Pharmacologie des anticancéreux

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1 Pharmacologie des anticancéreux Généralités Mickaël FAMIN Interne en Pharmacie Hospitalière CHU Limoges 1 2 Définitions Définitions Cytotoxique : molécule qui provoque la mort cellulaire Cystostatique : molécule qui stoppe la croissance cellulaire Antinéoplasique = agent anticancéreux Cytoprotecteur : molécule utilisée comme protecteur d un type cellulaire Immunosuppresseur : agent qui atténue les réactions immunitaires de l organisme Chimiothérapie : traitement faisant appel à une molécule chimique Chimiosensibilité : propriété (d une tumeur) à répondre à un traitement Chimiorésistance : propriété (d une tumeur) à résister à un traitement 3 Immunothérapie : traitement qui agit au niveau du système immunitaire Immunomodulateur : agent qui agit sur les réponses immunitaires (augmentant ou diminuant) Hormonothérapie : utilisation d hormones naturelles ou synthétiques à des fins thérapeutiques 4 Définition : cancer Dérivé du grec karkinos : crabe, pince Résultat de la prolifération anarchique d une famille ou d un clone de cellules anormales 1 ère cause de mortalité en France ADN impliqué : anormal par hérédité (gènes BRCA) ou par mutation (agents carcinogènes) nouveaux cancers par an 5 6 1

2 Rappel : cancer Étiologies : Facteurs environnementaux (alimentation, tabac, alcool, chimiques, physiques, virus, médicaments ), Facteurs génétiques, Facteurs hormonaux Caractéristiques de la cellule cancéreuse : Division exagérée, Division illimitée, Insensibilité aux inhibiteurs physiologiques de la croissance cellulaire, Échappement à l apoptose, Induction de nouveaux vaisseaux, Invasion, Métastases 7 Cel N Cel T Tumeur primitive I-Accumulation d altérations génétiques II-Prolifération III-Invasion Cancérogenèse Métastase III-Néoangiogénèse Prolifération 8 Traitements anticancéreux Chirurgie (curative, préventive, diagnostique, exploratrice, reconstructrice, réductrice, palliative) Chimiothérapie Administration de médicaments selon des protocoles pré-établis Radiothérapie (RT) Curative seule : hémopathies, cancers testicules Chimiothérapie (CT) Associations possibles Chirurgie puis CT CT + RT RT puis CT 9 Curative associée : chirurgie ou RT : adjuvante en post-opératoire, néo-adjuvante en pré-opératoire Palliative : amélioration de la qualité de vie du patient 10 Principes de la chimiothérapie Association de plusieurs molécules (3, 4 voire 5) Intérêts et principe de l association : Majoration de l activité : recherche d un effet cytotoxique additif voire synergique : - molécules actives individuellement sur la tumeur considérée - à mécanismes d action différents et complémentaires, sans compétition métabolique Principes de la chimiothérapie Sans majoration de la toxicité : - éviter l association de molécules à même cible de toxicité aiguë ou les choisir avec une cinétique d apparition différente - tenir compte des cibles de toxicité des médicaments non cytotoxiques souvent associés - attention aux interactions pharmacocinétiques - sans résistance croisée connue

3 Principes de la chimiothérapie Résistance aux cytotoxiques Le bénéfice des associations a clairement été démontré dans le traitement : Des cancers du sein, de l ovaire, du testicule, des tumeurs embryonnaires Des cancers bronchiques à petites cellules Des leucémies aiguës et chroniques Des lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens Des choriocarcinomes 13 Pharmacocinétique : Rappel : médicament actif s il atteint cellule cible : dépendant des phénomènes d absorption, de distribution, de métabolisme et d élimination Nécessité d atteindre la cellule cible : certaines tumeurs sont difficiles d accès (localisation, vascularisation) (ex : cerveau ) Variabilité inter-individuelle : facteurs génétiques, sexe, âge, poids, fonctions hépatiques et rénales, Adéquation entre cinétique tumorale et cinétique du médicament : cycle cellulaire (perfusion, bolus) 14 Résistance aux cytotoxiques Pharmacodynamique : Diminution de l entrée : besoin d un transporteur spécifique (ex : MTX, cytarabine) Résistance aux cytotoxiques Augmentation de la sortie : transporteurs membranaires Réduction de l activation moins de molécules actives intra-cellulaire (5-FU ) Augmentation de l inactivation Classification des anticancéreux Nombreuses : Classification de Bruce : selon le cycle cellulaire En fonction des toxicités Classification ATC (Anatomie Thérapeutique et Chimique (5 niveaux différents)) En fonction du mécanisme d action cellulaire

