Identification par tomographie par émission de positons/ tomodensitométrie du cancer du rein à cellules claires :

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1 L E O R I G I N A L Identification par tomographie par émission de positons/ tomodensitométrie du cancer du rein à cellules claires : résultats de l essai REDECT Chaitanya R. Divgi, Robert G. Uzzo, Constantine Gatsonis, Roman Bartz, Silke Treutner, Jian Qin Yu, David Chen, Jorge A. Carrasquillo, Steven Larson, Paul Bevan, et Paul Russo Chaitanya R. Divgi, Université de Columbia ; Jorge A. Carrasquillo, Steven Larson, et Paul Russo, Centre anticancéreux du Memorial Sloan-Kettering, New York, NY ; Robert G. Uzzo, Jian Qin Yu, et David Chen, Centre anticancéreux Fox Chase, Philadelphie, PA ; Constantine Gatsonis, Université Brown, Providence, RI ; Roman Bartz, Silke Treutner, et Paul Bevan, Wilex, Munich, Allemagne. Publié en ligne avant impression à l adresse le 3 janvier La déclaration d éventuels conflits d intérêts des auteurs et les contributions des auteurs figurent à la fin de cet article. Information relative à l essai clinique : NCT Auteur correspondant : Chaitanya R. Divgi, MD, Columbia University, Nuclear Medicine/TEP, Columbia University Medical Center, 722 W 168 St, R-114, New York, NY 10032, États-Unis ; crdivgi@columbia.edu 2012 par l American Society of Clinical Oncology X/13/ /$20,00 DOI: /JCO Traduit de l anglais par RWS Group Rédacteur-réviseur : Dr Stéphane Oudard RESUME Objectif Une étude clinique visant à caractériser les masses rénales au moyen d une tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/TDM) a été menée. Patients et méthodes Il s agit d une étude multicentrique, ouverte, visant à étudier la TEP/TDM à l iode- ( I)-girentuximab chez des patients présentant des masses rénales pour lesquels une résection était prévue. La TEP/TDM et la TDM avec injection de contraste (TDM-IC) de l abdomen ont été réalisées 2 à 6 jours après l administration intraveineuse de I-girentuximab et avant résection de la/des masse(s) rénale(s). Les images ont été interprétées au niveau central par trois lecteurs en insu pour chaque procédure d imagerie. L histologie tumorale a été déterminée par un anatomopathologiste central travaillant en insu. Les critères d évaluation primaires (sensibilité et spécificité moyennes pour le cancer du rein à cellules claires [CRCC]) ont été comparés entre les deux procédures. La concordance entre les lecteurs et chez un même lecteur a été évaluée. Résultats Le I-girentuximab a été bien toléré. En tout, 195 patients présentaient des ensembles complets de données disponibles (diagnostic histopathologique et résultats de la TEP/TDM et de la TDM-IC). La sensibilité moyenne était de 86,2 % (IC à 95 % : 75,3 % à 97,1 %) pour la TEP/TDM et 75,5 % (IC à 95 % : 62,6 % à 88,4 %) pour la TDM-IC (p = 0,023). La spécificité moyenne était de 85,9 % (IC à 95 % : 69,4 % à 99,9 %) pour la TEP/TDM et 46,8 % (IC à 95 % : 18,8 % à 74,7 %) pour la TDM-IC (p = 0,005). La concordance entre lecteurs était élevée (valeurs extrêmes κ : 0,87 à 0,92 pour la TEP/ TDM ; 0,67 à 0,76 pour la TDM-IC), tout comme la concordance intra-lecteur (valeurs extrêmes : 87 % à 100 % pour la TEP/TDM ; 73,7 % à 91,3 % pour la TDM-IC). Conclusion Cette étude représente (à notre connaissance) la première validation clinique d un biomarqueur d imagerie moléculaire pour une tumeur maligne. La TEP/TDM au I-girentuximab permet d identifier de façon précise et non invasive le CRCC, et peut éventuellement s avérer utile pour élaborer de meilleures approches en termes de prise en charge des patients présentant des masses rénales. IN TR O D U C T I O N Il y a eu environ nouveaux cas de cancer du rein aux États-Unis en 2011, avec une mortalité associée de Les tumeurs rénales corticales sont diverses, avec un potentiel métastatique variable, allant de bénin (20 %, y compris l oncocytome et l angiomyolipome) à indolent (cancer papillaire et chromophobe) avec un potentiel métastatique limité, au cancer du rein à cellules claires (CRCC) classique potentiellement plus métastatique. Environ 70 % des tumeurs rénales corticales sont limitées au rein lors de la présentation ; 30 % des patients présentent ou développent ultérieurement une maladie métastatique. 2-4 Le CRCC est une maladie à pronostic défavorable, en grande partie en raison de son potentiel métastatique plus élevé Par conséquent, une identification a priori de ce phénotype est importante lors de la prise de décision clinique. Pour les grandes tumeurs rénales qui ont remplacé le rein entier, la néphrectomie radicale (NR) reste le traitement chirurgical de choix. Toutefois, pour les petites masses rénales, dont 70 % sont 62

