M Deslandres OM CHU Rangueil

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1 M Deslandres OM CHU Rangueil

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3 Introduction Données épidémiologiques INVS 2005: pic d incidence > 75 ans, 4400 nvx cas /an dont 42% > 70 ans (Bélot 2008) Proportion des stades avancés augmente avec l âge, critères histo-pronostiques initiaux plus péjoratifs

4 Introduction Sur le plan thérapeutique Excès d abstention de chirurgie, monothérapies plus fréquentes, reports, diminution fréquente de doses (Hershman 2004) Age : facteur pronostique péjoratif indépendant pour la survie Taux de survie à 1 an standardisé en fonction de l âge: 57% A, 45% A, 43% A, 33% A, 25% > 85 A

5 Introduction Contradiction pratique et théorie 3 écueils Biais de recrutement dans les essais Absence de prise en compte des covariables gériatriques Faible nombre d essais spécifiques des patientes âgées, hétérogénéité des covariables oncogériatriques explorées, essais de petites tailles, phase II non comparatifs

6 Cancer de l ovaire Âge > 70 ans: accord professionnel Dépistage gériatrique par G8 recommandé Evaluation gériatrique recommandée si G8< ou = 14 Evaluation gériatrique: exploration des domaines: Médicaux: comorbidités, comédications, Fonctionnel: autonomie Nutritionnel Psycho-cognitifs Socio-environnemental

7 Cancer de l ovaire: place de la chirurgie en théorie Taux de réduction tumorale maximale non diminuée avec l âge (Bruchim 2002, analyse rétrospective sur 143 ptes dont 46%>70 ans) D autres études, impact péjoratif de l âge sur les suites opératoires et la qualité de résection (Cloven 1999, Moore 2008)

8 Cancer de l ovaire: place de la chirurgie en pratique Âge facteur prédictif de traitement chirurgical sous optimal (Freyer 2005, Trédan 2007): stades avancés, crainte excès de morbi-mortalité péri-opératoire Prise en charge + fréquente en urgence, excès de mortalité associé (Thrall 2011)

9 Cancer de l ovaire: place de la chirurgie (1) Recommandations St Paul de Vence 2012 Quelque soit l âge, la qualité de la chirurgie de cytoréduction = facteur pronostique majeur (objectif R0). Environnement chirurgical fondamental: chirurgien entrainé, centre de référence, chirurgie programmée

10 Cancer de l ovaire: place de la chirurgie (2) Recommandations St Paul de Vence 2012 Mais chirurgie doit être utilisée avec prudence: âge =impact majeur de risque de morbi-mortalité péri-opératoire, probabilité de R0 diminue avec l âge, peut compromettre la chimiothérapie ultérieure Conditionnement pré-opératoire (éval gériatrique CGA/ PACE, nutrition) Bilan lésionnel per-opératoire sous coelio Eviter le sur-traitement et le sous-traitement

11 Cancer de l ovaire: place de la chimiothérapie néoadjuvante Chirurgie d intervalle/ chirurgie primaire: pas d impact pronostique (Vergote 2010) recours plus systématique à la chimio néoadj après 70 ans (43,3% vs 13,4% p< 0,001, Bruchim 2002) Diminution des complications post opératoires et des toxicités chimioinduites (McLean 2010)

12 Cancer de l ovaire: place de la chimiothérapie néoadjuvante Glasgow MA et coll. J Surg Oncol ptes > 70 ans (42 ptes NACT puis chir, 62 ptes chir puis CT à base de sels de platine), CGA non connu Impact de la NACT: diminution de la morbidité péri-opératoire diminution des taux de résection digestive diminution des complications thrombo-emboliques Pas de différence significative en survie PFS 25 mois NACT vs 19 mois chir première p=0,008 OS 25 mois vs 39 mois p=0,009

13 Cancer de l ovaire: place de la chimiothérapie néo-adjuvante Aletti GD Gynecol oncol 2007: Identification d un sous groupe de patientes qui ne semblent pas bénéficier de la chirurgie première Stade IV Extension tumorale importante PS élevé Statut nutritionnel altéré (albumine < 30 G/dl) Âge > 75 ans

14 Cancer de l ovaire: place de la chimiothérapie néo-adjuvante Recommandation St Paul de Vence 2012 Chimio première (stades avancés) Bonne alternative pour obtenir une résécabilité optimale

15 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne Données d analyse de sous groupe de ptes âgées, peu d études prospectives spécifiques Rapport bénéfice/risque similaire à celui des ptes plus jeunes + d hématotoxicité, meilleure tolérance dig, parfois meilleure Qol pdt chimio Efficacité identique (amélioration de 38% du taux de survie (Hershman 2004, Eisenhauer 2007)

