20 mg Apixaban 5 mg Non infériorité en terme d AVC et embolie systémique + + Supériorité + + Supériorité Réduction des AVC hémorragiques Réduction des AVC ischémiques Réduction de la mortalité (toutes causes confondues) Réduction des saignements majeurs + Non Infériorité Non Infériorité + Augmentation des saignements digestifs Augmentation de l infarctus du myocarde RELY Démonstration de non infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarine Réduction significative des évènements thrombo emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003) Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine Risque plus élevé d hémorragies gastro intestinales majeures avec forte dose vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABI Incidence plus élevée d IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:arcd d IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul) Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativité Temps médian INR 2 3: 64% correct ROCKET Non infériorité du Riva vs W aussi bien pour Evènements thrombo emboliques (2,1% Riva vs 2,4% W p<0,001) que de complications hémorragiques majeures (3,6% Riva vs 3,4 p=0,58) Réduction significative des hémorragies intracérébrales sous Riva (0,5% vs 0,7% W p=0,02) Augmentation des saignements digestifs sous Riva (3,2 % vs 2,2% p<0,001), des déglobulisations (>2g/dl) et des transfusions CG dans le groupe Riva Evènements coronariens identiques Temps médian INR 2 3: 58% ARISTOTLE Réduction significative des évènements thrombo emboliques (1,27% vs 1,6 W : non infériorité p < 0,001 et pour supériorité p=0,01) Réduction significative des hémorragies majeures (2,1% vs 3,1 W p<0,001) Réduction marquée des hémorragies intra cérébrales (0,3% vs 0,8% W p < 0,001) Réduction significative de la mortalité toute cause confondue (3,52% vs 3,94%W p=0,047) Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro intestinal Temps médian INR 2 3: 66% correct 18

19 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 19

20 Score CHA2DS2VASc : risque embolique /9 C Cardiaque insuffisance, dysfonction VG 1 point H HTA 1 point A 2 Age 75 ans 2 points D Diabète 1 point S 2 V Stroke (AVC, AIT, embolie périphérique) Vasculaire (atcd d IDM, AOMI, athérome Ao) 2 points 1 point A Age ans 1 point Sc Sexe féminin 1 point 20

21 Score HAS BLED: risque hémorragique /9 H HTA 1 point A Anomalie de la fonction rénale/hépatique 1 point/1 point S Stroke (AVC) 1 point B L Bleeding (hémorragie) Labile INR (INR instable) 1 point 1 point E Eldery (âge>65 ans) 1 point D Drugs (médicaments)/alc ool 1 point/1 point Faible risque hémorragique: 0 2 Fort risque 3 PAS > 160 Dialyse chronique, transplantation rénale, créat > 200 μmol/l Hépatopathie chronique, bili > 2N, Transa ou PhAlc > 3N AAP ou AINS 21

22 AMM & Recommandations ESC 2012 AMM: Dabigatran, Rivaroxaban et Apixaban dans la FA: «Prévention de l AVC et de l embolie systémique chez les patients adulte présentant une FA non valvulaire associée à un ou plusieurs FdR suivants»..correspondant à CHA 2 DS 2 VASc 1 Recommandations ESC 2012 Selon le score CHA2DS2VASc Score = 0 (< 65 ans et FA idiopathique): pas d anticoagulation Score = 1: AVK (2 3) ou NACO si risque hémorragique faible (score HAS BLED < 3) Score 2: AVK (2 3) ou NACO, même en cas de risque hémorragique élevé (score HAS BLED 3) et en l absence de contre indication hémorragique Refus Anticoagulant : association aspirine mg + clopidogrel 75 mg à défaut aspirine mg/j ESC: Europen Society of Cardiology 22

23 Accidents hémorragiques sous AVK Français traités par AVK par an (1% de la population) 1 ère cause d hospitalisation pour complications iatrogènes (environ hospitalisations/an) 8% des hospitalisations en neurochirurgie pour hémorragie du système nerveux central (environ 1500 patients par an). Mortalité: 0,5 à 1% (5000/an) Seuls 50% des patients traités sont bien équilibrés Temps médian INR cible (2 3): 65% pour RELY et ARISTOTLE et 58% pour ROCKET INR <2 : Essai clinique: 25% Pratique clinique: 38,5% INR entre 2 et 3: EC: 66% PC: 46% INR > 3: EC 9% PC 14,8% 23

