Endocrinologie. Prise en charge des nodules et cancers différenciés de la thyroïde. nouveautés en médecine P. Meyer

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1 nouveautés en médecine 2009 Endocrinologie Prise en charge des nodules et cancers différenciés de la thyroïde Rev Med Suisse 2010 ; 6 : P. Meyer Dr Patrick Meyer Service d endocrinologie, diabétologie et nutrition HUG, 1211 Genève 14 Patrick.Meyer@hcuge.ch Management of thyroid cancers and nodules : what s new? The use of 18 FDG-PET has become standard in the management of various malignancies but its application to thyroid nodules and carcinomas is not yet well defined. For the evaluation of thyroid nodules, 18 FDG-PET can not consistently predict the nature of the lesions although there are some trends to higher uptakes in malignant tumours. On the other hand, it helps to detect and localize persistent diseases when progressive dedifferentiation of thyroid tumour tissue leads to a loss of iodine uptake. In addition, the more metabolically active lesions are associated with a poor prognosis. For the treatment of advanced thyroid carcinomas, recent clinical studies have now evidenced the promising results of tyrosine kinases inhibitors which can lead to partial responses in patients with progressive differentiated thyroid cancer. Le PET au 18 F-FDG est utilisé dans diverses indications en oncologie, mais sa place dans la prise en charge des nodules et cancers thyroïdiens n est pas bien définie. Selon de récentes études, cet examen n est pas recommandé dans le bilan des nodules thyroïdiens puisqu il ne permet pas de distinguer les lésions bénignes des cancers. Il est par contre utile dans les carcinomes thyroïdiens évolutifs pour localiser les métastases ayant perdu la capacité à capter le radio-iode. Enfin, par rapport aux lésions sans hypermétabolisme, la captation de FDG par les métastases est un facteur de mauvais pronostic. Concernant le traitement des carcinomes thyroïdiens, de nouvelles molécules (inhibiteurs de tyrosine-kinases), en cours d investigations, semblent en mesure de freiner l évolution des lésions en cas de maladie progressive résistant au radio-iode. 1. place du pet-fdg dans la prise en charge des nodules et cancers thyroidiens L augmentation de la consommation de glucose par les tumeurs est attribuée à la fois à une élévation du transport membranaire du glucose et à une activité métabolique intracellulaire plus importante. Cette propriété a permis l application de la tomographie par émission de positrons (PET) utilisant l isotope 18 F-fluoro-déoxyglucose (FDG) dans de nombreuses indications oncologiques. Toutefois, l utilité d un tel examen dans la prise en charge des nodules et carcinomes bien différenciés de la thyroïde mérite d être définie compte tenu des particularités de ceux-ci (lente évolution, bon pronostic). PET-FDG et nodules ou incidentalomes thyroïdiens (figure 1) Le risque de malignité d un nodule thyroïdien est de l ordre de 5%. Différentes études se sont intéressées à évaluer l utilité du PET-FDG comme facteur prédictif de la nature bénigne ou maligne des nodules. La série la plus récente a analysé vingt-trois patients présentant un nodule thyroïdien en voie d être opéré. 1 Parmi ces nodules, cinq se sont révélés malins et dix-huit bénins. L analyse du PET-FDG a montré que si les lésions malignes avaient une tendance à avoir des SUVmax (Maximum standardized uptake value) plus élevés, l examen ne permettait pas de distinguer les cancers des adénomes. Par conséquent, la cytoponction reste l examen de choix dans le bilan des nodules thyroïdiens L mm non hypersécrétants. Toutefois, dans les cas de cytologies indéterminées ou suspectes, le PET-FDG pourrait se révéler utile. Une étude publiée en 2007 a en effet montré que si un nodule suspect captant le FDG ne peut être considéré comme malin (valeur prédictive positive l 50%), une lésion sans hypermétabolisme est vraisemblablement bénigne (valeur prédictive négative environ 100%). 