L anakinra (Kineret ) : indications en dermatologie

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1 L anakinra (Kineret ) : indications en dermatologie Anakinra (Kineret ): its use in dermatology N. Kluger 1, B. Fautrel 2 ( 1 Service de dermatologie, hôpital Saint-Éloi, CHU de Montpellier ; 2 UFR de médecine, Paris-VI ; service de rhumatologie, groupe hospitalier Pitié-Salpêtrière, AP-HP, Paris) Mots-clés : Anakinra IL-1 Inflammasome Inhibiteur de l IL-1 Syndrome auto-inflammatoire héréditaire Syndrome de Schnitzler Keywords: Anakinra IL-1 Inflammasome IL-1 inhibitor Hereditary auto-inflammatory syndrome Schnitzler syndrome anakinra (Kineret ) est un inhibiteur sélectif du L récepteur de l interleukine-1 (IL-1). Il a été développé initialement par les laboratoires Amgen (1). L anakinra fait partie de l arsenal des biothérapies au même titre que les α ou les anti-intégrines. Son mode d action est original car il bloque la voie de l IL-1, cytokine-clé de l inflammation et de l immunité innée (2-5). L anakinra a actuellement l AMM en France uniquement dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n est pas satisfaisante. Cependant, plusieurs études et cas cliniques isolés ont clairement montré que l anakinra avait un intérêt très clair dans un certain nombre de pathologies inflammatoires certes rares, mais réputées difficiles à traiter, et ce avec une efficacité spectaculaire. Ces dernières concernent de près les dermatologues : les syndromes auto-inflammatoires héréditaires, la maladie de Still de l adulte et de l enfant et, plus récemment, le syndrome de Schnitzler, la polychondrite atrophiante et certaines dermatoses neutrophiliques. La famille de l IL-1 comprend actuellement 11 ligands (4) dont IL-1α et IL-1β (figure 1) qui se lient au même récepteur, mais aussi l antagoniste des récepteurs de IL-1 (IL-1Ra), IL-18, IL-33 et d autres membres caractérisés par la conservation d homologies de séquences d acides aminés. IL-1α et IL-1β sont toutes les deux sécrétées sous la forme de précurseurs pro-il-1α et pro-il-1β (35 kda), qui sont ensuite clivés respectivement par les protéases calpaïnes et caspase I en formes matures IL-1α et IL-1β (17 kda). La principale différence est que la pro-il-1α est active contrairement au pro-il-1β. L IL-1Ra se lie au même récepteur que l IL-1α et IL-1β sans induire de réponse intracellulaire et agit donc comme un inhibiteur naturel de l IL-1 (4). La famille des récepteurs de IL-1 (IL-1R) comprend 10 membres dont IL-1RI, IL-1RII et la protéine accessoire de IL-1R (IL-1RacP) [figure 2]. IL-1 se fixe à ces 3 récepteurs ou à leurs formes solubles. IL-1RI est capable de transduire les signaux activateurs et de favoriser la réponse inflammatoire par opposition à IL-1RII, qui n a aucune activité de transduction du signal et fonctionne comme un inhibiteur naturel de la forme IL-1β. Par ailleurs, IL-1Rα a la plus grande affinité pour IL-1RI. De la même façon, IL-1RacP favorise la fixation de IL-1 sur la forme soluble d IL-1RII (4). L interleukine-1 et l inflammation L inflammation est un mécanisme homéostatique important qui limite les effets délétères des agents infectieux. L IL-1 représente la cytokine pro-inflammatoire clé intervenant dans l immunité innée. Elle est produite par les macrophages, les monocytes, les cellules dendritiques, les fibroblastes et les cellules épithéliales. L IL-1 est habituellement produite en réponse à une infection, un traumatisme ou une stimulation immune. Il s agit du prototype même de la cytokine disposant d une action pléiotrope seule ou en combinaison avec d autres cytokines sur un grand nombre de types cellulaires de l organisme. Figure 1. Manifestations systémiques associées à l interleukine-1b (d après Dinarello [2]). 63