2 Caractérisation de la TEP/TDM pour le cancer du rein à cellules claires détectées fortuitement à une taille médiane de 4 cm ou moins, 11 les approches chirurgicales de préservation néphronique sont de plus en plus utilisées. De nouvelles données indiquent que la NR pour les petites masses rénales peut entraîner ou aggraver une maladie rénale chronique préexistante et augmenter la morbidité et la mortalité cardiovasculaires Chez des patients vulnérables choisis de façon appropriée (ceux présentant une espérance de vie limitée, des comorbidités concomitantes, ou à risque pour une chirurgie pour d autres raisons), l utilisation d une surveillance active peut s avérer une option acceptable. 15 L établissement d un schéma thérapeutique individualisé est par conséquent de plus en plus justifié. La norme pour une caractérisation précise d une masse rénale reste l histopathologie chirurgicale. La biopsie préchirurgicale des masses rénales a des limites. Une analyse récente de la pratique communautaire semble indiquer que moins de 10 % des patients avec une suspicion de CR subissent un prélèvement d échantillon d une masse rénale avant une néphrectomie, et le taux actuel de biopsies non diagnostiques varie de 10 à 20 % (inversement corrélé à la taille de la tumeur), même dans les mains les plus expertes La tomographie par émission de positons/tomodensitométrie (TEP/TDM) offre la possibilité de déterminer de façon non invasive, in vivo, de nombreuses caractéristiques physiopathologiques. L iode- ( I) est un radionucléide émetteur de positons avec des propriétés physiques favorables pour l imagerie TEP/TDM. 19 L anticorps chimérique cg250 (girentuximab) se lie à l anhydrase carbonique IX, un antigène de surface cellulaire exprimé de façon forte et homogène dans plus de 95 % des CRCC. 20 Une étude par imagerie TEP/TDM utilisant une TEP/TDM au girentuximab marqué à l iode ( I girentuximab) chez 26 patients en préchirurgie présentant des masses rénales, a montré une sensibilité de 94 % et une spécificité de 100 %, avec une valeur prédictive négative (VPN) de 90 % et une valeur prédictive positive (VPP) de 100 %. 21 Compte tenu de ces résultats préliminaires prometteurs, un essai ouvert, multicentrique, de phase III (Masses rénales : Étude pivot pour détecter le cancer du rein à cellules claires avec une TEP/TDM préchirurgicale [REnal Masses : Pivotal Study to DETECT Clear Cell Renal Cell Carcinoma With Pre-Surgical PET/CT [REDECT]) a été mené au moyen d une TEP/TDM au I girentuximab préchirurgicale dans une cohorte contemporaine de patients présentant des tumeurs rénales corticales PAT I E N T S E T MÉTHO D E S Cet essai visait à comparer la sensibilité et la spécificité de la TEP/ TDM au I-girentuximab par rapport à celles de la TDM multiphasique avec injection de contraste (TDM-IC). Des patients, chez qui la résection chirurgicale d une masse rénale était prévue, ont passé une TEP/TDM après une perfusion de 5 mci/13,7 mg de I-girentuximab, et une TDM-IC. La TEP/TDM a été réalisée 2 à 6 jours après la perfusion du médicament à l étude et avant la chirurgie. Cet intervalle était possible en raison de la demi vie de 4,2 jours du I. La TDM-IC des reins/de l abdomen a été réalisée dans les 48 heures suivant la TEP/TDM. L acquisition de la TDM-IC a été réalisée avec injection de contraste avec des délais d acquisition de 30 secondes pour la phase corticomédullaire et de 80 à 120 secondes pour la phase parenchymateuse/excrétoire. L évaluation centrale en insu de toutes les images de la TEP/TDM et de la TDM-IC a été réalisée dans un seul laboratoire central d imagerie (ICON Medical Imaging, Warrington, PA, États-Unis) par un groupe com- posé de trois lecteurs indépendants par procédure d imagerie, selon des critères prédéfinis et après une formation à l interprétation des images. La TEP/TDM a été évaluée afin de détecter tout signe de captation de la substance radioactive dans la tumeur, et a été classée de façon dichotomique comme étant positive ou négative à l évaluation qualitative. Une lésion était classée comme positive pour le CRCC si la radioactivité tumorale était visible et supérieure à celle trouvée dans le rein normal, le foie normal et le sang. Si l un de ces critères qualitatifs n était pas satisfait, la lésion était considérée comme négative. Une TEP/TDM au I girentuximab positive était définie comme un scanner présentant au moins une lésion rénale positive. Cette évaluation dichotomique a été utilisée dans l analyse des variables d efficacité diagnostique. Une tumeur était considérée comme un CRCC à la TDM-IC si elle répondait à des caractéristiques de prise de contraste prédéfinies 22 dans des régions