Cancer de la prostate métastatique hormono-naif Jean-Louis Davin Gwenaëlle Gravis

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1 AMU Journée Uro-Oncologie Marrakech 19 décembre 2015 Cancer de la prostate métastatique hormono-naif Jean-Louis Davin Gwenaëlle Gravis

2 Incidence aux USA des KP M+ Idem en France Quelle proportion au Maroc? Wu et al, Cancer 2014

3 Questio s d a tualité Place de la chimiothérapie Place du traitement local de la maladie Effet de mode ou bouleversement des pratiques? Que faisons-nous et que faire?

4 Traitement systémique Les principes classiques AFU 2013 EAU 2015 suppression androgénique Été les nouveaux principes ESMO NCCN EAU hormono-chimiothérapie

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6 Place de la chimiothérapie dans la prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible Pourquoi? la castration : une efficacité limitée un rationnel biologique une molécule efficace une population sélectionnée un traitement «relativement» bien supporté des phases 3 positives

7 Efficacité limitée de la castration Courbes de survie dans les essais antérieurs Su vie glo ale hez les patie ts attei ts d u a e étastati ue de la p ostate (hormono-naïfs) ayant reçu un traitement de privation androgénique 100 A risque Décès Survie globale (%) Médiane (mois) Dates inclusion S S S Mois depuis l i clusio C. Tangen et al. J Urol Oct ; 188(4) :

8 Place de la chimiothérapie dans la prise en charge du cancer de la prostate métastatique hormono-sensible Pourquoi? La castration : une efficacité limitée Un rationnel biologique Une molécule efficace Une population sélectionnée Un traitement «relativement» bien supporté Des phases 3 positives

9 Rationnel Coexistence de clones androgéno-résistants et androgéno-sensibles au diagnostic Sélection clonale par la castration Action anti-tumorale du Docétaxel par effet cytotoxique par action sur le RA

11 Bénéfice du Docétaxel 75 mg/m² tous les 21 jours Gain de SG de 3 mois Tannock IF et al. NEJM 2004 Petrylak et al, NEJM 2004

13 Des populations différentes selon les traitements antérieurs Plus tôt Trop tard

14 Faible masse tumorale versus forte masse tumorale SWOG : S8494 Crawford E et al NEJM 1989 SWOG : S8894 Eisenberger M et al NEJM 1998 SWOG Hussain M et al NEJM 2013 MD anderson Millikan R et al JCO 2008 Traitement N Définition de la maladie extensive Survie globale : faible masse tumorale versus forte masse tumorale Leuprolide +/flutamide 603 Crane, cotes, os long, tissus mous sauf ganglions 39 vs 26 mois Orchidectomie +/flutamide 1387 Squelette appendiculaire et ou métastase viscérale 51 vs 27 mois Castration intermittente versus continue 3040 Cotes, os long ou viscères Castration continue (PSA <4 à 6 mois) 6.9 vs 4.4 ans Castration +/KA/VE 306 >=3 méta os ou méta viscérale 7.8 versus 3.7 ans

16 Toxicités de grade 3-4 (%) CHAARTED1 GETUG-AFU 152 TAX- 327 (CRPC) 3 N Médiane nbre de cure de Docetaxel (reçues/prévues) Anémie 6/6 8/9 9/ Thrombopénie 0.8 <1 1 Neutropénie (<1% grade 5) 32 Neutropénie fébrile (<1% grade 5) 3 Fatigue Diarrhée 1 <1 32 Stomatite 0.5 <1 20 Neuropathie Déces autres Sweeney et al N Eng J Med 2015, 2Gravis g et al Lancet Oncol 2013, 3Tannock I et al N Eng J Med 2004

17 Effets secondaires: évaluation comparée par les médecins et les patients à 3 mois Eur J Can Gravis G et al

19 GETUG-AFU 15 S hé a de l étude Stratification traitements antérieurs risque selon Glass1 RANDOMISATION Bras A HT + Docétaxel D: 75 mg/m² / 3 semaines ; 9 cycles Bras B HT seule HT : antagoniste LHRH ou blocage androgénique complet ou orchidectomie bilatérale 1. Glass TR et al. J Urol 2003 G. Gravis et al; ASCO GU 2015 : Abst 140

