Grands principes du traitement des cancers : le traitement médical

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1 Grands principes du traitement des cancers : le traitement médical CHIMIOTHERAPIE HORMONOTHERAPIE Anne Staub Institut Claudius Regaud

2 Définitions! Curatif : l objectif du (ou des ) traitement(s) est de guérir le patient. Palliatif : l objectif du (ou des ) traitement(s) est de juguler les symptômes et/ou d augmenter la survie et/ou d augmenter la qualité de vie. soins palliatifs : arrêt des soins spécifiques au profit des seuls soins de confort (antalgie, nutrition, anémie )

3 Moyens thérapeutiques Chirurgie Radiothérapie Moyens médicaux spécifiques - Chimiothérapie - Hormonothérapie - thérapie ciblée - Immunothérapie Moyens médicaux non spécifiques (EPO, GCSF )

4 Traitement des cancers Chirurgie curatif Chimiothérapie Radiothérapie Chirurgie palliatif Chimiothérapie Radiothérapie

5 Adjuvant, néoadjuvant. chirurgie Chimiothérapie néoadjuvante chirurgie Chimiothérapie adjuvante Exemple : sein, rectum, estomac, vessie

6 Chimiothérapie et dose Adaptée au poids et à la taille Prescrite en mg/m² Surface corporelle maximale de 2 m² Exemple : T=189cm P=62kg => S=1,86m² Exception : dose de carboplatine prescrite en AUC

7 CHIMIOTHERAPIE 1.mécanisme d action 2.indication 3.effets secondaires

8 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action Destruction non sélective des cellules tumorales Inhibition de la croissance tumorale Action à différents niveaux du cycle cellulaire

9 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action S Synthèse de l ADN Anti-métabolites G2 Intervalle pré-mitotique M Mitose Poisons du fuseau G1 Phase de pré-synthèse G0 Phase de repos Alkylants : phase du cycle indépendants

10 Grandes familles ALKYLANTS INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES POISONS DU FUSEAU ou ANTI-TUBULINES ANTI-METABOLITES

11 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action ALKYLANTS Action directe sur l ADN Ajout d un groupement alkyle (= adduit) sur les bases puriques et pyrimidiques de l ADN induisant la mort cellulaire Moutardes à l azote : Ifosfamide (Holoxan), Cyclophosphamide (Endoxan) Nitroso-urées : Lomustine (Bélustine), Fotemustine (Muphoran), Streptozocine (Zanozar) Dérivés du platine : Cisplatine (Cisplatyl), Carboplatine, Oxaliplatine (Eloxatine) Aziridines : Mitomycine C (Amétycine), Thiotépa Témozolomide (Témodal )

12 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action INHIBITEURS DES TOPO-ISOMERASES Inhibiteurs de l ADN topo-isomérase 1 Topo isomérase = enzyme nucléaire responsable de la relaxation de l ADN super-enroulé pour permettre le passage des polymérases chargées de la réplication et de la transcription. Induit une coupure transitoire d un brin de l ADN pour permettre cette détorsion. Stabilisation de la coupure mort cellulaire Irinotécan (Campto), Topotecan (Hycamtin)

13 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action inhibiteurs de la topo-isomérase 2 (Intercalants) Entre la double hélice de l ADN, coupure double brin (qui permet normalement le passage d un brin d ADN à travers l autre, nécessaire pendant la mitose) Doxorubicine (Adriblastine), Epirubicine (Farmorubicine), Mitoxantrone (Novantrone), Etoposide (Vepeside)

14 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action POISONS DU FUSEAU ou ANTI-TUBULINES Dérivés de la pervenche : vinca-alcaloïdes Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline Arrêt de la division cellulaire en métaphase Vinblastine (Velbé), Vincristine (Oncovin), Vinorelbine (Navelbine) Taxanes Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline Extraits de l if Docétaxel (Taxotere), Paclitaxel (Taxol), Eribuline( Halaven)

15 CHIMIOTHERAPIE Mécanisme d action ANTI-METABOLITES Inhibition de la synthèse de l ADN Analogues structuraux de composés indispensables à la synthèse des acides nucléiques Se substituent à eux ou inhibent des enzymes indispensables à cette synthèse Antagonistes foliques inhibition dihydrofolate réductase : Méthotrexate Inhibition thymidylate synthétase : Raltitrexed (Tomudex) Antagonistes puriques : Fludarabine Antagonistes pyrimidiques : 5-Fluoro-uracile, Gemcitabine (Gemzar)

16 Site d action des agents cytotoxiques au niveau cellulaire Synthèse d ADN Antimétabolites ADN Agents Alkylants Inhibiteurs des Topoisomérases Transcription de l ADN Duplication de l ADN Mitose Agents Intercalants Poisons du fuseau

17 CHIMIOTHERAPIE Voies d administration Voie intraveineuse Voie orale Voie intrapéritonéale Voie intra-pleurale Voie intrarachidienne Voie intravésicale Chimioembolisation Injection intra-artérielle hépatique

18 CHIMIOTHERAPIE MONO/POLYCHIMIO Principes de la polychimiothérapie Effet additif ou synergique Réduit le problème des résistances Augmente la fréquence, l importance et la durée des rémissions Principe de la dose-intensité

19 CHIMIOTHERAPIE les indications Les indications curatives Chimiothérapie seule : - Hémopathies ( Leucémie Aigue, Maladie de Hodgkin ) - Tumeurs solides pédiatriques - Tumeurs germinales (testicule, tumeur placentaire)