16 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne Analyse rétrospective Uyar 2005: Réductions de doses ou arrêt prématuré des chimiothérapies pour 36% des ptes > ans, 41% ptes > 80 ans Bruchim 2002, 46 ptes > 70 ans, plus de tox hémato (75% vs 36%; p< 0,001), plus de réductions de dose et retard de ttt + de monothérapie, + d abstention (registre SEER, Sundarajan 2002)

17 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne FAG1 (Freyer 2005), 83 ptes > 70 ans, ovaire st III et IV, 6 cycles de carbo AUC 5 endoxan 600 J1-J28, probabilité de recevoir les 6 cycles sans arrêt prématuré = 72%, aucun décès toxique Évaluation gériatrique prédictive de toxicité et de SG 3 facteurs pronostiques en analyse multivariée: Syndrome dépressif Dépendance Performans status

18 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne FAG2, ptes > 75 ans, carboauc5 paclitaxel 175 J1=J 21, probabilité de 68,5% de recevoir 6 cycles CP: toxicité hémato et neuro

19 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne Données poolées FAG1 et 2, 155 ptes, analyse rétrospective, Trédan 2007 Facteurs prédictifs de mauvais pronostic: Âge, dépression, Lymphopénie, stade FIGO initial (IV vs III) Utilisation de paclitaxel facteur indépendant de mauvais pronostic

20 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne Étude Mito 5 (Pignata 2008) phase II multicentrique: carbo AUC 2 + paclitaxel 60 mg/m2 J1 J8 J 15 toutes les 4 semaines 26 ptes stade IC à IV (âge médian de 77 ans, dépendances pour activités basales et instrumentales de la vie quotidienne) TR 38,5%, m SG 32 mois, Taux de réalisation des 6 cycles sans arrêt prématuré (progression ou tox inacceptable) de 65 %= alternative au CP standard

21 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne FAG 3 étude prospective phase II (Freyer G. J Clin Oncol 2012) Détermination d un score de vulnérabilité gériatrique (GVS) , 111 ptes > 70 A, OC stade III à IV Carbo AUC 5 J 1= J 21, 6 cycles Âge médian 78 ans dont 41 % > 80 ans, 43% PS > ou = 2, 27 % > ou = 3 co-morbidités, 69% > 4 co-médicaments, 55% ont ADL < 6, 75% IADL < 25, HADS > ou = 15 dans 37 % des cas. Faisabilité 74 %, toxicité gérable

22 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne FAG 3 étude prospective phase II (Freyer G. J Clin Oncol 2012, Falandry C. Ann Oncol 2013) 6 facteurs pronostiques: Albumine < 35 ADL < 6 IADL < 25 Lymphopénie < 1000 HADS > 14

23 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne FAG 3 étude prospective phase II (Freyer G. J Clin Oncol 2012, Falandry C. Ann Oncol 2013) Détermination du GVS: Si > ou = 3 Impact sur survie (11,5 mois vs 21, 7 mois; p< 10-4) Faisabilité du traitement moins bonne (65% vs 82%; p=0,04) Toxicité majorée (53% vs 29%; p= 0,009) Augmentation de l incidence d hospitalisation en urgence (53% vs 30%; p=0,02)

24 Cancer de l ovaire: Chimiothérapie de première ligne GOG ptes > 70 ans, analyse rétrospective évaluant triplet CT (CP + gem ou topo ou caelyx) + de toxicité avec l âge, neutropénie G III, neurop G II SG 37 mois ptes > 70 A vs 45 mois ptes < 70 A (p< 0,001) Moins de traitement complet administré GOG 273 étude prospective en cours, ptes > 70 A Carbo AUC 5 vs Carbo AUC 5 taxol 135

25 Cancer de l ovaire: chimio 1 ière ligne Recommandation ST Paul de Vence 2012 En théorie CP faisable dans une population sélectionnée (analyse en sous groupe) + de tox hémato mais même qualité de vie et meilleure tolérance dig Faisabilité du carbo endoxan, carbo AUC5 paclitaxel, carbo AUC 5, carbo AUC 2 + Taxol 60 mg/m2

26 Cancer de l ovaire: chimio de la rechute Rechute platine-sensible: Essai Calypso: carbo caelyx vs carbopaclitaxel chez ptes > 70 ans (Kurtz 2011, analyse de sous groupe 16 % des ptes), même efficacité, plus de neuropathie mais moins de réactions allergiques, meilleure index thérapeutique du bras expérimental

27 Cancer de l ovaire: chimio de la rechute Rechute platine-sensible: Essai OCEANS: carbo/gemzar + béva ou placébo 484 ptes dont 35 à 38 % > 65 ans PFS 12, 4 m vs 8,4 mois p< 0,0001 Analyse en sous groupe ptes âgées: bénéfice comparable en PFS Pas de notion de toxicité majorée