20 survie globale GETUG-AFU 15 analyse actualisée : survie globale 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 Suivi médian : 83 mois HR=0.9 ( ) p=0.44 SG médiane HT + D : 60,9 (46,1-71,4) HT seule : 48,5 (39,1-60,6) Temps depuis la randomisation SA SA+D G. Gravis et al; ASCO GU 2015 : Abst 140

21 GETUG-AFU 15 Survie globale / Volume métastatique (définition du volume selon CHAARTED) Caractéristiques à l inclusion HT (n = 193) HT + D (n = 192) Métastases viscérales 23 (12 %) 28 (15 %) > 4 Met. osseuses dont > 1 au-delà du pelvis 95 (49 %) 82 (43 %) Volume des métastases (%) - faible - élevé 102 (53 %) 91 (47 %) 100 (52 %) 92 (48 %) 127/158 (80 %) 64/143 (45 %) Docétaxel après progression PSA (%) Survie globale : faible volume des métastases Suivi médian : 81,3 mois (69,2-83,7) Survie globale : Volume élevé des métastases Suivi médian : 84,0 mois (82,9-84,0) 1,0 Survie globale Survie globale 1,0 0,8 0,6 Survie globale HT seule : NR (61,8-NR) HT + D : 83,1 (69,5-NR) HR = 1,0 (0,6-1,5) p = 0,87 0,4 0,2 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 ADT ADT + D SG médiane HT seule : 35,1 (29,9-44,2) HT + D : 39 (28-52,6) HR = 0,8 (0,6-1,2) p = 0,35 0, Temps depuis la randomisation ADT ADT + D Temps depuis la randomisation G. Gravis et al; ASCO GU 2015 : Abst 140

22 Etude ECOG E3805 (CHAARTED) Bras A : HT + Docétaxel 75 mg/m² toutes les 3 sem. 6 cycles max. Volume métastatique élevé vs faible Age 70 vs < 70 ECOG PS 0-1 vs 2 HT > 30 jours oui vs non Prévention des évènements osseux oui vs non HT adjuvante oui vs non RANDOMISATION 1:1 Stratification Evaluation / 3 sem. sous CT puis à la sem. 24 puis / 12 sem. Suivi jusqu à progression ou décès n= 397 n= 790 CT laissée au choix de l investigateur Bras B : HT seule Evaluation / 12 sem. n= 393 Objectif principal : SG Supp essio a d ogé i ue auto isée jus u à jou s ava t la a do isatio HT intermittente non autorisée Prémédication habituelle par dexaméthasone mais pas de prednisone orale quotidienne * SA : suppression androgénique Sweeney C et al NEJM 2015

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24 HR pour la survie globale Sweeney C et al N Eng J Med 2015

25 STAMPEDE Bras A SOC = ADT (+/- RT) A B SOC + acide zolédronique B C SOC + docétaxel C D SOC + célécoxib D E SOC + acide zolédronique + docétaxel E F SOC + acide zolédronique + célécoxib F G G SOC + (ahi)* H H SOC + M1/RT (M1) J J SOC + (enza + abi)** Comparaison Pas de comparaison SOC : Standard Of Care (hormonothérapie standard). * Acétate d abiratérone. ** Enzalutamide + acétate d abiratérone. A = patients > 404 primary outcome measure events B = 600 patients, C = 600 patients, E = 600 patients James et al. ASCO Abst 5001

26 Docetaxel Survival M1 Patients SOC SOC+Doc 343 deaths 134 deaths HR (95%CI) 0.73 (0.59, 0.89) P-value Non-PH p-value 0.23 Median OS (95% CI) SOC 43m (24, 88m) 65m (27, NR) SOC+Doc Restricted mean OS time SOC 49.3m SOC+Doc 56.1m Diff (95%CI) 6.8m (2.8, 11.0m) James N et al ASCO 2015

27 Caractéristiques des 3 études GETUG-15 Gravis G et al ASCO GU 2015 CHAARTED Sweeney C et al N Eng J Med 2015 STAMPEDE James N et al ASCO 2015, Europ Urol 2015 Période d i clusio 10/ / / / / /2013 N ECOG : (98 %) 9 (2%) 549 (69,5 %) 241 (30,5 %) 662 (72 %) Bras ADT 225 (28 %) Bras ADT Métastatique au diagnostic 71 % 72,8 % >95 % Hauts volumes 48 % (183) 65 % (513)? Score de Gleason > 8 56 % 61,2 % 64 % bras ADT Nombre de cycles de Docétaxel Décès toxique 4 1? Docetaxel post progression bras ADT 85% 48% 41% Suivi médian (mois)