2 Cellule productrice d'il-1 icil-1α mil-1α Procaspase 1 Caspase 1 Pro-IL-1β Clivage s IL-1β Il-1Ra icil-1ra Quatre membres de cette famille d antagonistes ont été décrits : une forme soluble et trois formes intracellulaires. L anakinra est un antagoniste recombinant non glycosylé humain soluble des récepteurs de l IL-1 (anti-il-1r). Le rôle de ces antagonistes dans la genèse de rhumatismes inflammatoires a été montré par des modèles expérimentaux de souris délétées pour toutes les isoformes de l IL-1Ra. De plus, le rôle de la balance dans la modulation de la réponse inflammatoire IL-1β/ IL-1Ra est mise en évidence dans les synoviales de patients présentant une polyarthrite rhumatoïde (4). sil-1rii IL-1RII IL-1RI IL-1RI + Transduction du signal Figure 2. IL-1, ses récepteurs (IL-1RI et II) et son antagoniste (IL-1Ra) (d après Chauffier et al [6]). Une fois sécrétée, l IL-1 entre dans la circulation et stimule les récepteurs centraux hypothalamiques vasculaires, entraînant la synthèse de cyclo-oxygénase-2, elle-même responsable d une élévation de prostaglandine E2 activant le centre thermorégulateur et la fièvre. En périphérie, l IL-1 active des récepteurs endothéliaux responsables d une éruption cutanée et de la production d IL-6. L IL-6 circulante stimule les hépatocytes pour synthétiser des protéines de l inflammation aiguë (protéine C réactive, fibrinogène, etc.) et augmente également la vitesse de sédimentation. L IL-1 agit sur la moelle osseuse en stimulant la myélopoïèse, ce qui conduit à une neutrophilie circulante. L IL-6 stimule la thrombopoïèse. Enfin, l IL-1 diminue la sécrétion d érythropoïétine et elle est donc responsable de l anémie observée en cas d inflammation chronique (2) [figure 2]. L IL-1 est également responsable de l adhésion et de la migration des cellules de l inflammation via les molécules d adhésion VCAM-1 et ICAM-1 des cellules endothéliales, de la prolifération et la différenciation des lymphocytes B et T, des macrophages et des cellules Natural Killers ainsi que de la différenciation des lymphocytes T en Th17 (lymphocytes producteurs d IL-17) [6]. L antagoniste naturel du récepteur de l IL-1 et l anakinra Les inhibiteurs de l IL-1 se lient de façon compétitive au récepteur de l IL-1 : IL-1Ra (IL-1 receptor antagonist). Une forme soluble (soluble IL-1Ra) est produite par différents types cellulaires (polynucléaires neutrophiles, fibroblastes, etc.). Cette production est inductible avec n importe quel type cellulaire. La polyarthrite rhumatoïde : une indication décevante de l anakinra (7) L IL-1 est présente dans le plasma et le liquide synovial des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde et une corrélation a été rapportée entre les concentrations plasmatiques d IL-1 et l activité de la maladie. L anakinra inhibe les réponses induites par l IL-1 in vitro, y compris la production de monoxyde d azote et de prostaglandine E 2 et/ou celle de collagénase par les cellules synoviales, les fibroblastes et les chondrocytes. L anakinra a actuellement l AMM dans l unique indication suivante : le traitement de la polyarthrite rhumatoïde en association avec le méthotrexate, chez les patients dont la réponse au méthotrexate seul n est pas satisfaisante. Pourtant, cette molécule est peu utilisée dans cette indication. En effet, il apparaît moins efficace que les α dans cette indication rhumatologique. De plus, la nécessité des injections quotidiennes et le coût élevé du traitement ( euros par an), sensiblement équivalent à celui des autres biothérapies, constituent des limites non négligeables de ce traitement lorsqu on le compare aux autres traitements biologiques, notamment par α (6). Maladie de Still de l adulte et forme systémique des arthrites juvéniles idiopathiques Plusieurs études ont montré une efficacité spectaculaire de l anakinra dans des formes réfractaires de maladie de Still de l adulte (MSA) ainsi que dans son équivalent pédiatrique, l arthrite juvénile systémique idiopathique (saji), respectivement aux doses de 100 mg/j et de 1 à 2 mg/kg/j (8-13). Des arguments expérimentaux plaident pour