Diplôme Inter Universitaire de Formation des Investigateurs aux Essais Cliniques

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1 Diplôme Inter Universitaire de Formation des Investigateurs aux Essais Cliniques Monitoring des essais cliniques, analyses intermédiaires, comités de surveillance M Lièvre Service de Pharmacologie Clinique de Lyon

2 Objectifs Prévoir une ou plusieurs analyses intermédiaires lorsque c est nécessaire Tenir compte de l inflation du risque α généré par les analyses intermédiaires Préparer une analyse intermédiaire dans de bonnes conditions Interpréter les arrêts prématurés d essais cliniques de médicaments M Lièvre 2012

3 Monitoring des essais cliniques Etudes de supériorité La question éthique Objectif du monitoring des essais cliniques Méthodes de monitoring des essais cliniques Démarche prospective Types d analyses, paramètres Méthodes statistiques Comités de surveillance Prise de décision Données internes Données externes Considérations pratiques Conséquences de l interruption prématurée d un essai Etudes de non-infériorité Conclusion

4 La question éthique Ethique individuelle Randomisation du patient suivant Continuer ou non le suivi? Quand l information obtenue est-elle suffisante? Ethique collective Désir de connaître les résultats Nécessité d obtenir des résultats convaincants Allocation de ressources

5 Objectifs du monitoring des essais cliniques Eviter toute perte de chance : arrêter à temps en cas de supériorité infériorité Problème de sécurité Eviter de gaspiller les ressources : arrêter à temps en cas de Futilité (aucune chance d atteindre l objectif)

6 Réglementation et comités de surveillance Art L CSP Dans le protocole de recherche soumis à l'avis du comité de protection des personnes et à l'autorisation de l'autorité compétente, le promoteur indique, de manière motivée, si la constitution d'un comité de surveillance indépendant est ou non prévue.

7 Types d analyse intermédiaires, paramètres Analyses séquentielles Impossible en pratique pour les essais multicentriques Analyses séquentielles groupées Time-driven Efficacité Sécurité Event-driven Paramètres étudiés Efficacité : critère principal, autres critères à titre explicatif Sécurité : mortalité, EIs, EIGs

8 Méthode Procédure prospective Protocole Types et nombres d analyses intermédiaires Circonstances Statistique Destinataires Responsabilités

9 Méthodes statistiques Problème de multiplicité (efficacité): conserver le risque α initial inchangé pour la totalité de l étude Répartition du risque α entre les analyses : nombreuses méthodes (ex. pour 5 analyses intermédiaires) 1ère 2ème 3ème 4ème Finale Pocock O Brien & Flemming Lan & Demets Lan & Demets Lan & Demets Peto Lan & Demets: α spending function, pas de planification obligatoire du nombre d analyses

10 Méthodes statistiques Test triangulaire Bornes fonction de α, β et de la différence à mettre en évidence Bornes fonction de la fréquence des analyses intermédiaires Rejection of H 0 Trial continuation No rejection of H 0

11 Méthodes statistiques Double test triangulaire Treatment effect M Lièvre 2008

12 Analyses intermédiaires (supériotié) Comités de surveillance Constitution, composition Indépendant du promoteur Indépendant des investigateurs Bénévole (ou indemnité raisonnable) Spécialistes de la maladie + statisticien / méthodologiste Fonctions Validation du protocole Etablissement de ses propres règles de fonctionnement Réception des résultats des analyses intermédiaires Surveillance du recrutement des patients Surveillance des EIG (n importe quand) Recommandations au comité directeur Rôle éventuel de lanceur d alarme (whistle blower) M Lièvre 2012

13 Prise de décision Poursuite de l étude Les conditions d arrêt définies à l avance ne sont pas observées (exceptions possibles : HOPE) Pas de problème de sécurité Probabilité raisonnable d atteindre l objectif Poursuite de l étude avec amendement au protocole Les conditions d arrêt définies à l avance ne sont pas observées Probabilité raisonnable d atteindre l objectif Modifications du protocole nécessaires pour : problèmes de sécurité / améliorer le recrutement / augmenter la puissance / prise en compte de certains résultats sur des critères secondaires / prise en compte de données externes ex: EVA-3S, HOPE M Lièvre 2008