présentant un intérêt choisies par chaque lecteur. Les tumeurs qui ne répondaient pas à ces critères étaient considérées comme non-crcc. Les évaluateurs ont identifié les cas pour lesquels leur propre interprétation était différente de l évaluation reposant sur les valeurs limites de la prise de contraste. Un anatomopathologiste central évaluant en insu toutes les imageries et les résultats pathologiques des sites cliniques locaux, a également classé les échantillons tumoraux comme positifs (CRCC présent) ou négatifs (CRCC absent) en utilisant le système de classification de l OMS de La taille d échantillon globale été choisie pour fournir une puissance d au moins 80 % pour comparer la sensibilité et la spécificité de la TEP/TDM par rapport à la TDM-IC au moyen de tests bilatéraux de McNemar à un seuil de signification de 0,05. Nous avons supposé des valeurs de sensibilité et de spécificité de 0,90 pour la TEP/TDM et de 0,75 pour la TDM-IC. Les considérations relatives à la taille de l échantillon ont été dictées par l analyse requise à des fins réglementaires, comprenant la comparaison de chaque lecteur de TEP/TDM individuellement à une interprétation consensuelle de la TDM-IC. Nous avions prévu une taille d échantillon de 166 patients pour l étude, dans l espoir que cela permettrait d assurer la disponibilité de données complètes pour 158 patients. Compte tenu des informations cliniques, nous avions initialement prévu que 40 % des patients ne présenteraient pas un CRCC diagnostiqué de façon histopathologique. Toutefois, la proportion réelle de patients sans CRCC s étant avérée plus faible que prévue (52 sur 195 ; 26,7 %) et la proportion de patients évaluables s étant également avérée plus faible que prévue (195 sur 226 ; 86,3 %), 226 patients au total ont été inclus dans l étude sur une période de 18 mois. La sensibilité et la spécificité ont été évaluées pour chacun des trois lecteurs de la TEP/TDM et des trois lecteurs de la TDM-IC séparément, parallèlement aux IC à 95 % calculés selon la méthode d Agresti-Coull. L analyse principale reposait sur les données des patients disposant d ensembles complets de données. La sensibilité et la spécificité constituaient les variables d efficacité primaires pour chaque processus d imagerie. La VPP, la VPN et la précision représentaient les variables d efficacité secondaires. Seul l examen central indépendant des résultats des imageries était pris en considération dans l analyse de l efficacité diagnostique. La sensibilité moyenne des lecteurs de la TEP/TDM a été comparée à celle des lecteurs de la TDM IC au moyen d une approche à modèles mixtes 24 qui tient compte de la corrélation en raison du fait que les lecteurs de chaque processus d imagerie ont interprété des images provenant du même ensemble de patients ; les valeurs 63

3 Divgi et coll Patients inclus / Population évaluée pour la sécurité (N = 226) Ont arrêté l étude avant l administration du ME (n = 22) Événement indésirable (n = 2) Faible observance (n = 2) Décision de l investigateur (n = 1) Ont retiré leur consentement (n = 13) Autre (n = 4) Patients ayant reçu le ME (n = 204) Aucune imagerie Patient malade et n ayant pas pris part à la procédure (n= 1) Patients chez qui l imagerie a été réalisée TEP/TDM (n = 204) TDM-IC (n = 203) Chirurgie non réalisée/diagnostic non disponible Ont retiré leur consentement (n= 1) Autre (n= 1) Patients subissant la chirurgie et disponibilité du résultat du critère de véracité (n = 204) Fig. 1. Diagramme des patients. CRCC : cancer du rein à cellules claires, ME : médicament expérimental ; TDM-IC : tomodensitométrie avec injection de contraste ; TEP/TDM : tomographie par émission de positons/tomodensitométrie. Patients recevant la perfusion, résultat du critère de véracité disponible et avec TEP/CE lisible et TDM-IC lisible Patients positifs pour un CRCC selon l anatomopathologiste central (n = 146) Patients négatifs pour un CRCC selon l anatomopathologiste central (n = 56) Patients présentant une TDM-IC + TEP/TDM lisible par tous les lecteurs (n = 143) Patients présentant une TDM-IC + TEP/TDM lisible par tous les lecteurs (n = 52) P bilatérales ont été calculées. À des fins descriptives, nous avons également calculé les moyennes de la VPP, VPN, et la précision globale pour les deux procédures. Toujours à des fins descriptives, nous avons établi un tableau des résultats des imageries par soustype histologique. Dans ce tableau, les résultats des imageries ont été définis selon la règle de la majorité entre les trois lecteurs dans chaque procédure d imagerie. Nous avons calculé la statistique κ 25 selon les mesures descriptives de concordance entre les lecteurs ; la variabilité