Biothérapies et médecine nucléaire dans le traitement des TNE digestives

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1 28 ème Journée Clinique de Cancérologie Digestive Biothérapies et médecine nucléaire dans le traitement des TNE digestives Ecole du Val-de-Grace - 27 Janvier 2017 C Lombard-Bohas Hôpital E Herriot Hospices civils de LYON

2 Tumeurs neuroendocrines métastatiques du pancréas

3 STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE MALADIE MÉTASTATIQUE NON RÉSÉCABLE T non progressive, Non symptomatique Foie envahi <30-50% Métastases osseuses =0 T progressive, et/ou Symptomatique et/ou Foie envahi >30-50%et/ou Métastases osseuses et/ou Ki 67>10% Surveillance simple Imagerie précoce à 3 mois ou Analogues Induction d un traitement anti-tumoral Place de la chirurgie du primitif : à discuter (rare) si menaçante

4 TRAITEMENT ANTI-TUMORAL Première ligne thérapeutique : Standard : chimiothérapie MGMT??? Alkylants ou non Si lentement progressives, Ki 67 <5%, foie < 25-50% Analogues SMS (Lanréotide) Si l objectif n est pas la RO Thérapies ciblées (Everolimus, Sutent)

5 TRAITEMENT ANTI-TUMORAL Intégration des thérapies ciblées : nouvelles AMM SUNITINIB OU ÉVÉROLIMUS PFS 171 patients 11.1 vs 5.5 mois PFS 410 patients 11 vs 4.6 mois

6 SEQTOR Essais de stratégie thérapeutique Phase III randomisée, comparant CT vs Thérapie ciblée en première ligne TNE pancréatique progressive R Fluorouracile + Streptozocine Everolimus Evérolimus Fluorouracle + Streptozocine Objectif principal : SSP à l issue des deux lignes 180 patients attendus

7 REMINET- FFCD PHASE II-III 1ère ligne de traitement Cytotoxique (3-6 mois) Évérolimus, sunitinib(6 mois) Placebo / 4 sem R 2 ème ligne traitement après progression Randomisation des patients avec réponse objective ou maladie stable Lanréotide 120 mg/ 4 sem 3 facteurs de stratification : Centre Grade (1 ou 2 ENETS) Type de traitement : cytotoxique ou non (évérolimus ou sunitinib) Objectif principal : survie sans progression

8 TRAITEMENT ANTI-TUMORAL Deuxième ligne thérapeutique Thérapies ciblées Chimiothérapies Analogues de la somatostatine : faible pente évolutive Chimio-embolisation en centre spécialisé Radiothérapie Vectorisée Interne (ATU nominative) Chirurgie Rediscussion multidisciplinaire à chaque étape

9 OCCLURANDOM Essais thérapeutiques en cours RVI PHRC 80 patients Post 1 ère ligne Stratification : Envahissement hépatique : > 25% ou 25% Ki 67 : > 10% ou 10% Nombres de lignes de traitements précédentes : 2 ou < 2 Précédente ligne de chimiothérapie cytotoxique : oui ou non

10 Tumeurs neuroendocrines métastatiques du grêle

11 THÉRAPIES CIBLÉES T Carcinoïdes RADIANT 2 : phase III octréotide-placebo vs Octréotide- Everolimus Patients avec TE avancées, progresssives, antécédents de symptômes attribués à un syndrome carcinoïde, N = 429 R A N D O M I S A T I O N 1:1 Everolimus 10 mg/j + Octréotide Lp 30 mg/28 J n = 216 Cross-over Placebo + Octréotide LP 30 mg/28 j n = 213 Traitement jusqu à progression Scanner multiphasique ou IRM toutes les 12 semaines inclusions janv mars 2008 Pavel M et al. Lancet Dec 2011

12 Pas de différence significative en Survie Globale Pavel M et al. Lancet Déc 2011

13 RADIANT-4 J Yao, Lancet 2016; 387: TNE bien différenciée (G1/G2), avancée, progressive, non fonctionnelle pulmonaire ou gastrointestinale (N = 302) Pas de Sd carcinoide Histologiquement confirmés Progression documentée dans les 6 mois R A N D O M I Z E 2:1 Everolimus 10 mg/day N = 205 Placebo N = 97 Traitement jusqu à progression Objectifs: Principal : SSP (centralisée) Objectifs secondaires : SG, RO, durée de la réponse, tolérance, qualité de vie, biologie, Pk Stratification : Traitement antérieur par analogues SMS Site primitif (strate A vs B) WHO PS (0 vs. 1) Strate A (meilleur pronostic) appendice, caecum, jéunum, iléon, duodénum, primitif inconnu Strate B (pronostic péjoratif) poumon, estomac, rectum, colon sauf caecum. Crossover interdit à progression dans le bras placebo avant l analyse principale

