Embolie pulmonaire : diagnostic et traitement

Transcription

1 Sang Thrombose Vaisseaux 2003 ; 15, n 3 : Urgences vasculaires Embolie pulmonaire : diagnostic et traitement Marc Righini, Henri Bounameaux Division d angiologie et d hémostase, hôpitaux universitaires de Genève, 24, rue Micheli-du-Crest, 1211 Genève, 14 Tél. : Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 23/02/2017. Correspondance et tirés à part : Marc.Righini@hcuge.ch Mots clés : embolie pulmonaire, D-dimères, scanner spiralé L approche diagnostique de l embolie pulmonaire a évolué ces dernières années et l utilisation de la probabilité clinique, des D-dimères, de la scintigraphie pulmonaire et plus récemment du scanner spiralé, incorporés dans des stratégies diagnostiques séquentielles est d un bon rapport coût-efficacité. Ces stratégies s adressent aux patients présentant des suspicions d embolie pulmonaire sans retentissement hémodynamique. Le traitement de ce type d embolie pulmonaire est l anticoagulation. À l opposé, les embolies pulmonaires massives requièrent une prise en charge qui ne souffre aucun délai. L échocardiographie prend ici une place capitale. Le traitement, actuellement bien admis, de ces embolies massives est la fibrinolyse ou, plus rarement, l embolectomie chirurgicale ou endovasculaire. L utilisation de la fibrinolyse pour les embolies pulmonaires non massives mais avec avec dysfonction ventriculaire droite reste controversée. Introduction L approche diagnostique de l embolie pulmonaire s est considérablement modifiée ces dernières années et se fonde sur des stratégies diagnostiques qui limitent l utilisation des tests invasifs tout en assurant une sécurité maximale aux patients. Cette évolution est sous-tendue par deux changements majeurs. La prévalence de la maladie parmi les patients suspects d embolie pulmonaire a considérablement diminué, passant de 58 % ilya15ansà20 25%actuellement. Ceci implique que les tests diagnostiques et les stratégies diagnostiques employés doivent être capables d exclure l embolie pulmonaire plutôt que de la confirmer. L amélioration des performances des examens diagnostiques permet de déceler des embolies de plus en plus périphériques. Toutefois, les études de suivi où ces embolies très distales n étaient ni diagnostiquées ni traitées suggèrent que certaines embolies pulmonaires n ont pas de signification clinique. L anticoagulation présente un risque d hémorragie majeure non négligeable de 0,2 0,4 %/mois, impliquant que l un des buts dans la prise en charge des patients suspects d embolie pulmonaire va rapidement être de définir quels patients ne devraient pas être soumis au risque de l anticoagulation. 157

2 Stratégies diagnostiques de l embolie pulmonaire non massive Les étapes fondamentales du diagnostic comportent la probabilité clinique, le dosage des D-dimères, l échographie de compression veineuse des membres inférieurs, la scintigraphie pulmonaire, le scanner spiralé et enfin l angiographie pulmonaire. Probabilité clinique Quand l embolie pulmonaire n est pas d emblée mortelle, elle se présente sous la forme des trois tableaux cliniques suivants : douleur pleurétique avec dyspnée (environ 50 % des cas), dyspnée progressive sans douleur pleurétique (30 % des cas), syncope (10 %). Pris individuellement, les symptômes et signes cliniques sont peu sensibles et peu spécifiques [1]. Pourtant lorsqu ils sont associés à la présence de facteurs de risque et aux antécédents personnels et familiaux du patient, ils permettent de classer le malade dans une catégorie à risque faible, intermédiaire ou élevé, correspondant à des prévalences respectives de l embolie Score de Genève Age ans > 80 ans Antécédents TVP/EP Chirurgie récente Tachycardie > 100/min PaCO2 < 4,8 kpa 4,8-5,19 pulmonaire de 10, 30 et 60 % [2]. Ce type d évaluation dite empirique ou implicite a montré sa validité dans plusieurs études. Des évaluations explicites de la probabilité clinique ont également été décrites et validées dans la littérature médicale. Il s agit des scores de Wells [3, 4] et de Genève [5] (tableau 1). Ces deux scores ont récemment été comparés et leurs performances se sont révélées similaires pour prédire la prévalence de l embolie pulmonaire dans un collectif de patients se présentant aux urgences [6]. D-dimères Le dosage des D-dimères est un outil