14 Décision: EVA-3S Etude de non-infériorité angioplastie carotidienne + stent vs endartérectomie Critère principal : décès ou AVC Analyses intermédiaires de sécurité Seconde analyse intermédiaire : Excès d AVC dans le groupe angioplastie Excès portant sur angioplasties sans protection cérébrale (4/15 vs 5/58). La majorité des AVC étaient résolutifs ou laissaient très peu de séquelles Recommandation: poursuite avec obligation d utiliser une protection cérébrale

15 Prise de décision Arrêt pour efficacité Les conditions d arrêt définies à l avance sont observées Cohérence interne des résultats Résultats convaincants Arrêt pour infériorité Souvent aucune règle d arrêt définie à l avance Règle d arrêt asymétrique Arrêt pour problèmes de sécurité Pas de règle d arrêt définie Rare (manque de puissance pour les événements indésirables)

16 Décision (HOPE) Règles d arrêt Equivalent définies à à l avance Equivalent à p= Bénéfice sur p=0.001 le critère principal > 4 DS pendant la 1 ère partie du suivi, > 3 DS pendant la 2 ème partie Effet adverse sur le critère principal : respectivement > 3 DS et > 2 DS Recommandation d arrêt à la 2 ème analyses intermédiaire, qui montrait un bénéfice > 4 DS (22/03/1999) Résultats montrés aux investigateurs les 17 et 24/04/1999 Date de fin du suivi pour tous les événements : 15/04/1999 Arrêt recommandé seulement après la 2 ème analyse intermédiaire donnant un résultat conforme aux règles d arrêt définies à l avance pour obtenir des résultats plus convaincants

17 Décision (ASOT BPLA) Critère principal: fatal CHD / non-fatal MI (including silent MI) Puissance P=0.84 pour HR= événements attendus (pour 14.2 evts / 1000 patients x années, patients sur 5 ans) Inclus: Arrêt prématuré 5.5 ans de suivi médian Mortalité totale HR=0.89 [ ] Critère principal: 903 evts, HR=0.90 [ ] Taux = 9.1 evts / 1000 patients x années P = 0.73 pour HR=0.84

18 Décision (CAST) Règles d arrêt définies à l avance Bénéfice sur critère principal > 3.11 DS Effet adverse sur critère principal > 3.11 DS Futilité : puissance conditionnelle < 0.55 Recommandation d arrêt après 1 analyse intermédiaire des données au 30/03/89 montrant effet adverse (Z=3.22) (16-17/04/89), poursuite du bras moricizine Arrêt du suivi pour tous les critères de jugement le 18/04/1989

19 Prise de décision Arrêt pour futilité Les conditions d arrêt définies à l avance non observées pour efficacité Pas de probabilité raisonnable d atteindre l objectif Efficacité insuffisante ou tendance adverse Puissance insuffisante (recrutement, risque) Statistiques: «stochastic curtailment» ex: étude X Arrêt pour d autres raisons Population cible non atteinte (Ex: APSI) Information extérieure à l essai (Ex: antenatal thyrotropin releasing hormone trial)

20 Exemple: étude X Traitement actif vs placebo Patients à haut risque CV et rénal Critère principal : décès / morbidité CV / IR terminale Calcul d effectif Incidence attendue du critère principal (placebo): 14% / an HR attendu placebo / actif = 1.5 Durée de suivi : 3-6 ans Puissance : 84% (si 2% perdus de vue chaque année) N par groupe = 268 (pour suivi 3 6 ans) Analyse intermédiaire prévue à 100 événements ou <60 en 3 ans Difficultés de recrutement (492 en 3 ans)

21 Exemple: étude X Actif Placebo Tous Observé 8 (3.19%) Attendu 31 (12.2%) 7 (2.90%) 42 (17.5%) 15 (3.05%) 73 (14.8%) Attendu : nombres d événements attendus sous les hypothèses utilisées pour calculer l effectif et en fonction de la durée de suivi réelle