intra-lecteur a été évaluée selon le pourcentage de concordance à la relecture d une série d images provenant d un échantillon de 10 % des patients choisis de façon aléatoire RÉSULTAT S Au total, 226 patients ont été inclus dans 14 centres d étude aux États-Unis (Tableau A1 de l annexe, en ligne uniquement) entre mai 2008 et novembre La TEP/TDM a été réalisée pour l ensemble des 204 patients ayant reçu le médicament à l étude ; 203 patients ont également passé une TDM-IC, et 202 de ces patients ont subi une chirurgie. Toutes les images de la TEP/TDM provenant des 204 patients, à l exception d une seule, ont été considérées comme adéquates pour une évaluation par les trois lecteurs de la TEP/TDM, et 198 images de TDM-IC sur 203 ont été considérées comme adéquates par les trois lecteurs de la TDM-IC ; toutes les séries d images et l histopathologie chirurgicale étaient disponibles chez 195 patients (96 %) ; ces derniers ont formé la cohorte analysée dans cette étude. La figure 1 illustre en détail le schéma de l étude. Sur les 202 patients ayant subi la chirurgie, 42 (20,8 %) présentaient des lésions multiples. La taille des lésions variait de 0,2 à 22 cm ; le nombre moyen de lésions par rein était similaire chez les patients présentant des lésions multiples (2,5 lésions au rein droit et 2,7 lésions au rein gauche). Seul un patient a subi une chirurgie pour des tumeurs dans les deux reins. La masse rénale primitive avait un diamètre 7 cm (T1b) chez 158 (81,0 %) des 195 patients, parmi lesquels 101 (51,8 %) présentaient une masse rénale primitive 4 cm (T1a). Les caractéristiques démographiques sont présentées dans le tableau 1. Le I-girentuximab a été bien toléré. Aucun signe de réaction allergique ou d intolérance au médicament n a été observé. Des événements indésirables que les investigateurs ont jugés liés au traitement ont été rapportés chez 30 (13,3 %) des 226 patients. Parmi ces événements indésirables liés au traitement, 64 % étaient de grade 1 et 33 % de grade 2. Les effets indésirables liés au traitement les plus fréquents étaient des céphalées, rapportées chez 10 patients (4,4 %), suivies de la nausée chez trois patients (1,3 %), et permission.

4 Caractérisation de la TEP/TDM pour le cancer du rein à cellules claires Tableau 1. Caractéristiques démographiques et cliniques de la population de l étude Patients ayant des ensembles Population complets de sécurité de données (n 226) (n 195) Caractéristiques Nbre % Nbre % Âge, années (moyenne ± ET) Hommes Race/ethnie Blanche Noire Hispanique Asiatique Autres Nbre de patients ayant subi une intervention chirurgicale Avec TEP/TDM lisible et TDM-IC lisible Avec masses rénales multiples (n = 202) Taille de la plus petite/plus grande masse réséquée par chirurgie, cm Valeurs extrêmes T1a ( 4) T1b ( 4 à 7) Abréviations : ET, écart-type ; TDM-IC : tomodensitométrie avec injection de contraste ; TEP/TDM, tomographie par émission de positons/tomodensitométrie. * Résultats du diagnostic histopathologique, de la TEP/TDM et de la TDM-IC disponibles pour tous les lecteurs. Tableau 3. Résultats de la TEP/TDM et de la TDM-IC pour chaque sous-type histologique de masse rénale Pathologiste Positif à la Positif à la Catégorie tumorale - central* TEP/TDM TDM-IC Diagnostic Nbre % Nbre % Nbre % CRCC Grade 1 à Grade 3 à CR papillaire de type CR papillaire de type CR chromophobe Autres CR Total des autres CR Oncocytomes Angiomyolipome Autres tumeurs Total des non CR Total des non CRCC Abréviations : CR : cancer du rein ; CRCC : cancer du rein à cellules claires, TDM-IC : tomodensitométrie avec injection de contraste ; TEP/TDM : tomographie par émission de positons/tomodensitométrie. * Comprenant les patients présentant des ensembles complets de données. Lecture à l aide de la règle de la majorité pour les trois lecteurs par procédure d imagerie. Un CR non classé, grade 3 ; un CR papillaire oncocytaire. Un chacun : adénome métanéphrique, kyste simple, néphrome kystique, kyste bénin multiloculaire, hématome en voie d organisation, néoplasme malin mal différencié, léiomyosarcome de bas grade. d une diarrhée, des étourdissements et des bouffées de chaleur chez 2 patients pour chaque événement (0,9 %). Un patient a présenté un événement indésirable de grade 3 lié au médicament : une augmentation transitoire des enzymes hépatiques 3 semaines après l administration du médicament à l étude. L investigateur a considéré que cet événement était lié au médicament, même si le patient avait également reçu de la ciprofloxacine avant l augmentation des transaminases. Des anticorps humains anti-chimériques sériques ont été retrouvés chez 28 % (56 sur 198) des patients évaluables, sans que l on observe de