28 Caractéristiques des 3 études GETUG-15 CHAARTED STAMPEDE Mediane survie ADT/ADT + D 48.6/62.1 HR 0.9 ( ) 44/57.6 HR 0.61 ( ) 43/65 HR 0.73 ( ) Mediane survie HV ADT/ADT + D 35.1/39.8 HR 0.8 ( ) 32.2/49.2 HR 0.6 ( ) Mediane survie LV ADT/ADT + D 83.4/NR HR 1.0 ( ) NR/NR HR 0.6 ( ) Mediane PFS ADT/ADT + D 12.9/22.9 HR 0.7 ( ) 11.7/20.2 HR 0.61 ( ) HR 0.62 ( ) M1: HR 0,62 (0,54-0,73)

29 M1 et Docetaxel - survie Résultats basés sur 2993 patients et 1254 décès Nom de l essai CHAARTED GETUG15 STAMPEDE (SOC +/- Doc) STAMPEDE (SOC+ZA +/- Doc) globalement.5 Favours SOC + docetaxel HR=0.77 (0.68, 0.87) p< Favours SOC Heterogeneity: 2=4.80, df=3, p=0.187, I2 = 37.5% 10% d augmentation de la survie globale à 4 ans qui passe de 40% à 50% Courtesy by Vale C

30 M1 et docetaxel survie sans récidive Résultats basés sur 2993 patients et 2198 évènements Trial name CHAARTED GETUG-15 STAMPEDE (SOC +/- Doc) STAMPEDE (SOC+ZA +/- Doc) globalement.5 HR=0.64 (0.58, 0.70); p< Favours SOC + docetaxel 2 Favours SOC Hétérogeneité: 2=1.66, df=3, p=0.646, I2=0% 15% de diminution de la survie sans récidive à 4 ans (de 80% à 65%) Courtesy by Vale C

31 Hormono-chimiothérapie en pratique 6 cures de docetaxel associées à la castration chez le patient métastatique sensible à la castration augmentation de la survie particulièrement chez les patients ayant une forte masse tumorale ou métastatiques au diagnostic quelle que soit la masse tumorale tolérance acceptable Pas d i di atio des bisphosphonates à ce stade

32 Questions en suspens Docetaxel au stade hormono-sensible pour les métastatiques de faible volume? Tolérance du docetaxel à ce stade (EI et QoL) Préservation du capital osseux et prévention des évènements osseux Le docétaxel chez les patients âgés Place des nouvelles hormonothérapies

33 Patient métastatique place du traitement local Recommandations patients métastatiques standard: traitement systémique EAU 2015, NCCN 2015, ESMO 2015, ASCO 2013 traitement local jamais évoqué Situations métastatiques diverses standard: suppression androgénique pas de vraie différence entre les modalités de castration mais des situations métastatiques hétérogènes

34 Quelle place pour le traitement de la tumeur primitive dans le cancer de la prostate métastatique? Traitement systémique de référence par hormonothérapie +/- Docétaxel mais traitement non curatif permettant un amélioration des symptômes et un contrôle biologique temporaire Traitement de la tumeur primitive diminution des complications locales? arrêt de la dissémination de la tumeur primitive? Warde amélioration de la survie? Lancet 2011 récidive locale Suivi médian RX + ADT ADT Mottet BJU Int ans 5 ans 4% 9% 28% 33%

35 L asso iatio ho o othé apie et Docetaxel permet-elle un bon contrôle de la tumeur primitive? 32 prostatectomies réalisées après 3 cycles de Docetaxel (35mg/m2,J1, J8, J15, J22 / 6 semaines) puis 1 an de Leuprolide cancers de la prostate à haut risques ou N+ 6% de pt0, 66 % pn+ persistance de cellules malignes au sein de la prostate malgré un traitement agressif par hormono-chimiothérapie et ce malgré une réponse biologique favorable sur le PSA Tzelepie et al J clin Oncol 2011