28 Cancer de l ovaire: chimio de la rechute Rechute précoce: aucune donnée de la littérature se rapportant à l âge (évaluation bénéfice/risque +++) Essai Aurélia (CT +/- béva), 361 ptes dont 133> 65 ans, bénéfice en faveur du bras expérimental (SSP doublée)

29 Cancer de l ovaire: chimio de la rechute Recommandation Saint Paul de Vence 2012 Pas d attitude standardisée Platine sensible: carbo caelyx Rechute précoce: pas de données spécifiques Privilégier soins de support et accompagnement

30 Cancer de l ovaire: Place des thérapies ciblées Pas d essais spécifiques pts agés ICON7 et GOG218: pas de limite d âge, maxi de 82 et 89 ans respectivement, pas de données sur l impact des comorbidités (cardiovasc) ni sur tolérance au traitement Expérience du béva > 65 ans K poumon (Laskin 2012): pas de surcroit de toxicité Données essai Oceans

31 Cancer de l ovaire: Place des thérapies ciblées Recommandation Saint Paul de Vence 2012: données insuffisantes Évaluation nécessaire des co-morbidités, des FDR associés Asco 2013: essai Octavia (carbo AUC 6 q3w paclitaxel hebdo, beva 7,5 mg/kg q3w), sous groupe ptes âgées (20% > ou = 65 ans), pas de majoration de toxicité, mpfs 20,5 mois, OS à 1 an 97,3%

32 Cancer de l ovaire: place de chimio intra-péritonéale Amélioration survie st III résidu < 1 cm Mais difficultés techniques, toxicité majorée Essai GOG 172, 205 ptes, cddp et taxol IP, 39% ptes > 60 ans (26% 61 à 70 A, 12% 71 à 80 A, 1% > 80 A.) < 50% ont pu recevoir 4 cycles ou + en raison toxicité

33 Cancer de l ovaire: place de chimio intra-péritonéale Pb de l IP chez la femme agée: Utilisation du CDDP : fonction rénale Utilisation du paclitaxel : neuropathie et cytopénie Etudes en cours avec schémas modifiés par rapport au GOG 172: Annulation du J8 paclitaxel IP Substitution cddp par carboplatine IP Substitution taxol par docétaxel paclitaxel tout IV hebdo et cddp IP

34 Cancer de l ovaire: place de chimio intra-péritonéale 2 études IP chez ptes âgées, PS O à 1, peu de morbidités (O Cearbhaill RO, J Geriatr. Oncol 2012 et Kathari R Gynecol Oncol 2010) Analyses rétrospectives Arrêt prématuré des cycles Adaptations posologiques Survies similaires Actuellement pas de recommandation sur l utilisation de l IP dans les cancers de l ovaire de la femme âgée

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36 Introduction Epidémiologie 4 ième cause de décès chez la femme, 5770 nvx cas en 2005, 1800 décès Âge médian de survenue entre 65 et 70 ans co-morbidités associées fréquentes

37 Classification Type 1 (70-80%) Adénocarcinome endométrioïde grade 1 à 3 RE/RP +, mutation pten survie à 5 ans 85-90% stade I Type 2 (30-20%) Adénocarcinome séropapillaire, cellules claires, carcinosarcomes Mutation p % Survie à 5 ans 60 % stade I Tumorogénèses différentes

38 Facteurs pronostiques Stade FIGO Grade Histologique RH Atteinte ganglionnaire Atteinte ovarienne Cytologie péritonéale positive

39 Traitements Le + souvent maladie limitée Traitement chirurgical et/ou radiothérapie Pas de CT ou HT validé en adjuvant Maladie étendue d emblée, en rechute Hormonothérapie (progestatifs, antioestrogènes) Chimiothérapie (chimiosensibilité modérée) Pas de donnée disponible de la supériorité de l un ou de l autre, ni d évaluation vs soins de supports seuls

40 Traitements stades avancés Type 1 (RH+, bas grade): hormonothérapie Antioestrogènes Progestatifs TR 20% AA TR 9% Type 2 (peu diff, RH-): chimiothérapie anthracycline Sels de platine Paclitaxel Monothérapie L1 TR 25% L2 TR 10% Pas de bénéfice en SG de la polyct vs monoct Ajout 3 ième molécule + toxique, 1 seul essai GOG bénéfice en survie

41 Thérapies ciblées Cibles thérapeutiques: voie EGFR, VEGFR et mtor Nombreux essais de phase II en cours Endorad (GINECO) évérolimus en L2 et L3 (I. Ray Coquard et coll. BJC 2013), 44 ptes, âge médian 65 ans (52-77), Obj I non progression à 3 mois (36%), PFS 2,8 mois; OS 8,1 mois, toxicité non négligeable (asthénie, anorexie, complications infectieuses)