4 Rappel : cycle cellulaire Classification des anticancéreux Action directe sur l ADN : agents alkylants Inhibition de la synthèse l ADN : antimétabolites Interactions avec la tubuline Inhibiteurs de topoisomérases Thérapeutiques ciblées (anticorps monoclonaux ) Agents alkylants Formation d adduits covalents avec l ADN Agents alkylants Substitution d un radical alkyl à un proton sur une structure réactive de l ADN (bases) mort cellulaire Mono ou bi-fonctionnels selon qu ils s attaquent à un ou deux sites de l ADN Classification en fonction de la structure chimique : Moutarde à l azote Nitroso-urées Dérivés du platine Autres Agents alkylants Agents alkylants : exemples + Pt (dérivé du platine) + Chloroéthyle (nitroso-urée) monofonctionnel bifonctionnel 23 Moutardes à l azote l : Cyclophosphamide (Endoxan, per os, IV), 1960 Ifosfamide (Holoxan, IV), 1975 Melphalan (Alkéran, per os, IV), 1966 Nitroso-urée : «mustine» Carmustine (Bicnu, IV)

5 Agents alkylants : exemples Dérivés du platine : Ajout d un atome de Platine (Pt) Cisplatine (1979), Carboplatine (Paraplatine, IV, 1989), Oxaliplatine (Eloxatine, IV, 1996) Toxicité rénale Autres : Busulfan (Myléran, per os; Busilvex, IV, 1998) Procarbazine (Natulan, per os, 1965) Témozolomide (Témodal, per os, ) Dacarbazine (Déticène, IV, 1975) 25 Antimétabolites 26 Antimétabolites : généralités Antimétabolites : généralités Molécule dont la formule chimique : Présente une analogie +/- étroite avec la structure des substances endogènes nécessaires aux synthèses des acides nucléiques et des protéines. Est suffisamment différente pour agir en tant qu inhibiteur compétitif Notion de «leurre biochimique» 27 Analogues structuraux de composés indispensables à la synthèse de novo des acides nucléiques Rappel : Bases puriques : adénine, guanine, Bases pyrimidiques : cytosine, thymidine, uracile Substitution à eux ou inhibition d enzymes responsable de la synthèse : - Antagonistes foliques - Antagonistes puriques - Antagonistes pyrimidiques 28 Antimétabolites : molécules Antimétabolites : molécules Antipyrimidiques : 5-Fluoro-uracile (5-FU) 1977 UFT (tégafur-uracile) Xéloda (capécitabine) Aracytine (cytarabine) 1985 Antipuriques : Purinéthol (6-marcaptopurine) 1965 Fludara (fludarabine) Antifoliques : Lédertrexate (Méthotrexate = MTX) 1962 Alimta (pémétrexed) Divers : Hydréa (hydroxycarbamide) Kidrolase (asparaginase) 30 5

6 Antimétabolites : exemples 5-FU : La plus prescrite, molécule de choix dans cancer colo-rectal Formes orales : Xéloda, UFT : réponse inchangée mais meilleure qualité de vie Cytarabine (Aracytine( ) : IV, SC, IT Interactions avec la tubuline MTX : IV, SC, IT, orale, indications en rhumatologie (Novatrex ) Pémétrexed (Alimta ) : Mésothéliome pleural malin, CBNPC Prémédication par corticoïde et supplémentation vitaminique Interactions avec la tubuline : généralités Les tubules jouent un rôle fondamental dans la séparation des chromosomes durant la mitose, ainsi que dans de nombreuses fonctions de l interphase (forme cellulaire, sécrétion, maintien ) Polymérisation des sous-unités alpha et bêta Poisons du fuseau et stabilisants du fuseau Les poisons du fuseau Vinca-alcaloïdes issus de la pervenche de Madagascar (Vinca rosea) 4 molécules : Vinorelbine (Navelbine ) : IV, oral (1989) Vindésine (Eldisine ) : IV (1982) Vincristine (Oncovin ) (max 2 mg/injection!!!!) :IV (1983) Vinblastine (Velbe ) : IV (1974) Liaison spécifique à la tubuline, empêchant sa polymérisation Division cellulaire s arrête en métaphase Action phase M-dépendante Les stabilisants du fuseau Taxanes Issus de l If (Taxus atlanticus) Les stabilisants du fuseau 2 molécules : Docétaxel (Taxotère ) 1996 Paclitaxel (Taxol, Paxène ) 1993 Empêchent la dépolymérisation des microtubules Mort cellulaire

