Protéines à usage thérapeutique
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- Bertrand Lavoie
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1 DFG-SP-3 / Biotechnologies et Biopharmacie Biopharmacie Protéines à usage thérapeutique Les protéines PEGylées
2 Les protéines PEGylées DFG-SP-3 / UE Biopharmacie 1. Introduction 2. PEG et modalités de greffage 3. Purification et analyse 4. Propriétés des protéines PEGylées stabilisation, immunogénicité, PK, activité 5. Exemple de spécialités
3 1. Introduction - Nécessité de palier aux problèmes récurrents de l usage des protéines à des fins thérapeutiques : stabilité, immunogénicité, - Plus de 30 ans entre la publication princeps sur le greffage de PEG et l'émergence d un nombre importants de spécialités - Une approche multidisciplinaire : Chimie des polymères et des peptides Biologie, pharmacologie, toxicologie, formulation Stratégie : couplage à un polymère
4 2. PEG: propriétés et modalités de greffage Propriétés des PEG : - soluble dans l eau et certains solvants organiques - disponibles sur le marché - agréé pour les différentes voies d administration des protéines - Biocompatible - relativement peu toxique
5 Propriétés des PEG - PEG : une toxicité rénale prouvée, mais: - des doses d exposition dans ce cadre 600 fois < au seuil décrit - une toxicité réduite du fait de l association à une protéine - pas d alerte liée à cette toxicité depuis l introduction des protéines PEGylées sur le marché
6 Propriétés des PEG - PEG de basse MM : excrétion rapide par les reins - PEG de haute MM : excrétion biliaire - métabolisme : ADH ou P450 mais marginal, valable pour très basse MM - PEG : considéré comme non biodégradable
7 Structure des PEG DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Le polymère : POE = PEG n < 1000
8 PEG linéaire MeO-PEG linéaire MeO-PEG branché
9 PEG = polymères synthétiques donc de MM polydisperse Dans le meilleur des cas : - pour les PEG de 3000 à 5000 : M w /M n > pour les PEG MM ~ : M w /M n > 1.2 Problème qui se répercute sur le conjugué
10 Polydispersité d un PEG 5000 DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Polydispersité des MM du PEG de 5 kda mesurée par spectrométrie de masse MALDI F.M. Veronese / Biomaterials 22 (2001)
11 Greffage des PEG DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Modifications en vue du greffage : Groupe terminal Groupe Éthylène glycol Groupe réactif Nombre de Groupe EG Groupe terminal pour greffage
12 Greffage des PEG DFG-SP-3 / UE Biopharmacie PEGylation via les thiols PEGylation N-terminale Site-spécifique Types de PEGylation carboxypegylation non-spécifique PEGylation via les amines
13 Stratégies pour assurer un greffage spécifique 1. Tirer les avantages liés aux pka des AA ε-amino = α-amino = Ex: PEG-Intron (Neulasta) 2. Greffage en présence d inhibiteurs Inhibiteur immobilisé : exemple de la trypsine Inhibiteur soluble : exemple de l uricase
14 Les protéines PEGylées DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Stratégies pour assurer un greffage spécifique 3. Changer l accessibilité aux résidus des AA - Protection réversible des groupes réactifs (insuline) - Changement de conformation par des solvants - Modification en présence de dénaturants réversibles - Guanidination pour éliminer les groupes Lys réactifs 4. Changer l accessibilité des enzymes par des PEG branchés
15 Les protéines PEGylées DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Stratégies pour assurer un greffage spécifique 5. Engineering génétique introduire 1AA avec groupent réactif (Cys) introduire un AA non naturel recodage pour éliminer des sites / Lys 6. Tirer avantage des réactions de pontage via PEG Le concept
16 PEGylation par pontage: DFG-SP-3 / UE Biopharmacie réduction Addition 1 Addition 2 élimination G. Pasut, F.M. Veronese / Journal of Controlled Release (2011)
17 Stratégies pour assurer un greffage spécifique 7. Utilisation d enzymes pour assurer le greffage de PEG impossible par voie chimique Ex: transglutaminase
18 Greffage des PEG DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Le site de couplage est critique pour maintenir l activité de la protéine PEGylation random Site actif Chaîne PEG Site de reconnaissance du récepteur Avantages: - Aisée - Bon rendement Inconvénients: - Reconnaissance diminuée - Purification difficile - Caractérisation difficile - Peu de reproductibilité Lot à lot Substrat ou récepteur Avantages: - Activité conservée - Caractérisation facile - Bonne reproductibilité Inconvénients: - pas toujours possible - expertises multiples et de haut niveau - Rendement souvent assez faible PEGylation sélective F.M. Verosnese et al., Drug Discovery Today, Vol. 5, No