42 Cancers gynécologiques patientes âgées: essais cliniques en cours Nationaux Internationaux Tomogyn: phase III randomisée, RTE conformationnelle vs RTE modulation d intensité ds ca endomètre, en assos avec éval gériatrique, âge > ou = 70 ans GOG 273: phase III, carbo AUC 5 vs carbo AUC 5+ pacli 135 Ewoc-1: phase II rando, 3 schémas pacli+/- carbo, ca ovaire avancé, âge > 70 ans, GVS > ou = 3 Votrage: phase 1 pazopanib ptes fragiles agées > 75 ans, ca M+ dont ovaire

43 Conclusion Ptes âgées trop peu représentées dans les essais thérapeutiques Nécessité d essais prospectifs spécifiques pour cette population, avec prise en charge gériatrique et évaluation outils Ne pas sous traiter/sur traiter les patientes âgées Prise en charge multidisciplinaire indispensable

44 Questions/remarques?

45 Cas clinique

46 Cas clinique Mme F. 1933, ancienne institutrice, mariée, 4 enfants, 15 petits enfants Antécédents: Fibrillation auriculaire HTA Prothèse totale hanche gauche Hystérectomie (cause?)

47 Cas clinique HDM: AEG depuis 6 mois Début 2013, apparition de douleurs abdominales et subocclusion motivant la réalisation d un TDM TAP, révélant un syndrome de masse tumoral ovarien, pas de perte de poids (68Kg 1m60) Coelioscopie exploratrice en 02/2013: carcinose péritonéale étendue, Sugarbaker à 15/39. Biopsie: cystadénocarcinome séreux ovarien de haut grade. Evacuation de 3 litres d ascite. PAC

48 Cas clinique CAT?

49 Cas clinique CAT? Évaluation oncogériatrique Traitements symptomatiques douleurs abdominales Discussion RCP: chimio première

50 Cas clinique Evaluation gériatrique 02/2013: G8= 13,5/17 OMS 1-2, IMC 26,6 Sur le plan nutritionnel: Pas de dénutrition mais risque nutritionnel MNA 24/30 et hypoalb 26 g/l Sur le plan cognitif: MMS 29/30, test horloge 7/7, 5 mots de Dubois 10/10 Pas de syndrome dépressif mini GDS ¼, anxiété réactionnelle à l annonce de la maladie

51 Cas clinique Evaluation gériatrique 02/2013: Sur le plan fonctionnel, pas de trouble de la marche ou de chute ADL 6/6, IADL 8/8 Conclusion: patiente vulnérable, pas de CI à la chimiothérapie proposée (carboplatine taxol hebdomadaire)

52 Cas clinique Propositions de soins de support Demande d APA, renforcement du passage d aide à domicile à 3 x par semaine Sur le plan nutritionnel: surveillance poids hebdomadaire, évaluation diététicienne régulière Suivi téléphonique proposé à la patiente Suivi clinique tous les 2 mois

53 Cas clinique Chimiothérapie par carbo AUC 2 taxol hebdo 80 1 cycle Patiente réhospitalisée après le premier cycle car maintient à domicile impossible, AEG, nausées, vomissements, trouble de l humeur (angoisses) Traitement antalgique par morphiniques, antidépresseur, suivi psychologue

54 Cas clinique Transfert au SSR de proximité Evolution défavorable, syndrome dépressif majeur, fébrile, Hospitalisée moyen séjour Garonne du 28/03 au 7/05 Renutrition par sonde nasogastrique Prise en charge psychologique +++ Parallèlement, impression de réponse clinique et nette diminution du CA 125 Poursuite chimiothérapie

55 Cas clinique Réévaluation après 4 cycles Normalisation CA 125 (initial > 900) TDM TAP réponse objective sur la carcinose péritonéale, masse ovarienne en diminution, disparition de l ascite CAT?

56 Cas clinique 10/07/2013: Annexectomie bilatérale (antécédents d hystérectomie) associée à une omentectomie infracolique, péritonectomie du CDS de Douglas, appendicectomie, biopsies péritonéales multiples, résection R0 (NB: pas de curage ganglionnaire du fait de l âge de la patiente) RCP post op Proposition de 2 cycles complémentaires (dernier cycle en 10/2013)

57 Cas clinique Surveillance à partir d octobre 2013 Janvier 2014: recrudescence des douleurs abdominales et ascension du CA 125. TDM TAP: récidive pelvienne péritonéale Proposition de taxol hebdomadaire (en cours)

58 Cas clinique discussion