particulièrement intéressant dans le diagnostic d exclusion de l embolie pulmonaire. En effet, la valeur prédictive négative très élevée des tests Elisa et de certains tests turbidimétriques automatisés ( %) permet d écarter une embolie pulmonaire avec une bonne sécurité diagnostique chez environ 30 % des patients se présentant aux urgences, ceci pour un coût minime. Les tests au latex présentent en revanche des sensibilités mois bonnes, de l ordre de 85 %. Leur utilisation a également été validée dans des études de Tableau 1. Scores de prédiction de l embolie pulmonaire. TVP : thrombose veineuse profonde ; EP : embolie pulmonaire Scores de prédiction clinique de l'ep + 3 Probabilité d'ep Score Faible 0-4 Intermédiaire 5-8 Elevée >9 Score de Wells Antécédents de TVP ouep,5 Tachycardie > 100/min,5 Chirurgie ou immobilisation récente,5 Signe clinique de TVP + 3 Diagnostique alternatif moins probable due l'ep + 3 Hémoptysie Cancer PaO2 < 6,5 kpa 6,5-7,99 8-9,49 9,5-10,99 Radiographie du thorax Atélectasie(s) en bande Elévation du diaphragme Score maximum Probabilité clinique d'ep Score Faible 0-1 Intermédiaire 2-6 Elevée >7 158

3 suivi mais ils étaient systématiquement associés à une probabilité clinique faible pour exclure une embolie pulmonaire [7]. Il est donc important de bien connaître le type de test utilisé avant d envisager une stratégie diagnostique. Les limites des D-dimères en pratique quotidienne sont dues a une chute de leur spécificité dans certaines situations cliniques, ce qui limite fortement leur utilité clinique dans ce contexte [8] (patients âgés et/ou hospitalisés). Échographie de compression veineuse La relation entre la thrombose veineuse profonde (TVP) et l embolie pulmonaire est actuellement bien admise. Plus de 90 % des embolies pulmonaires proviennent d une TVP et, à l inverse, en présence d une TVP proximale, une embolie pulmonaire, le plus souvent asymptomatique, est trouvée dans 50 % des cas. La découverte d une thrombose veineuse profonde chez un malade suspect d embolie pulmonaire est donc désormais considérée comme suffisante pour retenir ce dernier diagnostic. Scintigraphie de ventilation-perfusion Cet examen a constitué la pierre angulaire des stratégies diagnostiques de l embolie pulmonaire pendant de nombreuses années et semble actuellement devoir s incliner face au scanner spiralé. Bien que les stratégies diagnostiques utilisant la scintigraphie pulmonaire se soient révélées particulièrement sûres, un pourcentage non négligeable de scintigraphies pulmonaires (50 70 %) se révèlent non diagnostiques, en particulier chez les patients âgés qui présentent concomitamment des anomalies radiologiques autres (COPD, épanchements pleuraux, insuffisance cardiaque). Malgré ces limites, et comme le montre la figure 1 (tirée de la référence [2]), la scintigraphie pulmonaire a montré une bonne sécurité diagnostique dans les études de suivi. Scanner spiralé Largement disponible, le scanner spiralé ou hélicoïdal a pris une place importante dans les stratégies diagnostiques de l embolie pulmonaire. Toutefois, les performances initialement décrites en termes de sensibilité et spécificité dans les premiers rapports de Rémy-Jardin [9] n ont pas été totalement confirmées [10, 11]. Les études avec suivi de patients ayant spécifiquement étudié les performances diagnostiques du scanner spiralé dans l embolie pulmonaire, l étude genevoise CTEP [12] et l étude hollandaise Antelope [13] ont obtenu de bonnes valeurs de spécificité mais des valeurs de sensibilité autour de 70 % (tableau 2). Pas de traitement DD 500 µg/l, 36% N/quasi-N, 8% Faible, 24% Négative, 8% DD DD > 500 µg/l, US Pas de TVP scinti pulm, 54% Traitement TVP, 11% Non-diagnostique, Forte probabilité, 10% considérer la probabilité clinique de l'ep Intermédiaire/élevé, Angiographie Risque TE à 3 mois 0,9% (0,2 à 2,7) Positive, 3% Figure 1. Exemple de stratégie diagnostique utilisant la scintigraphie pulmonaire validée de manière prospective chez 444 patients suspects d embolie pulmonaire (tiré de la référence 2) Risque TE : Risque thromboembolique ; DD : D-dimères ; US : échographie de compression veineuse des membres inférieurs ; TVP : thrombose veineuse profonde. Ceci signifie qu un scanner positif (figure 2) est un bon critère d embolie pulmonaire mais qu un scanner négatif est un mauvais critère pour