2 Or, comme l attitude généralement proposée est d opérer les nodules suspects, le recours à un PET-FDG permettrait de diminuer le nombre de thyroïdectomies «inutiles» qui s élevaient dans cette étude à 39%. Ces résultats doivent toutefois encore être confirmés puisque des études similaires antérieures n avaient pas abouti à des conclusions aussi significatives. 3,4 18 Revue Médicale Suisse 13 janvier 2010 Revue Médicale Suisse 13 janvier

2 A A C C D Figure 1. Captation augmentée d un nodule thyroïdien au PET-FDG (histologie : carcinome papillaire de 1,1 cm) (Tirée de réf. 4 avec autorisation). A. CT.. PET-FDG cervical. C. Images de fusion PET-CT cervical. D. PET-FDG du corps entier. Le PET-FDG étant une imagerie fréquemment utilisée en oncologie, un certain nombre de foyers d hypermétabolisme vont être découverts au sein de la thyroïde lors d examens demandés pour d autres raisons. Une récente revue systématique portant sur dix-huit études et plus de patients a permis de mettre en évidence une captation thyroïdienne focale incidentale dans 1% des cas. 5 Parmi les nodules dont l histologie était disponible, 33% étaient malins. A noter que les captations thyroïdiennes de FDG diffuses sont, à l inverse des captations focales, plus souvent d origine bénigne (dysthyroïdies auto-immunes). PET-FDG et carcinomes thyroïdiens Les cancers différenciés de la thyroïde (carcinomes papillaires et folliculaires) sont en majorité guéris après le traitement initial qui associe généralement une thyroïdectomie totale (w curage ganglionnaire cervical) et un traitement complémentaire d iode radioactif ( 131 I). Toutefois, en viron 15% des sujets vont présenter une maladie résiduelle ou récidivante, le plus souvent localisée dans le cou (métastases ganglion naires), mais parfois à distance (poumons, os), se traduisant par une élévation de la thyroglobuline, marqueur de la maladie. Tant que les lésions gardent une capacité à capter l iode, elles sont généralement mises en évidence par la scintigraphie du corps entier à l iode radioactif. Dans les cas où ces métastases ne fixent plus l iode, témoignant d une dédifférenciation, on peut faire appel à l échographie cervicale ou au scanner cervico-thoracique afin de les iden tifier, ce qui n est pas toujours aisé. Le recours au PET-FDG peut, dans ce cas, s avérer utile tenant compte du fait que les lésions ne captant plus l iode sont souvent capables de concentrer le FDG (figure 2). Une récente méta-analyse a regroupé huit études et 217 patients souffrant de carcinomes différenciés de la thyroïde récidivants ou métastatiques, qui présentaient une élévation de la thyroglobuline sans fixation lors de la scintigraphie Figure 2. Carcinome thyroïdien avec récidive cervicale, métastases pulmonaires et osseuses (Tirée de réf. 4 avec autorisation). A. CT.. Image de fusion PET-CT. C. PET-FDG du corps entier. à l iode radioactif. 6 La sensibilité et la spécificité du PET- FDG s élevaient respectivement à 89% (IC 95% : 83%-93%) et 85% (IC 95% : 72%-93%), les faux négatifs étant essentiellement attribués à des micrométastases ganglionnaires ou pulmonaires et les faux positifs à des lésions inflammatoires, infectieuses ou à des captations physiologiques no tamment au niveau ORL. Le recours à un PET-CT, qui consiste à fusionner les images du PET avec un scanner (CT), permettait encore d améliorer la performance diagnostique avec une sensibilité de 94% et une spécificité de 84%. Ces résultats étaient nettement supérieurs à ceux obtenus par le CT seul, dont les sensibilité et spécificité sont de l ordre de 70 à 80%. 