7 Interactions avec la tubuline Vinca-alcaloïdes Taxanes Inhibiteurs ADN topo-isomérases En métaphase, la polymérisation des Lors de l anaphase, dimères de les chromosomes se tubuline entraîne la séparent. Les formation et la microtubules croissance des raccourcissent par microtubules dépolymérisation. X inhibition par les X inhibition par les alcaloïdes de la taxanes pervenche Inhibiteurs ADN topo-isomérases : généralités Enzymes intervenant dans la régulation de la structure tridimentionnelle de l ADN Indispensables à transcription, réplication et séparation des chromosomes Inhibiteurs ADN topo-isomérase I Topo-isomérase I : enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l ADN super-enroulé Elle coupe transitoirement 1 brin de l ADN pour permettre sa détorsion avant la réplication Séparation : coupures transitoires d un ou de 2 brins de la double hélice d ADN Stabilisation de cette coupure permanentes, létales 39 2 molécules Irinotécan (Campto, IV, 1995) Topotécan (Hycamtin, IV, 1996) Stabilisation de la coupure : létale 40 Inhibiteurs ADN topo-isomérase II Altère le degré de super-enroulement de l ADN en créant une coupure double-brin : opération requise lors de la mitose Les inhibiteurs stabilisent ce clivage : agression létale pour la cellule Inhibiteurs ADN topo-isomérase II Dérivés de la podophyllotoxine Bléomycine Anthracyclines : Également agents intercalants : action directe sur l ADN : antibiotiques dont la conformation favorise une déspiralisation de l ADN et qui bloque la progression des ADN et ARN polymérases

8 Inhibiteurs ADN topo-isomérase II Dérivés de la podophyllotoxine : Étoposide (Vépéside, Etopophos, IV; Celltop, per os; 1975) Bléomycine : Issue d un Streptomyces Toxicité pulmonaire Inhibiteurs ADN topo-isomérase II Antracyclines : Daunorubicine (Cérubidine, IV, 1967) Doxorubicine = Adriamycine (Adriblastine, Caelyx, IV, 1991) Epirubicine (Farmorubicine, IV, 1990) Idarubicine (Zavedos, per os, IV, 1990) Toxicité cardiaque Résumé : action au niveau du cycle Thérapeutiques ciblées Thérapeutiques ciblées Molécules cytotoxiques : action sur l ensemble des cellules (+++ division) Nécessité de cibler certaines cellules cancéreuses au moyen de caractéristiques propres : récepteur, enzyme N exclut pas l apparition d effets indésirables systémiques Thérapeutiques ciblées 3 grandes «classes» : Inhibiteurs de tyrosine-kinase : enzyme intracellulaire impliquée dans les phosphorylations Anticorps monoclonaux Autre : Velcade (bortézomib)

9 Inhibiteurs de tyrosine-kinase 5 molécules : «-inib» Glivec : imatinib Sprycel : dasatinib Tarceva : erlotinib Nexavar : sorafénib Sutent : sunitinib Glivec : imatinib AMM : 2002 Inhibiteur de tyrosine kinase Bcr-Abl Leucémie myéloïde chronique chromosome Philadelphie positive, leucémie aiguë lymphoblastique, tumeurs stromales, syndrome myéloprolifératifs 49 Voie orale : comprimés 50 Glivec : imatinib Inhibiteur de protéasome Velcade : bortézomide Protéasome : protéase impliqué dans la dégradation des protéines dans cellules : apoptose Myélome en rechute ou réfractaire (3 ème ligne) Voie IV 51 Non cancérigène 52 Anticorps monoclonaux Anticorps monoclonaux : principes Pas des cytotoxiques proprement dits Immunoglobulines (Ig) + aménagements spécifiques Origines chimériques, humaines