différence en termes de fréquence/sévérité des événements indésirables ou de performance diagnostique du produit par rapport aux patients ne présentant pas d anticorps antichimériques humains. Imagerie Le tableau 2 présente les résultats pour chaque procédure d imagerie. La sensibilité moyenne était de 86,2 % chez les lecteurs de la TEP/TDM au I-girentuximab et de 75,5 % chez les lecteurs de la TDM-IC (IC à 95 % de la différence : 2,4 % à 19 % ; p = 0,023). La spécificité moyenne était de 85,9 % chez les lecteurs de la TEP/ TDM au I-girentuximab et de 46,8 % chez les lecteurs de la TDM-IC (IC à 95 % de la différence : 19,5 % à 58,7 % ; p = 0,005). Le tableau A2 de l annexe (disponible en ligne uniquement) présente les valeurs individuelles et moyennes par lecteur pour chaque variable d efficacité primaire. Le tableau 2 présente les valeurs individuelles relatives à la précision pour chaque procédure d imagerie. Les variables d efficacité secondaires de précision globale, VPP et VPN ont également été évaluées pour chaque lecteur et chaque procédure (tableau A3 de l annexe, disponible en ligne uniquement). Les résultats de la TEP/TDM étaient invariablement supérieurs à ceux de la TDM-IC. La précision de la TEP/TDM, en particulier, allait d un minimum de 85,6 % (IC à 95 % : 80,0 % à 89,9 %) à un maximum de 86,7 % (IC à 95 % : 81,1 % à 90,8 %), et la précision de la TDM IC allait d un minimum de 66,2 % (IC à 95 % : 59,3 % à 72,4 %) à un maximum de 69,2 % (IC à 95 % : 62,4 % à 75,3 %). Les estimations de la VPP Tableau 2. Données de performance diagnostique moyenne de la TEP/TDM et TDM-IC Variables d efficacité primaires Variables d efficacité secondaires Procédure d imagerie Sensibilité IC à 95 % Spécificité IC à 95 % VPP VPN Précision TEP/TDM à à TDM-IC à à Différence (TEP/TDM-IC) à à P N N N Abréviations : N/E, non effectué ; TDM-IC, tomodensitométrie avec injection de contraste ; TEP/TDM, tomographie par émission de positons/tomodensitométrie ; VPN, valeur prédictive négative ; VPP, valeur prédictive positive. * Estimation moyenne de trois lecteurs indépendants et centraux en insu par procédure d imagerie. Les IC à 95 % des moyennes et des différences des moyennes ont été calculés au moyen d une approche à modèles mixtes pour tenir compte des corrélations dans les données ; les IC à 95 % des différences des moyennes n ont pas été calculés pour les variables d efficacité secondaires. Valeurs P bilatérales ; calculées uniquement pour les variables d efficacité primaires

5 Divgi et coll Fig. 2. Patient présentant une tumeur à cellules claires de 1,0 cm à droite. (A) La masse est visible dans le composant de tomodensitométrie sans contraste (TDM) des images de la tomographie par émission de positons/ tomodensitométrie (TEP/TDM), (B) est positive dans le composant TEP à l iode- ( I) -girentuximab, et (C) est distinctement visible sur l image fusionnée. La masse a été jugée comme étant positive à la TDM avec injection de contraste du (D) composant parenchymateux et (E) composant excrétoire selon les critères de Hounsfield et de façon qualitative. pour la TEP/TDM allaient de 93,9 % (IC à 95 % : 88,2 % à 97,0 %) à 94,7 % (IC à 95 % : 89,2 % à 97,6 %) ; celles pour la TDM-IC allaient de 78,1 % (IC à 95 % : 70,4 % à 84,2 %) à 80,5 % (IC à 95 % : 72,8 % à 86,3 %) ; les estimations de la VPN pour la TEP/ TDM étaient comprises entre 68,8 % (IC à 95 % : 56,6 % à 78,8 %) et 70,3 % (IC à 95 % : 58,2 % à 80,1 %) ; celles pour la TDM-IC allaient de 37,9 % (IC à 95 % : 26,6 % à 50,8 %) à 43,1 % (IC à 95 % : 31,2 % à 55,9 %). La détection du CRCC n était pas liée au grade de Fuhrman, comme le montre en détail le tableau 3, qui fournit également des détails concernant le sous-type histologique. La sensibilité de la TEP/TDM pour les lésions CRCC de type T1a et T1b était de 82,8 % et 95,7 %, respectivement. Quatre lésions 1 cm ont été détectées et correctement diagnostiquées. La sensibilité de la TEP/TDM était de 70,8 % pour les lésions 2 cm et de 89,4 % pour les lésions supérieures à 2 cm et 4 cm. Concernant la variabilité inter-lecteur, la statistique κ pour les paires de lecteurs des images de la TEP/TDM au I-girentuximab était comprise entre 0,87 et 0,92, indiquant une concordance solide et excellente entre les lecteurs. La statistique κ pour les paires de lecteurs de la TDM-IC était comprise entre 0,67 et 0,76. La variabilité intra-lecteur était relativement similaire entre les deux procédures d imagerie. Le pourcentage de concordance entre deux évaluations d images sur un échantillon de 10 % de patients choisis de façon aléatoire allait de 87,0 % à 100 % pour la TEP/TDM au I-girentuximab, et de 73,7 % à 91,3 % pour la TDM-IC La