D.U. Chef de projet - IRC. «Audits et Inspections»

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1 D.U. Chef de projet - IRC «Audits et Inspections» URC Groupe Hospitalier F.Widal Lariboisière Saint Louis 1

2 Préparation d un audit ou d une inspection 2

3 Préparation d un audit ou d une inspection à la pharmacie et au laboratoire 3

4 Le centre La procédure d audit ou une inspection d'un centre concerne l'ensemble des services impliqués dans le déroulement de la recherche Le et/ou les services cliniques qui assurent le recrutement et le suivi des patients participants à la recherche La PUI de l'établissement qui assurent la réception le stockageetla dispensation des UT ou des DM évalués dans le cadre de RBM médicament ou DM Les laboratoires qui assurent la prise en charge et le stockage des prélèvements analysés dans le cadre de la recherche 4

5 PUI Prévenir le chef de service et le pharmacien des essais cliniques de l audit ou de l'inspection Prévoir une salle de réunion ou un lieu pour recevoir les audits ou les inspecteurs. Prévoir une ou plusieurs visites à la pharmacie avant l'audit ou l inspection La préparation d audit ou d'une inspection est facilitée si des visites de monitoring ont été réalisées régulièrement pour vérifier les points suivants: 5

6 PUI La mise à jour du classeur de l'étude a fiche d approvisionnement initiale et les demandes de réapprovisionnement et les accusés de réception correspondants (Pas de rupture de stock) si rupture - justification de la rupture - identification auprès des autorités réglementaires (arrêt des inclusions et reprises des inclusions) 6

7 PUI la présence de la fiche de randomisation l adéquation avec le traitement alloué la présence des ordonnances pour chaque patient L'adéquation entre les dates dispensation les dates de visites du patient et le respect du calendrier de déroulement de l étude. 7

8 Suite. VERIFIER le stock des UT les conditions de conservation (température, relever le thermomètre), la validité des UT date de péremption ( mise en quarantaine des Ut périmées) La traçabilité des préparations ou des reconstitution des UT 8

9 Suite. VERIFIER l identification des coffrets La traçabilité des contre-étiquettes les retours des coffrets à la PUI les retours au promoteur, et les destructions sur place dans les PUI (fiches de comptabilité etbcertificats de destruction des UT ) 9

10 laboratoires Identification des tubes, patient Conditions de stockage spécifiques pour la recherche ( congélateurs,tiroir ) Conditions de réception des prélèvements (délai entre jour et/ ou heure de prélèvement et courber/ou heure de réception ) 10

11 laboratoires Vérifier le circuit des prélèvements Si envoi vers laboratoire centralisé ( froid, transporteur ),. 11

12 laboratoires Les visites de monitoring régulières sont d'autant plus importantes Si le critère principal et /ou les critères secondaires de la recherche correspondent à la mesure d'un paramètre biologique 12

13 Exemple d un plan d un rapport d audit interne 13

14 1. Informations générales de l étude 1.1 Méthodologie 1.2 Objectifs Objectif primaire Objectifs secondaires 1.3 Caractéristiques de l étude Conduite de l étude 1.4 Etat d avancement du projet XXX 14

15 2. Référentiels d audit 3. Audit : contrôle de qualité des données 3.1 Entretien préliminaire 3.2 Documents spécifiques de la recherche et classeurs investigateurs Classeur site Classeur Coordination Classeur de relecture centralisée 15

16 3.3 Monitoring Existence de patients inclus Notices d information et de consentement Critères d inclusion et non inclusion Cahiers d observation EIG Test sensibilité de l étude Produit de l étude 16

17 4. Entretien et bilan de l Audit 5. Conclusions et recommandations 17

18 Retour d expérience INSPECTION ANSM 18

19 INSPECTION ANSM 3 jours ETUDE AAA Service XXXX Hôpital YYYY Centre coordonateur 19

20 Inspection ANSM (1) ETUDES Dispositif Médical 20

21 Inspection ANSM (2) Où : Centre coordonnateur Service XXX Hôpital YYY 21

22 Inspection ANSM (3) Motivation : Sécurité du patient assurée par la conformité des consentements et de la déclaration des EIGs Pourquoi? Pas d EIGs transmis ANSM Inspection du département de pharmacovigilance du Promoteur Nature de l étude YYY Nombre de recherches menées par l investigateur coordonnateur 22

23 Inspection ANSM (4) Objectifs : Vérifier l adéquation entre la notification des EIGs relevés sur site transmis au promoteur et la déclaration et des EIGs inattendus reliés à la recherche ou au DM déclarés à l ANSM. 23

24 Inspection ANSM (5) Comment : Évaluation de l organisation du site de recherche = service de l investigateur coordonnateur, celui-ci étant impliqué dans de nombreuses recherches Revue et conformité des démarches réglementaires Revue et conformité des documents essentiels pour le déroulement de la recherche 24

25 Inspection ANSM (5) Contrôle des données médicales relatives à la recherche : Conformité Information et recueil du consentement auprès du patient Données cliniques (efficacité et sécurité) relatives à la recherche Traçabilité du dispositif médical 25