l exclusion d une embolie pulmonaire avec un taux de faux négatif de 30 % pour une pathologie qui, non traitée, s accompagne d une mortalité de 30 % environ. Néanmoins, utilisé dans des stratégies diagnostiques bien conduites, le scanner spiralé est un outil particulièrement intéressant. En effet, l étude française Essep [14], récemment publiée dans le Lancet, montre un risque de récidive thromboembolique à trois mois de 1,8 % (IC 95 % : 0,8 3,3) ce qui est acceptable et superposable aux stratégies diagnostiques utilisant la scintigraphie pulmonaire. L étude genevoise CTEP2 (soumise à publication) montre des résultats superposables avec un risque thromboembolique veineux à trois mois de 1 % (IC 95%: 0,5 2,1). Les résultats de ces études assurent au scanner Tableau 2. Performances du scanner spiralé dans les études CTEP et ANTELOPE (références 12 et 13) CTEP* Patients Prévalence Sensibilité Specificité n % % (95% Cl) % (95% Cl) (62-78) 91 (86-95) ANTELOPE (63-75) 84 (80-89) Segmentaire ou plus 86 (80-92) Sous-segmenaire 21 (14-29) *uniquement patients avec DD ELISA > 500 µg/l 159

4 Suspicion EP massive Echographie cardiaque Autre diagnostic Examen non conclusif Scanner spiralé EP confirmée Evaluer possibilité de fibrinolyse Absence d'ep Autre diagnostic EP confirmée Evaluer possibilité de fibrinolyse Copyright 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de le 23/02/2017. Figure 2. Scanner spiralé pathologique : embolies pulmonaires centrales bilatérales spiralé un place de choix dans le diagnostic de l embolie pulmonaire dans les années à venir. Il demeure néanmoins capital de rappeler que le scanner seul ne peut exclure une embolie pulmonaire et qu il doit être incorporé dans une stratégie diagnostique. Quelle stratégie diagnostique? Les figures 1 et 3 résument deux stratégies diagnostiques possibles, une utilisant la scintigraphie pulmonaire, l autre le scanner spiralé. Le scanner spiralé est plus facilement disponible et permet d évoquer un diagnostic différentiel. La scintigraphie pulmonaire peut avoir quelques avantages, par exemple en présence d une insuffisance rénale ou d une allergie documentée au produit de contraste. Pas de traitement DD Traitement DD < 500 µg/l DD > 500 µg/l, US Pas de TVP, Scanner spiralé Faible/Intermédiaire Elevée, Angiographie TVP Normal Positif Considérer la probabilité clinique de l'ep Figure 3. Exemple de stratégie diagnostique utilisant le scanner spiralé. Figure 4. Place possible de l échographie cardiaque en cas de suspicion d embolie pulmonaire massive. Embolie pulmonaire massive La définition de l embolie pulmonaire massive est la présence d une embolie pulmonaire associée à un choc hémodynamique d origine cardiogène avec tension artérielle systémique inférieure à 100 mmhg. Contrairement à l embolie pulmonaire non massive, il s agit d une urgence vitale immédiate qui ne saurait être abordée par une stratégie diagnostique compliquée. L insuffisance cardiaque droite est habituellement la cause de décès chez ces patients et la disponibilité et le caractère non invasif de l échographie cardiaque en font un examen particulièrement intéressant dans ce contexte. En effet, cet examen permet d estimer la pression systolique pulmonaire et d évaluer la présence d une dysfonction ventriculaire droite. Les signes échographiques suggestifs d une embolie pulmonaire sont : 1. la visualisation directe d un thrombus dans les cavités droites ; 2. une dilatation du ventricule droit (dimension télédiastolique supérieure 30 mm) ou une dimension du VD/VG supérieure à un ; 3. la présence d une hypertension pulmonaire. Par ailleurs, cet examen permet de faire le diagnostic d autres urgences thoraciques qui peuvent simuler une embolie pulmonaire grave, telles une tamponnade cardiaque, une dissection aortique ou un choc cardiogènique dans le cadre d un infarctus du myocarde. Ceci est d autant plus important que certaines de ces pathologies constituent une contre-indication à la fibrinolyse (par exemple, la dissection aortique). L échographie cardiaque a donc une place capitale dans l évaluation de la suspicion d embolie pulmonaire massive et permet d envisager une fibrinolyse si les données cliniques et échographiques concordent, ceci en l absence de confirmation objective reconnue de l embolie pulmonaire (scintigraphie de haute probabilité, scanner spiralé ou angiographie). La figure 4 montre un exemple de l utilisation de l échocardiographie dans le cas d une embolie pulmonaire massive. 160