24 AVK ou NACO? Les NACO doivent être préférés aux AVK en cas d instabilité d équilibre des AVK (recommandations IB) Les NACO: devraient être préférés aux AVK pour la plupart des patients en FA non valvulaire, compte tenu de leur bénéfice clinique net (recommandation ESC IIaA) Sont une alternative aux AVK (HAS 2013). Les risques thrombotique et hémorragique des NACO sont globalement similaires à ceux des AVK (HAS 2013) 3 semaines d anticoagulation (AVK ou dabi) avant et 4 semaines après cardioversion (quelle soit électriue ou pharmalogique) 24

25 Posologie des NACO dans la FA non valvulaire (CHA 2 DS 2 VASc 1) Posologie habituelle Situations à risques spécifiques à chaque NACO Dabigatran Pradaxa Rivaroxaban Xarelto Apixaban Eliquis 150 mgx2/j (en 2 prises) 20 mgx1/j 5 mgx2/j (en 2 prises). Âge: ans. 30 < Cl Cr 50ml/mn. Gastrite, œsophagite, RGO 110 mg x2/j à 150 mgx2/j au cas par cas selon risque hémorragique et thrombotique. 30 Cl Cr <50ml/mn 15 mgx1/j. Âge > 80 ans. 60 kg. Créatinémie 1.5mg/dl ou 133 µmol/l 2.5 mgx2/j (en 2 prises) si 2 critères de risque. Âge > 80 ans. Risque hémorragique élevé (HAS BLED sc 3). Prise de Vérapamil 110 mg x 2/j (en 2 prises) 15 Cl Cr < 30 ml/mn 2.5 mgx2/j (en 2 prises) Recomm ESC 2012: Dabi 110 x 2: Age > 80 ans, HAS-BLED 3, Vérapamil, Cl cr entre 30 et 50 ml/min Riva 15: Cl créat entre 30 et 50 ml/min ou HAS-BLED 3 Ensemble des NACO NON Recommandé si Cl créat < 30 ml/min (y compris apixaban) 25

26 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 26

27 Surveillance clinique & paraclinique Education Patient +++ : «Vous et Votre nouveau traitement» thrombose.org/data/upload/images/carneta5_carneta5.pdf Reconnaître signes de saignements visibles ou non visibles Prise médicamenteuse (Observance, Que faire en cas d oubli?) Médicaments associés Analyses médicales Rein / Foie Que faire en cas d intervention chirurgicale, dentaire, saignement, voyage,? Port d un carte mentionnant le traitement anticoagulant 27

28 Surveillance clinique & paraclinique Surveillance biologique de l activité anticoagulante NON RECOMMANDE en routine Les tests d hémostase classiques (TP & TCA) ou d autres sont sensibles aux nouveaux anticoagulants mais non adaptés Dans certains cas particuliers, des dosages ont été développés afin de suivre l efficacité de ces traitements ou leur surdosage. (d interprétation difficile) 28

29 Influence sur les tests de coagulation Dabigatran Anti IIa Rivaroxaban Anti Xa Apixaban Anti Xa Temps Quick (Dim TP) / INR / TCA / Temps de thrombine ++ Normal Normal Anti-Xa Normal ++ +/ Anti-IIA ++ Normal? 29

30 Surveillance clinique & paraclinique Surveillance biologique : Avant NACO: Clearance Créat (Cockroft) Fonction hépatique Hb Annuel: Clearance Créat (Cockroft) Fonction hépatique Hb 3 4 fois /an ou ponctuellement :. > 75 ans ou < 60 kg. si Clearance créat. initiale entre 30 et 60 ml/min. Situation à risque d altérer fct rénale : (hypovolémie, déshydratation, association crts médicaments ) Clearance Créat (Cockroft) 30

31 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 31

32 Antidote? Pas d antidotes spécifiques aux nouveaux anticoagulants. En cas de surdosage, en dehors de l arrêt immédiat du traitement, des mesures thérapeutiques reposant principalement sur l utilisation de la perfusion de facteurs de la coagulation sont recommandées et précisées pour chaque médicament. ANSM octobre 2013 ANSM octobre

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39 Chirurgie et geste invasif programmés sous NACO: recos SFAR GEHT

40 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 40

41 Relais AVK par NACO Le traitement par AVK doit d abord être interrompu. Le traitement par NACO peut débuter dès que l INR est: < 2 pour le Dabigatran ou Apixaban 3 pour le Rivaroxaban 41