19 3. Purification et analyse Identitification : SDS PAGE, western blot cartographie peptidique détermination du site de PEGylation (pas en routine, seulement caractérisation) Pureté by HPLC, (SEC, IEC. RPC) - Aggrégats - Déamidation et oxydation - dipegylation et polypegylation - Protéines résiduelle non PEGylée identification du PEG PEG résiduel non lié Efficacité - Bioassay - HPLC Endotoxines
20 Répercussion du greffage sur la protéine PEGylée DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Pic large centré à 8418, correspondant à la somme des MM du PEG et du peptide. La polydispersité of PEG est refletée dans la polydispersité du conjugué. Spectre de masse du conjugué avec ce PEG de 5 KDa et la GRF (peptide de 3358 kda). F.M. Veronese / Biomaterials 22 (2001)
21 Détermination de la PEGylation par SEC-MALS (Wyatt techn, application note)
22 4. Propriétés des protéines PEGylées Stabilisation par effet stérique
23 -Stabilisation : exemple de l IFN-β monopegylé (40 K) Contrôle de l agrégation par SEC-HPLC Effet du tampon et du ph tampons mm ph [protéines] T ( C) Temps (j) Agrégation (%) Acide acétique Citrate Citrate Citrate Phosphate Phosphate H 2 O Bioconjugate Chem., Vol. 17, No. 3, 2006
24 Parfois le contraire:
25 4. Propriétés des protéines PEGylées Réduction d immunogénicité Réduction de la reconnaissance par les lymphocytes B : - Réduction de l induction de lymphocytes B qui lient la protéine PEGylée - Réduction de la production d Ac et de la reconnaissance par des Ac pré-existants Réduction de l internalisation par les APC - Les peptides PEGylées présentées par le HLA-II peuvent ne pas être reconnus par les récepteurs des lymphocytes T - Protéolyse diminuée - Présentation par le HLA-II empêchée
26 4. Propriétés des protéines PEGylées % RA sang Aspects PK Radioactivité mesurée dans le sang après administration de PEG de différentes MM T 1/2 (min.) Masse moléculaire du PEG Relation entre T 1/2 et la MM du PEG
27 Effet de la multipegylation sur la protection de surface d une protéine
28 PEGylation non spécifique sur Fab marqué à l iode RA DFG-SP-3 / UE Biopharmacie % dose injectée/g sang Temps (heures)
29 Problèmes rencontrés avec les protéines PEGylées : Viscosité à haute concentration Doutes sur la toxicité des peroxydes et produits associés Vacuolisation tissulaire hépatique et splénique Accumulation permanente dans le corps pour des PEG de haute MM Présence and formation d anticorps neutralisants Activation du complément pour certains conjugués Instabilité potentielle in vitro et in vivo (oxydation, cisaillement, etc.)
30 5. Exemples de protéines PEGylées
31 VIRAFERON-PEG DFG-SP-3 / UE Biopharmacie une molécule de PEG (sans activité biologique) (PM: Da) et une molécule d'interféron alfa-2b (biologiquement active) (PM: Da).
32 Anticorps monoclonaux déjà développés = anti-tnfα Infliximab Remicade Anticorps monoclonal chimérique IgG1 : 1/2 vie = 8 à 9,5 jours Association au MTX 1 perfusion / 2 mois Tt hospitalier IgG1 m h Adalimumab Humira Anticorps monoclonal humain recombinant : 1/2 vie = 2 semaines 40 mg SC / 2 sem Tt ambulatoire Exemple de CIMZIA Fragment Fab' d'anticorps humanisé conjugué à du polyéthylène glycol (PEG) h IgG1 Taille suffisante pour un effet EPR
33 CIMZIA Fragment Fab' d'anticorps humanisé recombinant, dirigé contre le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFα), exprimé dans Escherichia coli, et conjugué à du polyéthylène glycol (PEG). Ind.: traitement de la PR
34 Certulizumab pegol = fragment Fab humanisé-peg DFG-SP-3 / UE Biopharmacie Atteint une taille adaptée grâce à la contribution du polymère greffé PEG greffé via un résidu cystéine introduit dans le Fab par ingénierie génétique
35 Effet de pénétration et rétention des molécules de haute MM Inflammation : perméabilité accrue de l endothélium vasculaire
36 Souris saine Souris + inflammation des articulations Biofluorescence observée chez de souris après injection de certolizumab pegol marqué à l Alexa680
37 Anti-TNFα sérique (µg/ml Temps (heures) Ratio tissu + inflammation/tissu normal Temps (heures)
38 - Certulizumab ne provoque pas de liaison entre les trimères de TNF contrairement aux deux autres, - n entraîne pas l apparition d effets pro-inflammatoires (superoxyde, dégranulation, ) Liaison univalente Liaison bivalente
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