5 Traitement Embolie pulmonaire «non massive» Le traitement de l embolie pulmonaire sans retentissement hémodynamique est une anticoagulation par héparine de bas poids moléculaire (HBPM) avec relais rapide aux antivitamines K. Embolie pulmonaire «massive» En ce qui concerne l embolie pulmonaire massive, plusieurs études ont montré une nette amélioration de la revascularisation pulmonaire après thrombolyse. Ces études, dont les premières remontent aux années 70 [15, 16] ont montré une diminution de la pression artérielle pulmonaire et une amélioration de la perfusion pulmonaire chez des patients recevant soit de l urokinase, de la streptokinase ou de l alteplase. Ceci a permis à la FDA de reconnaître l utilisation de ces trois molécules dans le cadre de l embolie pulmonaire massive. En 1993, Goldhaber et al. [17], ont montré de manière prospective la supériorité de l alteplase par rapport à l héparine en évaluant la fonction ventriculaire droite par échographie après 24 h de traitement. Une seule petite étude randomisée [18] a montré un bénéfice de survie chez des patients thrombolysés par streptokinase contre anticoagulation seule à l héparine. Dans cette étude, tous les patients ayant reçu de l héparine sont décédés, alors qu aucun n est décédé dans le groupe streptokinase. Toutefois il s agit d un très petit nombre de patients et les délais très différents dans l administration du traitement suggère une sélection de patients différents. Il faut donc retenir qu aucune étude randomisée avec un collectif de patient suffisant n a montré un effet positif de la fibrinolyse sur la survie des patients. Si la thrombolyse se justifie et est admise dans le cadre d embolie pulmonaire massive, cela est relié : 1. au fait qu il est bien prouvé que la thrombolyse résulte en une lyse plus rapide des caillots ; 2. au pronostic catastrophique de ces patients sous traitement anticoagulant seul. A noter que les trois agents paraissent également efficaces en terme d effet sur la lyse du caillot. En revanche, le rtpa induit une lyse plus rapide du caillot et comporte plusieurs avantages liés au fait qu il est synthétisé par génie génétique et qu il n est pas ou peu allergisant. Cette molécule devrait donc être clairement préférée. Il n y a pas d évidence claire publiée pour favoriser une administration locale par un cathéter plutôt que l administration intraveineuse classique [19]. L administration d un bolus de 10 mg IV suivi d une perfusion de 90 mg ou la perfusion de 100 mg IV sur 2 heures sans bolus se sont avérées de la même efficacité dans deux études prospectives [20, 21]. En principe, et par analogie avec l infarctus du myocarde, il paraît logique que la fibrinolyse soit administrée le plus rapidement possible et pour une courte période. Des études scintigraphiques ont démontré une amélioration de la perfusion pulmonaire même si la fibrinolyse était retardée de plusieurs jours [22]. Il est néanmoins évident que le risque hémorragique ne diminuant pas, le rapport bénéfice-risque du traitement chute au fur et à mesure qu on s éloigne du début d apparition des symptômes. Le traitement invasif de l embolie pulmonaire par fragmentation du caillot par jet à haute pression d une solution [23] a bien été décrite dans la littérature médicale. Toutefois cette approche invasive n est pas facilement et rapidement disponible, contrairement à la fibrinolyse, et n a pas été comparée de façon prospective à la thrombolyse. Ces techniques pourraient être réservées aux patients présentant une contre-indication absolue à la fibrinolyse. Embolie pulmonaire «sub-massive» Le traitement des embolies pulmonaires non massives c est-à-dire avec dysfonction ventriculaire droite mais sans choc cardiogènique et sans instabilité hémodynamique est plus débattu. Les résultats d un registre monocentrique récemment publié [24] suggèrent l absence d effet de la thrombolyse dans ce contexte. Néanmoins, des données contradictoires sont retrouvées dans d autres registres ou études. Ainsi, dans l étude déjà citée de Goldhaber [17], les patients randomisés dans le groupe héparine avaient un taux de récidive plus élevé que ceux traités par thrombolyse. Les récidives d embolie