20 CHIMIOTHERAPIE les indications Les indications curatives Chimiothérapie en association Adjuvante : Après traitement loco-régional Maladie métastatique infraclinique Néo-adjuvante : Avant traitement loco-régional Meilleur contrôle Locorégional Micrométastase Concomitante à la Radiothérapie

21 RADIO-CHIMIOTHERAPIE Objectifs: -meilleur contrôle loco-régional -éradication des foyers infracliniques à distance Indications: Cancers ORL, bronchique, col utérin, cavum, canal anal, oesophage

22 RADIO-CHIMIOTHERAPIE Principaux cytotoxiques utilisés: dérivés du platine 5 Fluoro-uracile Hydréa - Inhibiteur topoisomérase II - Témozolomide (Témodal ) - VP16

23 CHIMIOTHERAPIE les indications Les indications palliatives Régression du volume tumoral Améliorer l état général Ralentir l évolution

24 CHIMIOTHERAPIE les effets secondaires Action non sélective des cytotoxiques sur les tissus à renouvellement rapide Moelle hématopoïétique Muqueuses Système pileux

25 CHIMIOTHERAPIE les effets secondaires Toxicité immédiate -non spécifique HEMATOLOGIQUE : nadir 7è-10è jour EMESIS MUQUEUSE : stomatite, conjonctivite, diarrhée ALOPECIE EXTRAVASATION : anthracyclines, cisplatine, vinorelbine.

26 CHIMIOTHERAPIE les effets secondaires Toxicité immédiate - spécifique CARDIAQUE Adriamycine 550mg/m2-5 FU PULMONAIRE Bléomycine 300mg DT NEUROLOGIQUE Cisplatine, Taxanes RENALE Cisplatine, MTX VESICALE Alkylants CUTANEE Capécitabine (syndrome mains-pieds)

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28 CHIMIOTHERAPIE les effets secondaires Toxicité différée TROUBLES DE LA REPRODUCTION Alkylants RISQUE ONCOGENE Leucémies secondaires anthracyclines

29 HORMONOTHERAPIE

30 HORMONOTHERAPIE Mécanisme d action Dans les tumeurs hormonodépendantes (cancer du sein, cancer de la prostate, cancer de l endomètre), action antihormonale spécifique et donc antitumorale en agissant avant tout comme agent cytostatique puis comme agent cytotoxique Possibilité d action préventive sur l apparition de cancers du sein (traitements anti oestrogènes et anti aromatases)

31 Mécanisme d action des estrogènes dans le cancer du sein RE estrogènes - endogènes - exogènes ERE P + Activation de la prolifération cellulaire Activation de la transcription (RP )

32 2- Inhiber la synthèse des estrogènes RE estrogènes endogènes Agoniste LH-RH Anti-aromatase Antagoniste du RE Anti-oestrogènes ERE P - Inhibition de la transcription (RP ) et de la prolifération cellulaire

33 HORMONOTHERAPIE Divers types de traitement Effets additifs agissent à la place des hormones naturelles, endogènes (oestrogenes, progestatifs, androgenes) Effets ablatifs (ovariectomie, orchidectomie) Effets suppressifs : induit une ménopause. (analogues de la LH-RH) Effets inhibiteurs : empêchent la synthèse d hormones naturelles (inhibiteurs de l aromatase)

34 HORMONOTHERAPIE Effets secondaires = effets de la ménopause ou de l andropause Asthénie, bouffées de chaleur, sécheresse muqueuse et cutanée, dépilation, troubles de la libido, impuissance, prise de poids, risques fracturaires, cancers de l endomètre des antioestrogènes

35 Mécanisme d action des estrogènes dans le cancer du sein RE estrogènes - endogènes - exogènes ERE P + Activation de la prolifération cellulaire Activation de la transcription (RP )

36 2- Inhiber la synthèse des estrogènes RE estrogènes endogènes Agoniste LH-RH Anti-aromatase Antagoniste du RE Anti-oestrogènes ERE P - Inhibition de la transcription (RP ) et de la prolifération cellulaire

37 HORMONOTHERAPIE Indication Tumeurs hormono-dépendantes Cancer du sein RH+: traitement métastatique, traitement adjuvant Cancer de la prostate: traitement de première intention en métastatique

38 Hormonothérapie et cancer du sein Positivité des récepteurs hormonaux : Récepteurs aux œstrogènes RE+ et/ou récepteurs à la progestérone RP+ avec 5% de positivité En adjuvant En métastatique (nouvelle biopsie pour connaître statut RH!)

39 En adjuvant 5 ans Si patiente non ménopausée : TAMOXIFENE Si patiente ménopausée : TAMOXIFENE ou ANTI AROMATASE ou 3 ans/2 ans

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41 Effets secondaires hormonothérapie TAMOXIFENE : augmentation du risque thrombo-embolique, cancer de l endomètre AA (Letrozole, anastrozole ): arthralgies, ostéoporose, perturbation du bilan lipidique

42 Hormonothérapie et prostate Absence de recherche de récepteurs aux androgènes En post op avec RTE conco, courte (6 mois) ou longue (au moins 18 mois) En première ligne métastatique 2 ème ligne d hormonothérapie : ABIRATERONE

43 Effets secondaires Andropause Élévation du risque cardio vasculaire

44 Hormonothérapie et autres cancers En fct de la positivité des récepteurs Endomètre

45 Hormonothérapie et thérapie ciblée Hormonothérapie et Trastuzumab (Herceptin ) Hormonothérapie et everolimus. Pas d association hormonot /chimiot