7 Par ailleurs, l exa men combiné peut permettre de modifier l attitude thérapeutique. Par exemple, dans une étude parue en 2007, le résultat du PET-CT a motivé un traitement différent chez 14% des sujets (exérèse additionnelle de métastases ganglionnaires ou chirurgie évitée pour des faux positifs du CT ou du PET-FDG analysés séparément). 7 Avec ou sans TSH recombinante (rhtsh)? La captation du FDG est augmentée en présence d une TSH élevée, probablement parce que la TSH induit une expression des transporteurs du glucose par les cellules thyroïdiennes (figure 3). Dans une étude publiée en 2009, le PET-CT effectué sous rhtsh a confirmé sa meilleure sensibilité (94%) à détecter les lésions par rapport au même examen effectué lorsque la TSH était supprimée (sensibilité de 72%). 8 Toutefois, la question la plus relevante sur le plan clinique est de savoir si ces données complémentaires modifient l attitude thérapeutique. Or, dans cette même étude, la stimulation par la rhtsh n a pas permis d augmenter significativement le nombre de patients avec une 0 Revue Médicale Suisse XX janvier 2010 Revue Médicale Suisse 13 janvier

3 A Figure 3. Récidive cervicale d un carcinome thyroïdien (Tirée de réf. 9, avec autorisation). A. Cette récidive cervicale d un carcinome thyroïdien est non visible sur le PET-CT de base.. Elle est mise en évidence par le PET-CT après stimulation par la TSH recombinante. maladie résiduelle détectable et n a orienté le traitement de façon différente que dans 6% des cas, le plus souvent en ayant recours à une chirurgie ciblée. Des études antérieures avaient toutefois montré un bénéfice de la rhtsh plus significatif. 9 PET-FDG : facteur pronostique? Les métastases de cancers thyroïdiens ne fixant plus l iode radioactif ont un comportement plus agressif et une plus haute mortalité. Parmi ces lésions, certaines vont capter le FDG, ce qui semble influencer le pronostic. En effet, sur 58 sujets avec des métastases extracervicales, analysés en 2000 de façon rétrospective après un suivi moyen de trois ans et demi, aucun décès n est survenu parmi les dix patients dont le PET-FDG était négatif contre treize décès sur les 48 sujets positifs au PET-FDG (p = 0,0001). 10 Cette cohorte a été analysée de nouveau en 2006 après inclusion de nouveaux patients. Elle concernait alors 400 sujets avec un carcinome thyroïdien (70% de carcinomes papillaires) ayant bénéficié d un PET-FDG, avec un suivi médian de 7,9 ans. L analyse multivariée a permis d identifier l âge, le nombre de lésions positives au PGT-FDG, le SUVmax, mais surtout la positivité au PET-FDG (RR = 7,69) comme des facteurs significativement corrélés avec la mortalité. 11 Conclusion Le PET-FDG n est pas recommandé dans le bilan d un nodule thyroïdien puisqu il ne permet pas de distinguer les lésions bénignes des cancers. De même, la découverte d un incidentalome thyroïdien, à l occasion d un PET-FDG réalisé pour une autre indication, ne permet pas de prédire la nature du nodule, bien que le risque de malignité soit plus élevé en cas de lésion hypermétabolique. De ce fait, fixant ou non le FDG, un nodule thyroïdien doit être investigué de façon classique par un dosage de la TSH (w calcitonine), une échographie et, si nécessaire, une cytoponction. La place du PET-FDG concerne les patients connus pour un carcinome thyroïdien différencié, traités de façon classique (chirurgie I), présentant une élévation persistante de la thyroglobuline, mais chez lesquels les lésions résiduelles ne fixent plus le radio-iode. L examen est probablement un peu plus informatif s il est réalisé sous TSH 20 Revue Médicale Suisse 13 janvier 2010 A recombinante, bien que le bénéfice de celle-ci paraisse relativement modeste. La fusion du PET et du CT