pulmonaire n étant retrouvées que chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire droite, il a été suggéré que cette trouvaille pourrait permettre de sélectionner des patients à plus mauvais pronostic, ceci malgré l absence de retentissement hémodynamique. Les données d un registre rétrospectif allemand suggèrent également un risque de récidive et de décès plus élevé chez les patients non fibrinolysés [25]. Les résultats du registre Icoper [26] vont dans le même sens et suggèrent que les patients présentant une dysfonction ventriculaire droite liée à une embolie pulmonaire ont un taux de mortalité intra-hospitalière particulièrement élevé, ceci en l absence de choc ou d instabilité hémodynamique. Bien qu il s agisse à nouveau d un registre et non d une étude prospective, cet ensemble de données indiquait clairement la nécessité d études prospectives dans ce sousgroupe particulier de patients. La dernière étude en date vient de paraître dans le NEJM [27] et a inclus 256 patients 161

6 avec embolie pulmonaire aiguë et dysfonction ventriculaire droite mais sans hypotension ou choc. Les patients étaient randomisés dans un groupe héparine alteplase contre héparine-placebo. Les résultats et les conclusions des auteurs sont en faveur d un bénéfice de la fibrinolyse dans ce collectif de patients avec une diminution des endpoints primaires. Toutefois, il n y avait pas de différence à 30 jours dans les deux groupes en terme de mortalité, et la différence en terme d endpoints primaires était surtout liée à la notion d une «escalade thérapeutique» qui peut être insuffisamment objective. Bien qu il s agisse de la plus grande étude publiée en cas d embolie pulmonaire submassive, il est loin d être évident qu elle confirme le bénéfice de la thrombolyse dans cette population. Conclusions L approche diagnostique de l embolie pulmonaire non massive s est considérablement affinée ces dernières années et a vu s affirmer l utilisation de la probabilité clinique, des D-dimères ou du scanner spiralé. Bien que les stratégies diagnostiques validées dans les études de suivi sont relativement complexes, elles ont montré une bonne sécurité diagnostique, un bon rapport coût-bénéfice et elles ont permis une réduction importante des examens invasifs. Le traitement des embolies pulmonaires non massives demeure sans aucun doute l anticoagulation dont l efficacité est remarquable dans ce contexte. À l autre extrémité se situe l embolie pulmonaire massive qui constitue une urgence vitale et requiert une prise en charge qui ne souffre aucun délai. Dans ce contexte, l échocardiographie est un examen de première intention qui, si elle conforte une forte probabilité clinique, peut aboutir au traitement fibrinolytique sans autre confirmation objective du diagnostic. Il est bien admis que la thrombolyse réduit l obstruction vasculaire pulmonaire plus efficacement que l anticoagulation seule. Son administration en cas d embolie pulmonaire massive est recommandée bien qu aucune étude randomisée comportant un nombre suffisant de patients n ait pu montrer un bénéfice en terme de mortalité. En ce qui concerne les embolies pulmonaires submassives, c est-à-dire avec dysfonction ventriculaire droite mais sans instabilité hémodynamique ou hypotension, certaines données suggèrent un bénéfice possible de la thrombolyse qui devra néanmoins être confirmé par des études ultérieures Références 1. Stein PD, Terrin ML, Hales CA, et al. Clinical, laboratory, roentgenographic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease. Chest 1991 ; 100 : Summary Pulmonary embolism : diagnosis and treatment. The diagnosis of pulmonary embolism is based on the sequential utilisation of clinical probability, D-dimer test, lung ventilation-perfusion scan and more recently helical scanner. All these exams are incorporated into diagnostic strategies which have allowed to diminish the invasive investigations with a good diagnostic safety. These diagnostic strategies are well adapted for hemodynamically stable patients, for whom treatment consists of therapeutic anticoagulation. Massive pulmonary embolism needs a quicker approach, echocardiographic exam being particularly important in this setting. Thrombolysis is the best treatment for these massive pulmonary embolism. For patients with non massive pulmonary embolism