figure 2 présente des images de TDM-IC et de TEP/TDM provenant d un patient avec une lésion de 1 cm qui s est révélée positive à la TDM-IC et à la TEP/TDM. La figure 3 montre un oncocytome de 1,8 cm négatif pour le CRCC à la TEP/TDM au I-girentuximab et (faussement) positif à la TDM-IC, avec concordance entre l interprétation des lecteurs et l évaluation de la prise de contraste. D I S C U S S I O N L étude confirme la précision élevée de la TEP/TDM au I-girentuximab pour l identification préopératoire et non invasive du phénotype de CRCC. La production et la distribution centralisées de I-girentuximab se sont avérées réalisables. Cet essai a été mené dans 14 centres d étude aux États-Unis. La sensibilité et la spécificité moyennes estimées pour la détection du CRCC dans cet essai multicentrique étaient de 86,2 % et 85,9 %, respectivement ; une classification dichotomique qualitative, reposant sur nos résultats antérieurs, et visant à faciliter et à corroborer l interprétation, a été utilisée. Bien que la sensibilité soit plus faible pour les tumeurs 2 cm et plus élevée pour les tumeurs supérieures à 2 cm, toutes les lésions inférieures à 1 cm ont été visualisées. L étude n était pas conçue pour évaluer les limites de détection liées à la taille de la lésion. Les variables d efficacité secondaires de VPP et VPN pour la TEP/TDM étaient de 94,4 % et 69,4 %, respectivement. La concor- permission.

6 Caractérisation de la TEP/TDM pour le cancer du rein à cellules claires dance inter- et intra-lecteur était élevée, soulignant un potentiel pour une large applicabilité de cette technique d imagerie pour l identification non invasive du CRCC. Une éventuelle limite de cette étude pour l évaluation de l utilité de la TEP/TDM au I-girentuximab est la nécessité de recruter des patients en préchirurgie. Chaque patient était éligible pour une chirurgie, et la biopsie chirurgicale était considérée comme la procédure de référence par rapport à laquelle ces procédures d imagerie ont été évaluées. Nous avons considéré, tout comme la FDA américaine (Food and Drug Administration), que ce plan d étude était essentiel pour la validation de la performance de la TEP/TDM. Toutefois, la TEP/TDM au I-girentuximab sera probablement la plus utile pour les patients chez qui une résection chirurgicale de la masse rénale ne peut pas être pratiquée (en raison de comorbidités) ou n a pas besoin (si elle s avère bénigne, sans symptômes associés) d être pratiquée. Par conséquent, un essai clinique mené chez des patients présentant des tumeurs avec des petites masses rénales et des comorbidités associées serait peut-être plus à même d évaluer l influence de cette procédure sur les résultats. Actuellement, une masse rénale présentant une prise de contraste à la TDM est considérée comme maligne jusqu à ce que le contraire ait été démontré, bien que l on commence à se rendre compte que les plus petites masses sont davantage susceptibles d être bénignes. Des ensembles de données rétrospectives et prospectives ont confirmé une maladie bénigne après la chirurgie dans 15 % à 30 % des lésions cliniques T1a chez les patients avec 3,26 29 un diagnostic préchirurgical de suspicion de cancer du rein. Le rôle thérapeutique de la résection tumorale dans ce contexte a vraisemblablement de multiples facettes ; on peut toutefois concevoir qu une proportion de patients aurait pu être pris en charge de façon efficace avec une surveillance active si des informations histologiques préopératoires plus précises avaient été disponibles. Fait important, et qui illustre clairement l impact que les connaissances préchirurgicales sur l histologie de la tumeur à cellules claires a sur la prise de décision clinique, les analyses rétrospectives montrent que si une biopsie des masses rénales suffisamment diagnostique est obtenue, les résultats conduiront, dans 40 à 60 % des cas, à une modification de la prise en charge clinique Une NR diagnostique pour les petites masses rénales ne devrait plus être considérée comme une procédure chirurgicale automatique ni acceptable sans caractérisation tissulaire préopératoire. Dans les néoplasmes du rein, la caractérisation histologique préopératoire ne peut actuellement être obtenue que par la biopsie. Même si la précision de la biopsie rénale peut atteindre plus de 90 % dans des centres reconnus, 33,34 les taux varient selon la taille et la localisation de la tumeur, et la technique du médecin. 16, 35,36 La biopsie par aspiration est invasive et est associée à des risques inhérents, et son utilité est particulièrement limitée chez des patients présentant des comorbidités. 