permet de localiser plus fréquemment des métastases que les examens d imagerie traditionnels. Parmi ceux-ci, l échographie cervicale garde cependant une place importante afin de dépister de petites métastases ganglionnaires (site le plus fréquent de maladie résiduelle), tenant compte de la sensibilité réduite du PET-CT pour les lésions cervicales de moins de 5-10 mm. Finalement, si le PET-CT, par sa bonne sensibilité, permet d orienter le traitement dans un certain nombre de cas, il s avère être par ailleurs un facteur pronostique, les lésions hypercaptantes étant associées à une mortalité significativement plus élevée. A noter qu on ne dispose pas de données concernant l impact du recours à un PET-FDG sur le pronostic vital par rapport aux examens d imagerie standards. 2. nouveaux traitements des carcinomes différenciés de la thyroide 12,13 Si le pronostic des carcinomes différenciés de la thyroïde est généralement très bon (survie à dix ans L 90%), environ 15% des patients traités par chirurgie et radio-iode vont présenter une maladie résiduelle. Toutefois, même en présence de métastases à distance, essentiellement pulmonaires, la survie à dix ans est proche de 50% tenant compte de l évolution spontanée habituellement lente de la maladie et de la possibilité d administrer l iode radioactif de façon répétée. Comme vu précédemment, certaines lésions en voie de dédifférenciation vont perdre leur capacité à capter l iode. Dans ce cas, le pronostic est moins favorable et les possibilités de traitement se limitaient jusqu à présent à des chirurgies itératives ou de la radiothérapie, parallèle- Figure 4. Voie des MAP-kinases impliquées dans la tumorigenèse thyroïdienne (Tirée de réf. 23 avec autorisation). Des facteurs de croissance (GF) induisent une dimérisation du récepteur à activité tyrosine-kinase (RTK) qui active la voie des MAP-kinases. Celle-ci aboutit à une expression de différents facteurs de transcription nucléai res impliqués dans la prolifération et la différenciation cellulaires. Revue Médicale Suisse XX janvier

4 Tableau 1. Résultats des principales études de phase II utilisant des inhibiteurs des tyrosine-kinases* Etudes Molécules Sujets (n) Type de cancers Résultats Sherman et coll., Motesanib 93 PTC, FTC, HTC PR : 14% (MD : 32 sem.), SD : 67% dont 35% à M 6 mois, MPFS : 40 sem. Schlumberger et coll., Motesanib 91 MTC PR : 2% (MD : 27 sem.), SD : 48% à M 6 mois, MPFS : 48 sem. Gupta-Abramson et coll., Sorafenib 30 PTC, FTC, MTC, ATC PR : 23% (durée : sem.), SD : 53% (durée: sem.), MPFS : 79 sem. Kloos et coll., Sorafenib 41 PTC PR : 15% (MD : 7,5 mois), SD : 56% à M 6 mois, MPFS : 15 mois Hoftijzer et coll., Sorafenib 31 PTC, FTC, HTC A 26 semaines : PR : 25%, SD : 34%. MPFS : 58 sem. Cohen et coll., Axitinib 60 PTC, FTC, MTC, ATC PR : 30% (MD : non atteinte) ; SD : 38% M 4 mois, MPFS : 18 mois Pennell et coll., Gefitinib 27 PTC, FTC, MTC, ATC, HTC PR : 0%, SD : 24% à 6 mois et 12% à 12 mois, MPFS : 3,9 mois de Groot et coll., Imatinib 15 MTC PR : 0%, SD : 27% à 24 mois, MPFS : non disponible Frank-Raue et coll., Imatinib 9 MTC PR : 0%, SD : 56% à 6 mois, MPFS : 6 mois * Dans le traitement des carcinomes différenciés de la thyroïde avancés ou métastatiques résistant au radio-iode et progressifs. Autres molécules en cours d investigations : vandetanib, XL184, pazopanib. PTC : carcinome papillaire ; FTC : carcinome folliculaire ; MTC : carcinome médullaire ; ATC : carcinome anaplasique ; HTC : carcinome à cellules de Hürthle ; PR (MD) : réponse partielle (durée médiane de réponse partielle) ; SD : maladie stable ; MPFS : survie médiane sans progression. ment à la poursuite du traitement par lévothyroxine de façon à supprimer la TSH (l 0,1 mui/l). Les traitements systémiques de chimiothérapie (doxorubicine, dérivés