une dysrégulation de la voie de l IL-1β dans la pathogénie de la MSA et de l saji (2, 5). Aucune mutation de la régulation de l IL-1β n a été identifiée dans la saji pour le moment (5). Néanmoins, la régulation de la voie de l IL-1β étant extrêmement fine, une dysrégulation au niveau aussi bien de la production que de la dégradation ou de l inhibition pourrait être responsable de la saji. Par ailleurs, l IL-18 est élevée dans la sjia sans que l on sache actuellement s il s agit d une cause ou d une conséquence dans la physiopathogénie. L IL-18 est également élevée dans la MSA (5). Ainsi, certains auteurs ont-ils proposé de rattacher ces pathologies au groupe des syndromes auto-inflammatoires plutôt qu à celui des maladies auto-immunes. 64

3 Les syndromes auto-inflammatoires héréditaires Les syndromes auto-inflammatoires (ou fièvres récurrentes héréditaires) sont des maladies génétiques rares caractérisées par l apparition soudaine d épisodes inflammatoires avec des épisodes de fièvre récidivants (6,14,15). Les manifestations cliniques, l âge de début et l évolution permettent de poser le diagnostic du syndrome. Une meilleure compréhension de la physiopathogénie et de la génétique a permis de mieux classer ces maladies. Actuellement, on dénombre au moins 7 maladies bien déterminées : la fièvre méditerranéenne familiale (ou maladie périodique, FMF, MIM ) est caractérisée par une mutation de la pyrine, protéine qui inhibe la caspase 1 (qui elle-même transforme la pro-il-1β en forme active). Il résulte de l inactivation de la pyrine une activation non contrôlée de l IL-1 ; le syndrome périodique associé au récepteur du TNF (TNF receptor associated periodic syndrom, TRAPS, MIM ) est la conséquence d une mutation du gène codant pour le récepteur 1 du TNFα. Le récepteur ainsi modifié n est plus clivé et il est libéré sous forme soluble pour fixer (et inhiber) le TNFα circulant ; le syndrome hyper-igd (HIDS, MIM ) est dû à une mutation du gène de la mévalonate kinase. La physiopathogénie du HIDS n est pas encore bien comprise ; le syndrome acné-arthrite pyogène-pyoderma gangrenosum (syndrome PAPA, MIM ) est lié à une mutation de la CD2 binding protein 1 qui entraîne l augmentation de son interaction avec la pyrine et sa séquestration. Il existe encore une fois une levée d inhibition de la production de l IL-1 ; les fièvres périodiques associées aux mutations du gène CIAS1/ NALP3 (CIAS1 pour Cold induced auto-inflammatory syndrome 1). Ces fièvres périodiques sont aussi dénommées cryo-pyrinopathies (car la mutation du CIAS1 code pour une protéine, la cryopyrine). Ce groupe comprend trois maladies qui doivent être actuellement considérées comme des variants cliniques d une même entité : une forme modérée, l urticaire familial au froid (MIM ), une forme intermédiaire, le syndrome de Muckle-Wells (MIM ), et une forme sévère, le CINCA/ NOMID (chronic infantile neurological cutaneous and articular/ neonatal-onset multisystemic inflammatory disease, MIM ). Les cryopyrinopathies résultent de la mutation de la cryopyrine qui active la caspase 1 et la production d IL-1β active. La cryopyrine est une protéine de la superfamille des protéines avec un domaine dit de mort (death domain). Elle participe avec Tableau. Caractéristiques des principaux syndromes auto-inflammatoires héréditaires (6,14,15). FMF TRAPS HIDS PAPA FCAS MW CINCA/NOMID Transmission AR AD AR AD AD AD De novo ou AD Gène MEFV TNFRSF1A MVK CD2BP1/PSTPIPI CIAS1 CIAS1 CIAS1 Produit Pyrine/ Récepteur au Mévalonate CD2BP1/PSTPIPI Cryopyrine Cryopyrine Cryopyrine du gène marénostrine TNF 1 kinase (NALP3) (NALP3) (NALP3) Durée de la poussée Atteinte cutanée 1-3 jours Début vers l âge de 20 ans Pseudo-érysipèle ; érythème acral ; urticaire atypique ; purpura rhumatoïde ; purpura non spécifique 7-21 jours, 6 épisodes/an environ Macules et papules migratrices intermittentes en regard des zones de myalgies ; plaques œdémateuses ; purpura 3-7 jours, toutes les 4 à 8 semaines Éruption morbiliforme intermittente ; Ulcères buccaux/ génitaux Variable < h 1-2 jours Constant Acné sévère ; Pyoderma gangrenosum Urticaire atypique induit par le froid Urticaire atypique quotidien depuis la naissance Atteinte Fréquente Oui Fréquente Non Non Non Rare digestive Amylose Fréquente Oui (10 %) Très rare Non Non Oui (25 %) Possible Atteinte articulaire Autres Traitements conventionnels Arthrite (50-75 %) Arthrite rare Arthrite rare Arthrite pyogène aseptique Péritonite, pleurésie, pleurite, méningite, myalgies Colchicine Pleurésie ; myalgies migratrices Colchicine à fortes doses; Adénopathies AINS, statines, AR : transmission autosomique récessive ; AD : transmission autosomique dominante. Urticaire atypique quotidien depuis la naissance Arthralgies Arthralgies Arthropathies déformantes éviction du froid Surdité neurosensorielle ; conjonctivite AINS, corticoïdes,, thalidomide Méningite aseptique, œdème papillaire ; retard mental Corticoides, immunosuppresseurs, 65

4 d autres molécules de la même famille pour former un complexe macromoléculaire, l inflammasome impliqué dans l activation de l IL-1β et de l IL-18 ainsi qu une régulation positive de NF-κB, qui augmente l expression du gène IL-1. La fonction précise de la cryopyrine est d associer des molécules de caspase-1 ensemble, association qui active ces dernières. Les syndromes auto-inflammatoires diffèrent des maladies auto-immunes en raison de l absence d anticorps circulants ou de lymphocytes auto-réactifs à un antigène donné. Les syndromes auto-inflammatoires sont la conséquence d une régulation anormale des cytokines pro-inflammatoires avec une activation permanente de l inflammation en l absence de processus infectieux patent. Ces syndromes présentent des caractéristiques cliniques communes : fièvre, éruption cutanée, arthralgies, troubles neurologiques, possibilité d amylose et anomalies hématologiques. Les principales caractéristiques des syndromes auto-inflammatoires sont résumées dans le tableau, p. 65. L anakinra a fait preuve de son efficacité dans tous ces syndromes (6, 16). Le syndrome de Schnitzler L anakinra a connu un regain d intérêt en dermatologie ces dernières années à la suite de la publication par Martínez-Taboada et al. en 2005 de résultats témoignant de l efficacité spectaculaire de ce traitement dans le syndrome de Schnitzler connu pourtant pour être extrêmement difficile à traiter (17). Très rapidement, près d une quinzaine de cas similaires ont suivi, démontrant l efficacité du traitement dans les 24 heures après sa mise en route (18-20). Cependant, ce traitement s avère être suspensif puisque des récidives sont notées rapidement après l arrêt du traitement (20). L IL-1 semble avoir un rôle important dans ce syndrome (taux élevés dans le sang, corrélation du taux à la rémission) [21], à tel point que certains considèrent le syndrome de Schnitzler comme apparenté aux syndromes auto-inflammatoires (19, 22). Pour certains, l anakinra pourrait être proposé rapidement en alternative à la corticothérapie systémique en cas d échec (19). Il n existe à ce jour aucun échappement rapporté sous traitement. Vers de nouvelles indications? L anakinra a été essayé de façon plus anecdotique, mais avec une efficacité toujours aussi spectaculaire dans d autres indications où une résistance à plusieurs lignes de traitement était observée : le syndrome de Sweet (23), la polychondrite chronique atrophiante (6, 24, 25) ou la maladie de Behçet (26). Conclusion Si l anakinra a déçu dans l indication de la polyarthrite rhumatoïde, il a trouvé un créneau dans le traitement des syndromes auto-inflammatoires où la voie de l IL-1 occupe une place centrale dans la physiopathogénie. L anakinra constitue le premier traitement de sa classe thérapeutique. Néanmoins, les principaux écueils restent le prix et la nécessité d injections quotidiennes avec une récidive