42 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 42

43 Relais NACO par AVK Pour rivaroxaban & apixaban: NACO à poursuivre pendant au moins 2 j après l instauration de l AVK (à sa posologie usuelle). Après ces 2 j de co administration, l INR doit être mesuré à distance maximale de la dernière dose de NACO (soit juste avant la prise suivante de NACO). La posologie de l AVK sera alors adapté à l INR. Poursuivre la co administration (NACO & AVK) jusqu à ce que INR 2. Pour dabigatran Initiation de l AVK adaptée en focntion de la Cl Créat: Cl Cr 50 ml/min, les AVK sont débutés 3 j avant l arrêt du dabigatran 30 Cl Cr 50 ml/min, les AVK sont débutés 2 j avant l arrêt du dabigatran Le dabigatran, pouvant contribuer à l augmentation de l INR, avant toute mesure de l INR, un délai d au moins 2 j doit être respecté après le dernière prise du NACO. L INR doit être remesuré 24 h après la dernière prise du NACO 43

44 PLAN AC/FA : Pathologie grave et souvent mal PEC Classe pharmacologique et mode d action Récapitulatif des données des études Indications dans la FA et recommandations Quelle surveillance clinique et para clinique? Quelle attitude en cas de surdosage? Recommandations en cas de chirurgie Relais AVK par NACO Relais NACO par AVK Conclusion 44

45 CONCLUSION Les NACO ont leur place dans la FA non valvulaire!!! Avantages: d un faible risque de complication hémorragique cérébrale comparé à la Warfarine Aucun contrôle d efficacité thrombotique à réaliser Inconvénients: Pas d antidote disponible Tests de coagulation spécifique non disponible Patients avec insuffisance rénale sévère ne peuvent en bénéficier Population à risque à surveiller de près ++ Cependant plusieurs points restent à étudier Compliance et adhérence au Tt dans la vraie vie Date d instauration exacte du NACO non précisée après AIC Association avec AAP augmente significativement le risque hémorragique et la mortalité Surcoût non négligeable comparé aux AVK (Etude médico économique) Important: de RESPECTER les indications (Intéractions médicamenteuses); d IMPLIQUER le patient dans la gestion de son traitement de NE PAS CHANGER AVK par NACO chez un patient stable sous AVK. Préviscan 20mg: 3.85 (boite de 30cps) et contrôle de l INR Xarelto 20 mg: 71 (boite de 28 cp) Pradaxa 150 mg: 75 (boite de 60 cp) Eliquis 5 mg: 72 (boite de 60 cp) Tous remboursé à hauteur de 65% par la SS FEIBA : 3160 (pour 50UI/kg pour patient de 70 kg) KANOKAD: 960 (pour 50UI/kg pour patient de 70 kg) The new direct oral anticoagulants offer the advantage of a smaller risk for intracranial hemorrhage compared with warfarin which is of particular advantage for patients with previous stroke. However, many open issues remain with regard to these drugs: (1) compliance and adherence are not studied in real life, (2) there is no antidote available, (3) specific coagulation tests are not available because point of care tests and interpretation of routine parameters are complex, (4) it is unclear when it is safe to initiate treatment after an acute stroke, (5) combination with platelet inhibitors clearly increases bleeding risk and mortality, (6) patients with severe renal failure cannot be treated, and (7) overall costs are much higher than for vitamin K antagonists. Traitements CI Dabigatran: CI inhib puissant de la P gp: kétoconazole par voie systémique, la ciclosporine, l'itraconazole et la dronédarone, avec prudence: amiodarone, le vérapamil, la quinidine, le kétoconazole, la dronédarone, la clarithromycine et le ticagrelor inducteurs de la P gp: rifampicine, le millepertuis [Hypericum perforatum], la carbamazépine ou la phénytoïne Rivaroxaban: n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par un antifongique azolé (tel que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole et le posaconazole) ou un inhibiteur de la protéase du VIH (ritonavir, par exemple) Apixaban: n'est pas recommandée chez les patients recevant simultanément un traitement systémique par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P gp, tels que les antimycosiques azolés (exemple : kétoconazole, itraconazole, voriconazole et posaconazole) et les inhibiteurs de la protéase du VIH (exemple : ritonavir) 45

46 MERCI DE VOTRE AIMABLE ATTENTION 46

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49 Médicament Dosage Nombre patients ETUDE Etudes dans l AC/FA Dabigatran 110mg N= 6015 RE LY Dabigatran 150mg N=6076 RE LY Rivaroxaban 20 mg N=7131 ROCKET AF Apixaban 5mg N=9120 ARISTOTLE Age moyen CHADS2 score 2.1+/ / / / 1.1 Durée du traitement (année) Essai contrôlé En ouvert En aveugle En aveugle Nombre de prises Tt de référence Warfarine Warfarine Warfarine Temps médian INR (2 3) 64% 58% 66% C : Insuffisance cardiaque H : HTA A : Age > 75 ans D : Diabète S 2 : AVC ou AIT RE LY 2 bras dabigatran à poso différente : 110mg x 2 et 150mg x 2 ROCKET AF 1 seule dose de rivaroxaban a été étudiée (20 mg/j et 15 mg/j pour cl creat entre 30 et 50 ml/min) ARISTOTLE 2 prises quotidiennes de 5mg x 2, et 2,5 mg si 2 des 3 critères suivants sont remplis (age > 80 ans, Poids < 60 kg, créat > 133 μmol/l) 49