22 Exemple: étude X (stochastic curtailment) Hypothèses: pas de perdus de vue, incidence stable des événements (placebo), 3 ans de suivi supplémentaires 720 patients*années supplémentaires attendues, donnant 17 événements, d où un nombre final d événements (placebo) = 24 Pour avoir une différence significative à la fin de l étude, <13 événements doivent être observés dans le bras actif, donnant un RR=0.28 Si le RR réel = 0.67 (hypothèse initiale) p (RR<0.28) = 0.01 Si le RR réel = 0.5, p (RR<0.28) = 0.077

23 Décision (APSI) APSI: acebutolol vs placebo chez patients à haut risque en post-idm (bénéfice déjà prouvé chez patients à bas risque, β- bloquants suspects de toxicité chez les patients à haut risque) Analyses intermédiaires prévues tous les 20 décès (critère principal) p=0.014 à 2 ème analyse intermédiaire, règle d arrêt définie à l avance : p= Mortalité extrapolée à 1 an = 12%, attendue = 20% Patients randomisés / hospitalisés avec IDM : 12%; attendu : 30%; éligibles : 49% Recommandation d arrêt car la population cible n était pas atteinte

24 Décision: ANTRH trial Thyrotropine RH + corticoïdes vs placebo + corticoïdes dans la prévention de la prématurité Rationnel : une méta-analyse d études de qualité médiocre suggérait un rapport B/R favorable sur l insuffisance respiratoire du nouveau-né Début de l étude mi : résultats de 3 autres essais: pas de bénéfice Méta-analyse de tous les essais disponibles : tendance adverse Recommandation de poursuivre l essai dans une souspopulation (qui se révèle impossible à détecter) Arrêt pour futilité : la méta-analyse suggère un bénéfice maximum possible de 5% nécessitant effectif >

25 Aspects pratiques Recueil des données et saisie au fur et à mesure, rapide : indispensable Détection et documentation des événements: sans retard, complètes Impossible de faire l analyse sur une base de données propre Validation des événements au fur et à mesure de leur documentation Eviter les «trous» dans la séquence de validation des événements Faire l analyse intermédiaire sur des événements validés Centre statistique indépendant du promoteur souhaitable M Lièvre 2010

26 Importance de la validation des événements Essai HYVET Critère principal: AVC Règle pour supériorité: O Brien-Fleming Seconde analyse intermédiaire 140 AVC AVC: RR=0.59 [0.40 à 0.88], p=0.009 (requis: 0.004) Décès: RR=0.76 [0.62 to 0.93], p =0.007 Analyse finale 120 AVC AVC: HR=0.70 [0.49 à 1.01] Décès: HR=0.79 [0.65 à 0.95] M Lièvre 2010

27 Conséquences des arrêts prématurés Biais probable dans l estimation de la taille de l effet Diminution de la précision de l effet par rapport à ce qui était attendu (souvent) Perte de puissance sur les critères secondaires et la sécurité Ex: Physicians Health Study Résultats moins convaincants

28 Monitorage des essais de non-infériorité (1) Arrêt pour démonstration précoce de noninfériorité Pas de nécessité éthique (equipoise reste respecté) Justification économique possible, mais contestable Continuer donnera une estimation plus précise, montrera peut-être une supériorité Un avantage (autre que la non-infériorité) devrait également être démontré Analyse per protocole M Lièvre 2012

29 Monitorage des essais de non-infériorité (2) Arrêt pour démonstration précoce de supériorité sur le critère principal Justification éthique Analyse ITT Arrêt pour démonstration précoce d infériorité sur le critère principal Justification éthique Analyse ITT M Lièvre 2012

30 Monitorage des essais de non-infériorité (3) Arrêt pour problèmes de sécurité Justification éthique Analyse de la population exposée Arrêt pour futilité (efficacité ou avantage) Justification économique Analyse per protocole M Lièvre 2012

31 Conclusion Le monitorage des essais cliniques permet de maintenir des conditions éthiques satisfaisantes au cours du suivi L arrêt précoce pour futilité permet de mieux allouer les ressources disponibles Un comité indépendant doit être chargé du monitorage De nombreuses règles statistiques ont été définies pour gérer la consommation du risque α lors des analyses intermédiaires des critères d efficacité Les règles prédéfinies d arrêt ne sont pas des déclencheurs automatiques de décision Toute précipitation vers une proposition d arrêt est néfaste