26 Inspection ANSM (6) Moyens : 3 inspecteurs 3 jours 26

27 I : Plan de l inspection (1) Annonce : 3 ème trimestre Pas de date précise annoncée Courrier de l ANSM au Coordonnateur et au Promoteur + 15 jours Dossier préparatoire : Courrier de l ANSM au Promoteur Demande d'un dossier préparatoire sur les études dont l inspection est envisagée 27

28 Plan de l inspection(2) + 2 mois + 11 semaines Communication de la date de l inspection par l ANSM à l investigateur coordonnateur Nouveau dossier demandé par l ANSM au Promoteur pré-visite 28

29 Plan de l inspection(3) + 13 semaines + 3 mois + 2 semaines Inspection 3 jours Réception du rapport préliminaire de l ANSM Réponse Coordonnateur et Promoteur à l ANSM + 20 jours Réception Rapport définitif de l ANSM 29

30 Plan de l ANSM A Renseignements administratifs et contexte de l Inspection B Exposé des constatations C Conclusion D Signature B1 Activités en terme de recherches biomédicales de l investigateur B2 Champs de l inspection B3 Aspects réglementaires et administratifs B4 documents essentiels de la recherche Etude AAA B4.1 Observation concernant la gestion des données de sécurité B5 Données des sujets B5.1 Recueil du consentement B5.2 Données médicales relatives à la recherche B6 Dispositif médical 30

31 II : Préparation de l Inspection (1) Premier dossier préparatoire pour l ANSM Documents demandés par l A/Q Promoteur Visite de l A/Q et des chefs de projets : +11 semaines / annonce Deuxième dossier préparatoire avant l inspection pour l ANSM Monitoring du centre 31

32 Préparation de l inspection (2) Premier Dossier préparatoire: Documents Tableau avec le bras randomisé, le traitement réalisé et la date par patient Par étude, liste des centres avec le nombre de patients inclus EIGs manquants et informations complémentaires à renvoyer Circuit des DM avec documents annexes Envoi ANSM non oui oui oui Notices utilisation des DM oui 32

33 Préparation de l inspection (3) Premier Dossier préparatoire: constitué en 2 semaines Documents Envoi ANSM Rapport de sécurité oui Notes d info patient /étude Toutes les versions Protocole / étude Toutes les versions Date de début de la recherche/étude oui oui oui Récapitulatif des différentes versions de protocole et NIPC /étude oui 33

34 Préparation de l inspection (3) Sources des documents requis Documents Tableau de randomisation, le traitement réalisé et la date. par patient liste des centres le nombre de patients inclus Identification des EIGs manquants et informations complémentaires à transmettre au promoteur Circuit des DM avec documents annexes Notices utilisation des DM Source Suivi global et information complémentaire sur le traitement de substitution. Suivi global Contact de chaque centre et relances Classeur central et documents constitué de toutes pièces Classeur pharmacie 34

35 Préparation de l inspection (4) Documents requis à l URC Pour l étude AAA Tableau des consentements tous les centres Nombre obtenus Nombre conformes / Nombre non-conformes Pourcentage de consentement Identification des problèmes et des actions menées avec les résultats. 35

36 Préparation de l inspection (5) Tableau des EiGs tous centres et centre coordonateur Liste de tous les EIGs un par un Nombre d EIGs reliés à la procédure ou non Nombre de décès. Vérification des consentements correspondants 36

37 Préparation de l inspection (6) Tableau du monitoring Pourcentage de visites réalisées Visites monitorées avec pourcentage. À comparer avec ce qui est attendu en fonction du risque de la recherche. 37

38 Préparation de l inspection (7) Source des documents Documents type source Tableau des consentements création Suivi global CR de monitoring Tableau des EIGs création Suivi global CR de monitoring Tableau de monitoring adaptation Suivi global CR de monitoring 38

39 Préparation de l inspection (8) Dossier pour le Promoteur avant la visite de l AQ/Promoteur : 2,5 semaines pendant la période des fêtes de fin d année Registre des inclusions Registre du monitoring Délégations de fonctions - un état récapitulatif des consentements - un état récapitulatif du monitoring effectué - les rapports de visites de MEP - les rapports de visites de monitoring 39

40 Préparation de l inspection (9) Visite de l A/Q Promoteur 2 semaines avant l inspection Vérification des conditions de réception des inspecteurs (salle) Revue des problèmes des études et actions menées (consentement). Vérification des classeurs réglementaires des études Vérification de la mise à disposition de l ensemble des dossiers médicaux et des cahiers d observation. 40

41 Préparation de l inspection (10) Documents pre inspection pour l Afssaps 10 jours avant l inspection documents source Envoi Afssaps Nombre Inclusions par protocole Grille des EI/EIGs Promoteur oui Promoteur oui Tableau des EIGs(PV) Promoteur oui 41