36 Cancer de prostate M+ et radiothérapie étude rétrospective 140 nouveaux M1a ( ) 96% SA prostate traitée (RT) (median 60 Gy, Gy) 35 patients prostate non traitée 105 patients suivi médian 34 mois ( mo) en analyse multivariée radiothérapie prostatique facteur prédictif de survie sans récidive (HR: 0.29; P < 0.001) et de survie globale (HR 0.5; P = 0.046) RT No RT P 3-yr survie globale 62% 43% yr survie sans récidive* 55% 16% (Cho Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013)

37 Traitement local des M patients M1 (a-c) SEER data base: ADT / RP + ADT / RX + ADT Mortalité spécifique SG Ajustement sur age, PSA, Grade, T, N, M Limites Culp Eur Urol 2014

38 Registre des cancers de Munich - survie Patients diagnostiqués CaP M+ PT+ 55% survie 5 ans PT- 21% survie 5 ans p<0.01 Gratske et al Eur Urol 2014

39 SEER data base CaP M+ effet du traitement de la tumeur primitive PT (245) vs Curie (129) vs NoLocalTt (7811) Survie spécifique à 5 ans PT 75,8% Curie 61,3% NLT 48,7% LT>NLT quelque soit le stade M PT (47) vs IMRT (88) vs RTC (107) vs NLT (3827) PT - 45 % risque PCSM IMRT -53% risque PCSM RTC= NLT après ajustement pour les facteurs prédictifs de mortalité Satkunasivam et al J Urol 2015, Culp et al Eur Urol 2015

40 Prostatectomie totale chez les patients oligométastatiques: étude de cas-témoins Cancer de la prostate M1 extirpable (TR), M+ osseuses su s i tig aphie pas d adp pelviennes > 3cm pas d adp rétropéritonéales pas de M+ viscérale Blocage androgénique 6 mois PSA < 1ng/ml stable ou rémission / Imagerie Groupe 1: prostatectomie totale et curage étendu (23pts) Groupe 2: 38 pts témoins traités par blocage androgénique Comparaison: Groupe 1 Groupe 2 Age PSA (ng/ml) ct2 30% 26% ct3 70% 63% ct4 0% 11% M+ 2,1 2,5 N+ 17% 21% réc. Biol., progression clinique résistance à la castration SG Heidenreich et al J Urol 2015

41 Prostatectomietotale totalechez chezles lespatients patientsoligométastatiques: oligométastatiques: Prostatectomie Etude étude decas-témoins cas-témoins pt2c 13.1%, pt3a 30,4%, pt3b 52.2% 56,5% N+ et 14,3% R+ Clavien 4-5= 0 F.U (m) Suivi médian 34.5 mois RC Groupe 1 Groupe 2 p 40,6 44 NS ,6 26,5.03 0S 91,3% 78,9%.04 CSS 95,6% 84,2%.04 cpfs Bénéfice CRPC (p = 0,04) Survie spécifique: 95.6 / 84.2% p = 0,043 Moins de ttt local secondaire (20% / 29%) SG pas de différence Temps avant résistance à la castration Heidenreich et al J Urol 2015

42 Etude PEACE-1 PEACE- :Essai li i ue eu opée de phase III su l a étate d abiratérone chez les patients attei ts d u a e de la p ostate hormono- aïfs diag osti ué étastati ue d e lée Place du traitement local? Patie ts attei ts d u cancer métastatique de la prostate récemment diagnostiqué (hormone naïf) 916 patients inclus Place des nouveaux traitements R A N D O M I S A T I O N Suppression androgénique (DA) +/- docétaxel DA + Abiratérone 1000mg Prednisone 5mg BID Résultats primaires: SG et SSP (HR : 0,75) +/- docétaxel DA + radiothérapie locale +/- docétaxel DA + radiothérapie locale + Abiratérone 1000mg Prednisone 5mg BID +/- docétaxel SG : survie globale ; SSP : survie sans progression Study sponsor : Unicancer. Courtesy K.Fizazi

43 Essais en cours Essai HORRAD NCT

44 Questio s d a tualité Effet de mode ou bouleversement des pratiques? Que faisons-nous et que faire? Place de la chimiothérapie validée à discuter e fo ctio du volu e tu oral et de l état gé éral du patie t Place du traitement local de la maladie rationnel existe, bénéfice possible chez certains patients non validée, essais en cours Merci de votre attention