14 Caractéristiques de la population (1/2) Caractéristiques Everolimus Placebo N = 205 N = 97 Age, median (extrêmes) 65 (22 86) 60 (24 83) WHO performance status 0 / 1 73% / 27% 75% / 25% Localisation du primitif Poumon 31% 28% Iléon 23% 25% Rectum 12% 16% Jéjunum 8% 6% Estomac 3% 4% Duodenum 4% 2% Colon 2% 3% Primitif inconnu 11% 13%

15 Probability of Progression-free Survival (%) Objectif principal : Survie sans Progression en lecture centralisée 52% de réduction du risque de progression ou de décès avec l évérolimus vs le placebo 100 HR = 0.48 (95% CI, ); P < Kaplan-Meier medians Everolimus: 11.0 mois (95% CI, ) Placebo: 3.9 mois (95% CI, ) No.of patients still at risk Censoring Times Everolimus (n/n = 113/205) Placebo (n/n = 65/97) Months Everolimus Placebo P-value is obtained from the stratified one-sided log-rank test; Hazard ratio is obtained from stratified Cox model.

16 SSP : HR en fonction des facteurs de stratifications, revue centralisée Sous-groupes No. Hazard Ratio (95% CI) TTT antérieur par ASMS oui non Site primitif* Strate A Strate B PS OMS ( ) 0.60 ( ) 0.63 ( ) 0.43 ( ) 0.58 ( ) 0.50 ( ) Everolimus mieux Placebo mieux Strate A (meilleur pronostic) appendice, caecum, jéunum, iléon, duodénum, primitif inconnu Strate B (pronostic péjoratif) poumon, estomac, rectum, colon sauf caecum. Hazard ratio obtained from unstratified Cox model. NET, neuroendocrine tumors; SSA, somatostatin analogues; WHO PS, World Health Organization performance status.

17 HR SSP en fonction du site primitif Analyse rétrospective, revue centralisée Sous-groupes* No. Hazard Ratio (95% CI) Poumon ( ) GI ( ) Primitif inconnus ( ) Everolimus mieux Placebo mieux Extension d AMM

18 ESSAIS THERAPEUTIQUES Tumeurs endocrines bien différenciées du tube digestif progressives TNE du Tube Digestif différenciée maladie hépatique prédominante progressive (chimio)embolisation X 1 ou 2 J7-J30 Everolimus 24 mois Objectif principal SSP hépatique EVACEL : Essai de phase 2 évaluant l efficacité de l évérolimus après un traitement par embolisation ou chimioembolisation, chez des patients ayant des métastases hépatiques d une tumeur endocrine digestive Clos aux inclusions- en cours d analyse

19 RVI : NETTER -1 Objectif Design Evaluer l efficacité et la tolérance du 177 Lu-Dotatate (Lutathera ) plus octreotide 30mg comparé à l octreotide 60mg (dose hors AMM) 1 chez des patients atteint d une tumeur neuroendocrine non résécable, de l intestin moyen, positive aux recepteurs de la somatostatine, et qui progressait sous octreotide 30mg (dose maximale de l AMM) Essai international, multicentrique, randomisé, controllé mené sur deux groupes en parallèle Traitements et Critères d Evaluation SSP(Critères RECIST) évaluée toutes les 12 semaines Dose 1 Dose 2 Dose 3 Dose 4 Baseline & Randomisation n = 115 n = administrations de 7.4 GBq de LUTATHERA toutes les 8 semaines + SSA (oct LAR 30mg) SSA à haute dose (oct LAR 60 mg) toutes les 4 semaines Suivi de 5 ans J Strosberg, N Eng J Med 2017:376:125-35

20 Survie sans Progression N = 229 (ITT) Nombre d évenements: Lu-Dotatate: 23 oct 60 mg LAR: Lu-Dotatate SSP médiane: Non atteinte Hazard Ratio [95% CI] [ ] p < octreotide LAR 60 mg SSP mediane: 8.4 months 79 % All progressions centrally confirmed and independently reviewed for eligibility (SAP) 20

21 Taux de Réponse 177 Lu-Dotatate (n=101) octreotide LAR 60mg (n=100) Réponse complète (n) 1 0 Réponse partielle (n) 18 3 Taux de Réponse Objective (CI 95%) (n) Progression de la maladie (n) 19 3 * 5 27 (24%) Stable Disease (n) *P<

22 Survie Globale (analyse intermédiaire) N = 229 (ITT) Nombre de décès: Lu-Dotatate: 13 Octreotide 60 mg LAR: 22 P < ATU de cohorte 12

23 Randomisation 1:1 COMPETE (phase III randomisée) TNE pancréas et gastro-intestinale RVI lutétium Everolimus Objectif principal : SSP Maximum 4 cycles de RVI 300 patients attendus

24 LA STRATEGIE TUMEURS CARCINOIDES Problème loco-régional résolu : syndrome sécrétoire Analogues de la somatostatine progression Méta foie embolisation Réévaluer chirurgie TH? Méta multiples Ki67 autres Afinitor CT IFN Radiothérapie métabol

25 CONCLUSIONS Travaillons ensemble PRODIGE