50 Etudes dans la FA non valvulaires Dabigatran RE LY Rivaroxaban ROCKET Apixaban ARISTOTLE Nombre de patients 3 groupes de groupes de groupes de 9000 Nombre de prises par jour Essai contrôlé En ouvert En aveugle En aveugle Traitement de référence Warfarine Warfarine Warfarine Evènements thromboemboliques dont AVC Accidents hémorragiques majeurs Hémorragie intracrânienne 1,53 et 1,11 % Warfarine 1,7 % (p < 0,001) 2,7 et 3,1 % Warfarine 3,3 % (p=0,0003) 0,23 et 0,30 % Warfarine 0,74 % 2,1 % Warfarine 2,4 % (p < 0,001) 3,6 % Warfarine 3,4 % (p = 0,58) 0,49 % Warfarine 0,74 % 1,27 % Warfarine 1,60 % (p < 0,001) 2,1 % Warfarine 3,1 % (p < 0,001) 0,3 % Warfarine 0,8 % RELY: 2 bras dabigatran à poso différente : 110mg x 2 et 150mg x 2 Démonstration de non infériorité du dabigatran aux 2 posologies p/r warfarine Réduction significative des évènements thrombo emboliques (comprenant AVC) avec la plus FORTE DOSE 34% Incidence des hémorragies majeures significativement plus faible sous dabi FAIBLE DOSE p/r Warfarine (p=0,003) Réduction significative des hémorragies intracérébrales dans les 2 bras Dabi vs Warfarine Risque plus élevé d hémorragies gastro intestinales majeures avec forte dose vs W (1,51% Dabi 150 vs 1,02% W p< 0,001) et de dyspepsies sous DABI Incidence plus élevée d IDM sous DABI (2 poso) à la limite de la significativité. (sous groupe:arcd d IDM, > 65 ans, soit diab, soit coro et prenant en association AAP+CLOP ou CLOPI seul) Incidence plus faible de la mortalité tte cause confondue à la plus forte poso à la limite significativité Temps médian INR 2 3: 64% correct ROCKET: 1 seule dose de rivaroxaban a été étudiée (20 mg/j et 15 mg/j pour cl creat entre 30 et 50 ml/min) Non infériorité du Rivaroxaban vs W aussi bien pour Evènements thrombo 50

51 emboliques (2,1% Riva vs 2,4% W p<0,001) que de complications hémorragiques majeures (3,6% Riva vs 3,4 p=0,58) Réduction significative des hémorragies intracérébrales sous Riva (0,5% vs 0,7% W p=0,02) Augmentation des saignements digestifs sous Riva (3,2 % vs 2,2% p<0,001), des déglobulisations (>2g/dl) et des transfusions CG dans le groupe Riva Evènements coronariens identiques Temps médian INR 2 3: 58% ARISTOTLE: 2 prises quotidiennes de 5mg x 2, et 2,5 mg si 2 des 3 critères suivants sont remplis (age > 80 ans, Poids < 60 kg, créat > 133 μmol/l) Réduction significative des évènements thrombo emboliques (1,27% vs 1,6 W : non infériorité p < 0,001 et pour supériorité p=0,01) Réduction significative des hémorragies majeures 30 % (2,1% vs 3,1 W p<0,001) Réduction marquée des hémorragies intra cérébrales 58 % (0,3% vs 0,8% W p < 0,001) Réduction significative de la mortalité toute cause confondue (3,52% vs 3,94%W p=0,047) Aucun effet indésirable notable à retenir, en particulier coronarien, hépatique ou gastro intestinal Temps médian INR 2 3: 66% correct 50

52 51

53 Relais NACO par AVK: en fonction de la clairance de la créatinine ou de l INR Début de l AVK(posologie standard) avant l arrêt du NACO DABIGATRAN (Pradaxa) RIVAROXABAN (Xarelto) APIXABAN* (Eliquis) ClCr 50 ml/mn: 3 j avant 30 ClCr <50ml/mn: 2 j avant Prise conjointe avec arrêt du NACO dès INR 2 Prise conjointe avec arrêt du NACO dès INR 2 48 h après dernière prise de Dabigatran Mesures fiables de l INR après interruption du NACO 24 h après dernière prise de Rivaroxaban 24 h après dernière prise de Rivaroxaban * Simple proposition, non validée, prochainement disponible en France dans la FA non valvulaire 52