10 Anticorps monoclonaux : principes Anticorps monoclonaux : principes 5 médicaments : Herceptin Erbitux Mabthéra Mabcampath Zevalin Segment-clé : -mab Anticorps monoclonaux : segment-clé + 80 substances (OMS) sous-segments origine de la substance (cellules qui ont servi à sa production) : ZU : anticorps humanisés. classe thérapeutique de l Anticorps (Ac) 57 Anticorps monoclonaux : segment-clé Pour la cancérologie, 7 sous-segmentsclés désignent la tumeur ou l organe visé Exemple : cétuximab -tu- : tumeurs -xi- : anticorps chimériques -mab- : Ac monoclonal 58 Herceptin : trastuzumab Herceptin : trastuzumab AMM : 2001 Ac dirigé contre la protéine HER2 présente à la surface des cellules 25% cancers du sein ; surexpression tumorale Cancer du sein, voie IV Prémédication nécessaire

11 Erbitux : cétuximab Erbitux : cétuximab AMM : 2005 Inhibition de EGF (Epidermal Growth Factor) (HER1) sur le récepteur apoptose Test immunohistochimique pour mesurer l expression de EGFr Cancer colorectal métastatique avec surexpression de EGFr Voie IV Prémédication nécessaire Mabthera : rituximab AMM : 1998 Anticorps anti CD 20 : liaison spécifique lymphocytes B activation complément et lyse cellulaire Lymphomes non Hodgkinien, folliculaires Mabcampath : alemtuzumab AMM : 2002 Ac dirigé contre la protéine CD52, exprimée par les lymphocytes B et T, normaux ou malins. Fortement exprimée par les lymphocytes des sujets atteints de LLC Leucémie lymphoïde chronique Voie IV Voie IV L angiogenèse Processus physio-pathologique décrit par Folkman en 1970 : Formation de néovaisseaux Développement d une nouvelle circulation tumorale Compensation de l hypoxie des cellules cancéreuses favorisant leur croissance et leur prolifération 65 Le VEGF (Vascular( Endothelial Growth Factor) Facteur clé du développement de l angiogenèse Sécrété en excès par les cellules cancéreuses en hypoxie Se fixe sur les récepteurs spécifiques des vaisseaux tumoraux Déclenche le processus d angiogenèse 66 11

12 Avastin : bévacizumab Se lie au VEGF Empêche sa fixation sur les récepteurs des cellules endothéliales Inhibition de la formation de néovaisseaux Avastin : bévacizumab Indiqué dans : Cancer colorectal métastatique en 1 ère ligne + 5-FU +/- irinotécan Cancer du sein métastatique en association Hors AMM : injection intra-vitréenne dans la DMLA forme humide (études) Zevalin Radiopharmaceutique Radio-isotope Yttrium-90 Divers cytotoxiques Émission béta lyse cellulaire

13 Divers cytotoxiques Trisénox : arsenic en IV Vésanoïd : trétinoïne, comprimés Targrétin : béxarotène, capsules molles Hormonothérapie Méthyl-gag : mitoguazone, IV mécanisme d action?? Leucémie aiguë, maladie de Hodgkin, carcinomes épidermoïdes Hormonothérapie Tumeurs hormonodépendantes - sein : oestrogènes - prostate : androgènes Hormonothérapie Sein : Anti-estrogènes (Tamoxifène ) Progestatifs fortes doses (Farlutal ) Anti-aromatases (Femara ) Analogues LH-RH (Enantone ) : attention 2 stratégies : - inhibition de la sécrétion de l'hormone endogène - blocage du récepteur 75 Prostate : Estrogènes (Distilbène ) Analogues LH-RH (Zoladex ) : attention 76 Immunothérapie Immunothérapie Interféron alpha : Introna, Roféron utilisation de son action antiproliférative Administration en SC, IM, ou perfusion

14 Immunothérapie Interleukine 2 : Proleukin Cancer du rein Stimulation des LT et cellules NK qui favorisent le rejet de la tumeur Exemple de protocoles IV, SC Dr Bobo Conclusion Cocktail anticancéreux R Herbst ASCO