associated with right ventricular dysfonction, thrombolytic therapy remains controversial. Key words: pulmonary embolism, D-dimer, helical computed tomography 2. Perrier A, Desmarais S, Miron MJ, et al. Noninvasive diagnosis of venous thromboembolism in outpatients. Lancet 1999 ; 353 : Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for a safe management of patients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998 ; 129 : Wells PS, Anderson DR, Bormanis J, et al. Value of assessment of pretest probability of deep-vein thrombosis in clinical management. Lancet 1997 ; 350 : J. Wicki, T.V. Perneger, A. Junod, et al., Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward : a simple score. Arch Intern Med 2001 ; 161 : Chagnon I, Bounameaux H, Aujesky D, et al. Comparison of two clinical prediction rules and implicit assessment among patients with suspected pulmonary embolism. Am J Med 2002 ; 113 : Ginsberg JS, Wells PS, Kearon C, et al. Sensitivity and specificity of a rapid whole-blood assay for D-dimer in the diagnosis of pulmonary embolism. Ann Intern Med 1998 ; 129 : Righini M, de Moerloose P, Reber G, Perrier A, Bounameaux H. Should the D-dimer cut-off value be increased in elderly patients suspected of pulmonary embolism? Thromb Haemost 2001 ; 85 : Rémy-Jardin M, Rémy J, Wattinne L, Giraud F. Central pulmonary thromboembolism : diagnosis with spiral volumetric CT with the singlebreath-hold technique. Comparison with pulmonary angiography. Radiology 1992 ; 185 :

7 10. Van RossumAB, Pattynama PM, Ton ER, et al. Pulmonary embolism : validation of spiral CT angiography in 149 patients. Radiology 1996 ; 201 : Mayo JR, Rémy-Jardin M, Muller NL, et al. Pulmonary embolism : prospective comparison of spiral CT with ventilation-perfusion scintigraphy. Radiology 1997 ; 205 : A. Perrier, N. Howarth, D. Didier, et al. Performances of helical computed tomography in unselected outpatients with suspected pulmonary embolism. Ann Intern Med 2001 ; 131 : De Monyé W, van Strijen JL, Huisman MV, Kieft GJ, Pattynama for the advances in new technologies evaluating the localisation of pulmonary embolism (ANTELOPE) Group. Radiology 2000 ; 215 : Musset D, Parent F, Meyer G, et al. A diagnostic strategy for patients with suspected pulmonary embolism including assessment of clinical probability, spiral computed tomography and lower limb venous compression ultrasonography. A prospective multicentre outcome study. Lancet 2002 ; 360 : Urokinase pulmonary embolism trial : phase 1 results a cooperative study. JAMA 1970 ; 214 : Urokinase-Streptokinase Embolism Trial : phase 2 results a cooperative study. JAMA 1974 ; 229 : Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism : randomised trial assessing rightventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993 ; 341 : Jerjes-Sanchez C, Ramirez-Rivera A, Garcia M de L, et al. Streptokinase and heparin versus heparin alone in massive pulmonary embolism : a randomized controlled trial. J Thromb Thrombolysis 1995 ; 2 : Verstraete M, Miller GAH, Bounameaux H, et al. Intravenous and intrapulmonary recombinant tissue-type plasminogen activator in the treatment of acute massive pulmonary embolism. Circulation 1988 ; 77 : Goldhaber SZ, Agnelli G, Levine MN. Reduced dose bolus alteplase vs conventional alteplase infusion for pulmonary embolism thrombolysis : an international multicenter randomized trial. Chest 1994 ; 106 : Sors, H, Pacouret, G, Azarian, R, et al. Hemodynamic effects of bolus vs 2-h infusion of alteplase in acute massive pulmonary embolism : a randomized controlled multicenter trial. Chest 1994 ; 106 : Daniels LB, Parker JA, Patel SR, et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997 ; 80 : Uflacker R. Interventional therapy for pulmonary embolism. JVasc Interv Rad 2001 ; 12 : Hamel E, Pacouret G, Vincentelli D, et al. Thrombolysis or heparin therapy in massive pulmonary embolism with right ventricular dilatation. Chest 2001 ; 120 : Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism : results of a multicenter register. Circulation 1997 ; 96 : Goldhaber SZ, Visani L. The international cooperative pulmonary embolism registry. Chest 1995 ; 108 : Konstantinides S, Geibel A, Heusel G, Heinrich F, Kasper W. For the magement strategies and prognosis of pulmonary embolism-3 Trial Investigators. N Engl J Med 2002 ; 347 :