42 Préparation de l inspection (11) Monitorings du centre inspecté : service XXX et pharmacie avant l audit de l A/Q du Promoteur et après Vérification de tous les consentements pour l ensemble des patients inclus Vérification et mise à jour des classeurs site et pharmacie : tous les documents du classeur site avec page de signature de protocole signée, grille EI/EIG signée 42

43 III : Déroulement de l inspection (1) Réunion avec tous les investigateurs et participants de la recherche du service XXX plus URC et AQ et chef de projets du Promoteur : - présentation de l origine de l inspection (EIGs non transmis à l Afssaps) Des objectifs (sécurité du patient) Du déroulement 43

44 Déroulement de l inspection(2) Questions sur : Activité du service XXX Activité de la recherche clinique dans le service XXX Comité de Surveillance prévu, jamais réuni Comité scientifique Les grilles EI/EIGs Les EIGs non notifiés dès le début des études 44

45 Déroulement de l inspection(3) Mise à disposition de l ensemble des cahiers d observation et des dossiers médicaux et des classeurs site: vérification du lieu de rangement des documents de l étude. Inspection de l étude AAA randomisée Inspection pour chaque étude de l ensemble des consentements, des cahiers d observation et des EI/EIGs. Inspection des classeurs sites et documents réglementaires 45

46 Déroulement de l inspection(4) Rencontre des inspecteurs avec différents acteurs de la recherche tous les jours. Questions posées au fur et à mesure, croisement des informations. Possibilités d apporter des documents manquants. 46

47 Déroulement de l inspection(4) POINTS Abordés : Page de signature des protocoles NIPC version portée sur la note d information et sur le consentement lui-même. Relecture des notes d information au patient Bas de page des NIPC durée de conservation des documents/paraphés 47

48 Déroulement de l inspection(4) POINTS Abordés : Dater les grilles d EI/EIGs Questionnaires de qualité de vie : les prévoir en dupliqué ou faire une copie à laisser sur site. CR de MEP dans le classeur site. 48

49 Déroulement de l inspection(5) Dispositif Médical : Inspection du lieu de stockage du dispositif médical dans le service XXX Inspection à la pharmacie des DM (penser à prévenir le chef de service) 49

50 Déroulement de l inspection(5) Dispositif Médical : Inspection à la pharmacie des DM (penser à prévenir le chef de service) Étiquetage Traçabilité Ordonnance Procédure de remplacement en cas de refus du ttt conventionnel: stock de la recherche? 50

51 Déroulement de l inspection(6) Réunion de conclusion le dernier jour En présence également de l AQ et Chef de Projet Promoteur plus URC. Consentement non présent : rappel à la loi. 51

52 IV : rapport préliminaire (1) Comprend des remarques et des écarts à la réglementation Conduit à trois types d observations : Critique Majeure Mineure 52

53 rapport préliminaire (2) Observation critique : Un consentement manquant : connu recueil clairement notifié dans le Dossier Médical 53

54 rapport préliminaire (3) observations sur les consentements : Versions antérieures à celles en vigueur au moment de l inclusion Consentement d une autre étude similaire Consentement d un autre bras de traitement 54

55 rapport préliminaire (4) Observations sur les EIGs - notification tardive de 2 semaines à plusieurs mois Observations au Promoteur transmission des EIGs 55

56 V réponse à l Afssaps Dans un délai de 15 jours à la réception du rapport Vérifier toutes les observations Argumenter les réponses Décrire les actions mises en place depuis l inspection Réponse Coordonnateur/URC/Promoteur 56

57 VI RAPPORT FINAL AFSSAPS 1 écart critique maintenu sur le recueil du consentement malgré le DM portant mention du recueil du consentement. Il faut impérativement mentionner dans le DM :»information sur étude AAA donnée au patient et signature du consentement le (date)» 2 EIGs : écart majeur maintenu malgré les informations apportées sur les délais de notification: notamment pour un délai de un mois entre la survenu de l EIG et sa transmission : 57

58 VI RAPPORT FINAL AFSSAPS (2) Il faut pouvoir justifier du délai de notification : - date à laquelle l information est connue / à la survenue (calendrier des visites de suivi présence du médecin investigateur pour l imputabilité) Délai d obtention des CRH à partir du moment où l info est connue. Disposer des dates de demandes et relances. Idem pour les démarches de patient non revenu et décédé si l info est recherchée auprès des médecins traitants et/ou des mairies. 58

59 VI Conclusion (1) Un problème de consentement = une action tracée, un suivi, un résultat. Utiliser les documents du Promoteur d aide au monitoring EIG : à vérifier à chaque monitoring. Demander les CRH lors de la visite de monitoring. Faire un suivi. Mise à jour régulière et prioritaire du suivi global : dates de visites, information sur le consentement, dates de monitoring, 59

60 Conclusion (2) Faire un tableau des EI/EIGs connus à l URC Mettre à jour les tableaux Dans les centres mettre à jour les documents réglementaires et les nouvelles versions de consentements à chaque visite et/ou amendements aux protocoles Envoyer les nouvelles versions de protocoles et NIFC aux investigateurs et conserver le d envoi (traçabilité de transmission de l information). 60