du platine, taxanes) ont une efficacité limitée (l 25% de réponse), des effets secondaires souvent importants et sont réservés aux cancers symptomatiques et rapidement progressifs. Depuis quelques années, des essais cliniques ont testé de nouvelles molécules pour traiter les carcinomes thyroïdiens différenciés avancés, incluant également les carcino mes médullaires. L action de ces nou velles substances s ap puie sur différents mécanismes de la tumorigenèse thyroïdienne. Tout d abord, des réarrangements de gènes (RET-PTC, PPARg-PAX8) et des mutations somatiques de plusieurs gènes (RAF, RAS, RET) codant pour des kinases ont été mis en évidence dans les cancers thyroïdiens. Ces anomalies entraînent l activation d une voie de signalisation appelée la voie des MAP-kinases (Mitogen activated protein kinases, figure 4). D autre part, on sait que l angiogenèse joue un rôle important dans la croissance tumorale et le processus de métastatisation. Divers facteurs pro-angiogéniques (VEGF, PDGF ) agissent via leur liaison à des récepteurs à activité tyrosine-kinase. De ce fait, des inhibiteurs de ces différentes kinases permettraient ainsi de stabiliser ou de faire régresser les tumeurs. Cet article résumé n ayant pas pour but de décrire en détail toutes les substances et les études en cours, le seul cas du motesanib diphosphate (AMG 706) est présenté ici comme exemple. Une étude multicentrique, à laquelle participent les Hôpitaux universitaires de Genève depuis quelques années, a fait l objet en 2008 d une publication dans le New England Journal of Medicine. 14 L AMG 706 est un inhibiteur de plusieurs tyrosine-kinases, en particulier le récepteur du VEGF, qui a été administré par voie orale à des sujets présentant un carcinome différencié de la thyroïde (prédominance de type papillaire) évolutif, localement avancé ou métastatique, et résistant à l iode radioactif. Sur les 93 patients inclus (nb : pas de groupe contrôle), on a observé une régression de la maladie chez 14% des sujets et une stabilité chez 67% d entre eux, dont 35% pendant plus de vingt-quatre semaines de traitement. L estimation de la survie médiane sans progression (Progression-free survival) était de 40 semaines (IC 95% : 32-50). Les effets secondai res les plus fréquents étaient les diarrhées (59% des patients), l hypertension artérielle (56%), la fatigue (46%) et la perte de poids (40%). En conclusion, l AMG 706, comme d autres inhibiteurs des tyrosine-kinases (tableau 1), semble induire une répon se partielle chez les patients avec un carcinome thyroïdien différencié (papillaire, folliculaire ou mé dul lai re), localement avancé ou métastatique, avec une bonne tolérance. Ces nouvelles substances, actuellement non disponibles sur le marché dans cette indication, devraient trouver prochainement leur place dans le traitement des cancers thyroïdiens résistant au radio-iode. Implications pratiques La tomographie par émission de positrons utilisant l isotope 18 F-fluoro-déoxyglucose (PET-FDG) n est pas recommandée dans le bilan et la prise en charge des nodules thyroïdiens La présence d un incidentalome thyroïdien hypermétabolique au PET-FDG n est pas synonyme de lésion maligne La place du PET-FDG dans le suivi des carcinomes thyroï diens différenciés est reconnue en cas d élévation de la thyroglobuline et de lésions résiduelles ne captant plus l iode radioactif Une captation du FDG par les métastases d un carcinome thyroïdien est un facteur de mauvais pronostic De nouveaux traitements (inhibiteurs de tyrosine-kinases), permettant de freiner l évolution des carcinomes thyroïdiens métastatiques, sont en cours d investigation 0 Revue Médicale Suisse XX janvier 2010 Revue Médicale Suisse 13 janvier

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