36,37 En outre, elle s avère problématique chez des patients présentant de multiples masses rénales, qui pourraient confondre choix de la résection et prise en charge chirurgicale. Le rôle de la biopsie préopératoire des masses rénales reste par conséquent controversé en raison de problèmes liés à la précision diagnostique, à la nécessité d obtenir un échantillon biopsique adéquat pour l analyse, à l incapacité à distinguer les différents sous-types histologiques de la tumeur et le grade histologique, et aux préoccupations des cliniciens sur la façon dont des résultats négatifs ou équivoques modifieraient le schéma thérapeutique final. En conséquence, son utilisation clinique réelle est estimée à moins de 10 % Fig. 3. Patient présentant un oncocytome rénal droit de 1,8 cm. La masse a été jugée comme étant positive pour un cancer du rein à cellules claires à la tomodensitométrie avec injection de contraste du (A) composant parenchymateux et (B) composant excrétoire selon les critères de Hounsfield et de façon qualitative. (C) La tomographie par émission de positons/tomodensitométrie à l iode- ( I)- girentuximab est négative. Il est donc nécessaire d avoir de meilleures méthodes pour la caractérisation préopératoire de l histologie de la tumeur. Cet essai multicentrique a démontré que la TEP/TDM au I-girentuximab pouvait fournir des informations sur la présence ou l absence d un CRCC avec une précision au moins comparable à celle de la biopsie, tout en évitant cette procédure et ses risques inhérents. En 67

7 Divgi et coll outre, les cancers chromophobes et la plupart des cancers papillaires (type 1) (qui représentent jusqu à 15 à 20 % de tous les cancers du rein) sont en grande partie indolents ; par conséquent une TEP/TDM au I-girentuximab négative permettrait une prise en charge stratifiée selon les risques pour ce groupe de patients. Une récente analyse combinée de 936 masses rénales localisées a conclu que la surveillance active représentait une approche acceptable chez des patients présentant des risques concomitants. 38,39 Avec les informations supplémentaires qu offre la TEP/TDM au I-girentuximab, une plus grande population de patients vulnérables pourrait tirer profit d une surveillance active. En outre, la TEP/TDM au I-girentuximab peut être réalisée chez des patients présentant un dysfonctionnement rénal ou d autres comorbidités. Outre les applications déjà mentionnées, cette TEP/TDM spécifique peut jouer un rôle important dans la planification de la chirurgie en améliorant la caractérisation tumorale chez les patients présentant des lésions unilatérales multicentriques ou bilatérales. Bien que cet aspect n ait pas été abordé de façon spécifique dans cette étude, il a été démontré que la TEP/TDM au I-girentuximab permettait d identifier des métastases ganglionnaires régionales occultes sur le plan anatomique, ce qui permettrait de fournir des indications quant à l étendue de la résection et d optimiser la chirurgie rénale. 40,41 Ces données semblent indiquer que les patients présentant des masses rénales de type T1 identifiées de façon fortuite peuvent tirer profit de l intégration de la TEP/TDM au I-girentuximab et celle-ci peut contribuer de façon optimale à la décision concernant la prise en charge clinique, renforcer la confiance et clarifier les recommandations thérapeutiques rationnelles pour les patients présentant des risques pour une chirurgie, les patients âgés ou eux avec des comorbidités. D autres études ont évalué des agents d imagerie moléculaire dans la stratification de patients présentant une tumeur maligne. La TEP/TDM au fluorodésoxyglucose fait office de biomarqueur pharmacodynamique dans de nombreuses tumeurs malignes, et est utilisée sur le plan clinique pour évaluer la réponse précoce dans divers cancers, 42,43 bien qu elle ait présenté une utilité limitée dans l évaluation des néoplasmes rénaux. 44,45 De même, l imagerie moléculaire est utilisée pour orienter le traitement dans les tumeurs neuroendocrines, 46 et s est avérée prometteuse pour la sélection des patients atteints d un cancer du sein pour une thérapie endocrinienne. 