à l arrêt du traitement. Par ailleurs, seuls les rhumatologues et les internistes sont habilités à prescrire ce traitement. Il existe d autres stratégies thérapeutiques visant à bloquer la voie de l IL-1 (4) : des récepteurs solubles comme le récepteur soluble de l IL-1 (sil-1r1) ou l IL-1 trap, une protéine de fusion fixant l IL-1α et IL-1β avec une plus grande affinité. Ainsi, récemment, le rilonacept (IL-1 trap) a fait la preuve de son efficacité dans les cryopyrinopathies et a obtenu l accord de la FDA dans cette indication (27-30). L inhibition de la production de l IL-1β est une autre voie de développement comme le pralnacasan, un inhibiteur de la caspase 1. D autres compagnies pharmaceutiques développent d autres antagonistes du récepteur de la IL-1, des anticorps anti-il-ri, des inhibiteurs de la signalisation de IL-1. La première génération d inhibiteurs de l IL-1 devrait donc laisser place à des nouvelles molécules inhibitrices plus efficaces. II Références bibliographiques Dinarello CA. Blocking IL-1 in systemic inflammation. J Exp Med 2005;201(9): Dinarello CA. The many worlds of reducing interleukin-1. Arthritis Rheum 2005;52(7): Burger D, Dayer JM, Palmer G, Gabay C. Is IL-1 a good therapeutic target in the treatment of arthritis? Best Pract Res Clin Rheumatol 2006;20(5): Church LD, Cook GP, McDermott MF. Primer: inflammasomes and interleukin 1 beta in inflammatory disorders. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(1): Chauffier K, London J, Beaudouin C, Fautrel B. Indications de l anakinra. 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L ustekinumab présente une forte affinité et une spécificité pour la sous-unité protéique p40 des cytokines humaines IL-12 et IL-23. En se liant à cette sousunité, il va bloquer la différenciation des lymphocytes T en lymphocytes Th1 et Th17, inhibant ainsi les signaux et les cascades cytokiniques pro-inflammatoires qui jouent une rôle important dans la pathogénie du psoriasis. Stelara a obtenu une AMM européenne en janvier 2009 grâce aux résultats de 2 études pivot ayant inclus patients : PHOENIX 1 et PHOENIX 2. Ces études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle versus placebo, ont inclus des patients adultes présentant un psoriasis en plaques modéré à sévère depuis au moins 6 mois, avec au moins 10 % de la surface corporelle atteinte, un score PASI égal à 12 et qui étaient candidats à la photothérapie ou à un autre traitement systémique. Dans chacune de ces 2 études, deux tiers des patients (67 %) traités à la dose de 45 mg atteignaient une réponse PASI 75 à la semaine 12, soit après seulement 2 injections, contre 4 % sous placebo. Ces essais ont également montré que l amélioration importante de l état cutané et de la qualité de vie des patients obtenue à 12 semaines se maintenait à la 76 e semaine avec seulement 4 injections par an (toutes les 12 semaines) après 2 doses initiales aux semaines 0 et 4, avec un profil de tolérance comparable au placebo. Stelara bénéficie d un schéma d administration tant innovant que source de liberté pour le patient : dose initiale de 45 mg par voie sous-cutanée à la semaine 0 suivie d une 2 e dose de 45 mg à la semaine 4, puis d une injection toutes les 4 semaines. Pour les patients de plus de 100 kg, la posologie de chaque injection sera de 90 mg. Avant d instaurer le traitement, les patients doivent être dépistés pour la tuberculose. Il est contre-indiqué en cas d infection évolutive sévère ou d hypersensibilité au produit ou à un de ses excipients. Stelara est soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. La prescription initiale et le renouvellement sont réservés aux spécialistes en dermatologie ou en médecine interne. Stelara est conditionné sous forme de solution injectable en flacon à usage unique de 0,5 ml de solution stérile contenant 45 mg d ustekinumab. Une demande d admission au remboursement est en cours d évaluation. MP 67