47 La plupart de ces études étaient toutefois rétrospectives, et aucune évaluation prospective systémique de l agent concerné utilisé comme biomarqueur d imagerie moléculaire n a été menée. La TEP/TDM au I-girentuximab représente la première procédure d imagerie moléculaire qui permet d identifier un marqueur pronostique spécifique sur le plan immunohistologique pour une tumeur solide chez l homme, et les observations issues de l étude de vérification initiale unicentrique 21 ont été validées dans cet essai clinique de validation prospectif et multicentrique. La FDA a, dans le cadre de son Initiative de chemin critique (Critical Path Initiative), donné des orientations pour le développement de biomarqueurs 48 qui permettraient la qualification rapide de biomarqueurs comme outils de développement de médicaments. Dans ces orientations, un biomarqueur pronostique est défini comme «une caractéristique initiale d un patient ou d une maladie permettant de classer les patients par degré de risque pour la survenue ou la progression d une maladie». La TEP/TDM au I-girentuximab peut remplir ces caractéristiques pour l identification d un phénotype malin solidement établi comme conférant un pronostic défavorable. Une TEP/TDM au I-girentuximab négative pourrait conduire à un schéma de surveillance active chez un sujet âgé ou présentant une comorbidité, ou entraîner une extension de la néphrectomie partielle, de l ablation ou de la surveillance active chez un sujet médicalement apte, pour lequel une néphrectomie radicale aurait été précédemment prévue sur la seule base de la taille de la tumeur ou de la localisation difficile de la tumeur. Une TEP/TDM positive, bien que ne permettant pas de faire la différence entre un CRCC de faible grade ou un CRCC de grade élevé, permettrait d indiquer le phénotype classique à cellules claires, et conduirait à une résection chirurgicale sous la forme d une néphrectomie partielle ou radicale ou d une procédure d ablation chez le patient âgé ou à risque. En conclusion, la TEP/TDM au I-girentuximab permet d identifier de façon précise et non invasive un CRCC. La TEP/ TDM au I-girentuximab peut s avérer utile pour une stratification des risques des patients présentant des masses rénales, et répond à un besoin médical non satisfait d améliorer les soins appropriés des patients tout en minimisant les risques liés à un diagnostic invasif et à une chirurgie potentiellement inutile. D É C L ARATION DE C ONF LI T S D I N T É R Ê T S P O T E N T I E L S Bien que tous les auteurs aient complété la déclaration de conflits d intérêts, le ou les auteur(s) suivant(s) a (ont) indiqué un intérêt financier ou autre en relation avec le sujet traité dans cet article. Les relations marquées d un «U» sont celles pour lesquelles aucune indemnisation n a été reçue, celles marquées d un «C» ont été indemnisées. Pour une description détaillée des catégories de conflits d intérêts ou pour plus de détails sur la politique de l ASCO en matière de conflits d intérêts, veuillez consulter «Author Disclosure Declaration» et la rubrique «Disclosures of Potential Conflicts of Interest» dans «Information for Contributors». Emploi ou poste de chef : Constantine Gatsonis, WILEX (U) ; Roman Bartz, WILEX (C); Silke Treutner, WILEX (C); Paul Bevan, WILEX (C). Consultant ou fonction consultative : Chaitanya R. Divgi, WILEX (C); Robert G. Uzzo, WILEX (C); Constantine Gatsonis, WILEX (C); Paul Russo, WILEX (C). Détention d actions : Roman Bartz, WILEX. Honoraires : Aucun. Fondation de recherche : Chaitanya R. Divgi, WILEX; Robert G. Uzzo, WILEX; Jian Qin Yu, WILEX; David Chen, WILEX; Jorge A. Carrasquillo, WILEX; Steven Larson, WILEX; Paul Russo, WILEX. Témoignage d expert: Aucun. Autre rémunération : Aucun. C ON T R I B U T I O N DES A U T E U R S Conception et plan : Chaitanya R. Divgi, Robert G. Uzzo, Constantine Gatsonis, Roman Bartz, Silke Treutner, Paul Bevan, Paul Russo Fourniture du matériel d étude ou recrutement des patientes : Chaitanya R. Divgi, Constantine Gatsonis, Roman Bartz, Silke Treutner, Jian Qin Yu, David Chen, Jorge A. Carrasquillo, Steven Larson, Paul Russo Recueil et assemblage des données : Chaitanya R. Divgi, Robert G. Uzzo, Constantine Gatsonis, Silke Treutner, Jian Qin Yu, Paul Bevan, Paul Russo Rédaction du manuscrit : tous les auteurs Approbation finale du manuscrit : tous les auteurs permission.

8 Caractérisation de la TEP/TDM pour le cancer du rein à cellules claires R É F É R E N C E S 1. Siegel R, Ward E, Brawley O, et coll. Cancer statistics, 2011: The impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths. CA Cancer J Clin 61: , Linehan WM, Walther MM, Zbar B: The genetic basis of cancer of the kidney. J Urol 170: , Gill IS, Aron M, Gervais DA, et coll. Small renal mass. N Engl J Med 362: , Klatte T, Pantuck AJ, Kleid MD, et coll. Understanding the natural biology of kidney cancer: Implications for targeted cancer therapy. Rev Urol 9:47-56, Kattan MW, Reuter V, Motzer RJ, et coll. A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma. J Urol 166:63-67, Sorbellini M, Kattan MW, Snyder ME, et coll. A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for patients with conventional clear cell renal cell carcinoma. J Urol 173:48-51, Motzer RJ, Bacik J, Mariani T, et coll. 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