Cancers du sein Breast cancers

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1 Breast cancers V. Diéras*, J.Y. Pierga*, A. Fourquet* V. Diéras Biologie et biomarqueurs Cellules tumorales circulantes : méta-analyse des études européennes réalisées en phase métastatique D après Bidard FC et al., abstr La méta-analyse a été présentée en session orale par F.C. Bidard au nom de 17 centres européens ayant participé à l étude. Les données des cellules tumorales circulantes (CTC) ont été obtenues par la méthode CellSearch chez patientes commençant un nouveau traitement de CT pour un cancer du sein métastatique mais également au cours du suivi du traitement, dès 3 à 5 semaines. La valeur pronostique péjorative d un taux supérieur à 5 CTC/7,5 ml est confirmée en analyses uni- et multivariée, tandis que les marqueurs sériques, comme le CA15.3 et l antigène carcinoembryonnaire (ACE), n ont pas de valeur indépendante. L étude montre la supériorité de la baisse précoce du taux de CTC par rapport à celle des marqueurs sériques pour prédire un bénéfice du traitement (figure). Il s agit de la première méta-analyse donnant un niveau de preuve I quant à la validité clinique du rôle pronostique et surtout de l évaluation précoce de la réponse au traitement par CTC dans le cancer du sein métastatique. Étude NeoALTTO : mutations PI3K et corrélation avec la réponse complète histologique D après Baselga J et al., abstr L activation de la voie PI3K/AKT représente un des mécanismes moléculaires contribuant à la résistance au trastuzumab. Dans l essai néo-adjuvant NeoALTTO, les patientes étaient randomisées entre 3 bras : trastu zumab, lapatinib et trastuzumab + lapatinib. Les mutations de PI3K ont été retrouvées dans 23 % des tumeurs. Les mutations de PI3K sont associées à un plus faible taux de réponse complète histologique. Cette relation est mise en évidence Inclusion et semaines 3 à n = 672 ; p < 0,0001 SG (%) Mois CTC négatives restant négatives : < 5-< 5 Diminution (CTC) : 5-< 5 Augmentation (CTC) : < 5-5 CTC positives au départ, restant positives, stables, sans diminution ni augmentation : 5-5 NE : non évalué. Patients (n) Événements (n) SG médiane, mois (IC 95 ) (37-53) (22-31) (12-NE) (9-16) * Institut Curie, Paris. Figure. Variations précoces du taux de CTC 3 à 5 semaines après l initiation du traitement et impact sur la SG (d après Bidard FC et al., abstr actualisé). 432 La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 11 - décembre 2013

2 Résumé À l ESMO cette année, 3 points importants ont été évoqués : - l étude des CTC confirme leur niveau de preuve I ; - l irradiation de la chaîne mammaire interne, améliorant tous les paramètres de survie, se voit indiquée dans les cas de cancer du sein N+ ou les tumeurs médianes ; - une deuxième étude de phase III valide l efficacité et la tolérance du en cas de cancer du sein métastatique HER2+ prétraité. Mots-clés Biomarqueurs Cellules tumorales circulantes Radiothérapie locorégionale Acide zolédronique dans les 3 cohortes (HR = 0,45 ; p = 0,015), mais de façon plus prononcée dans la cohorte trastuzumab + lapatinib (tableau I). Tableau I. Étude NeoALTTO : mutations de PI3K et corrélation avec la réponse complète histologique (d après Baselga J et al., abstr actualisé). Mutations PI3K pcr (%) Absence de mutations PI3K Lapatinib 14,8 20,4 Trastuzumab 20 28,4 Lapatinib + trastuzumab 28,6 55,8 Biomarqueurs dans l étude BOLERO-3 : évaluation de l apport de l évérolimus dans les cancers du sein HER2+ D après Jerusalem G et al., abstr. LBA16 L activation de la voie PI3K/mTOR est l un des mécanismes de résistance au trastuzumab. L essai de phase III randomisé BOLERO-3 évalue l apport de l évérolimus à l association vinorelbine + trastuzumab chez des patientes atteintes de cancers du sein HER2+ métastatiques résistants au trastuzumab et prétraitées par taxane. Au congrès américain en oncologie clinique de juin dernier, les premiers résultats avaient été présentés avec une amélioration de la SSP (HR = 0,78 ; IC 95 : 0,65-0,95). Le but de cette étude est d explorer la valeur prédictive de biomarqueurs de la voie PI3K/ mtor dans la réponse à l évérolimus : ps6, PTEN et mutations de PI3K. La population étudiée est représentative de la population globale en termes de caractéristiques initiales et de résultats. Un taux d expression bas de PTEN est associé à un bénéfice plus important de l évérolimus avec un gain de SSP de 4 mois (9,6 [évérolimus] versus 5,2 mois [placebo]). De même, un taux élevé de ps6 est associé à un bénéfice de l évérolimus (HR = 0,48 ; IC 95 : 0,24-0,96). À l inverse, il n y a aucun bénéfice à l addition d évérolimus chez les patientes dont la tumeur présente un taux bas de ps6, et normal de PTEN. Il existe une tendance à un bénéfice de l évérolimus chez les patientes ayant une tumeur présentant une mutation de PI3K (environ 20 % de la population). Des interactions significatives entre le traitement et les marqueurs sont détectées pour PTEN et ps6 mais pas pour les mutations de PI3K. En conclusion, les patientes dont la tumeur présente une activation de la voie PI3K/mTOR pourraient bénéficier de l addition de l évérolimus à l association trastuzumab + vinorelbine. Les résultats et l implication clinique de cette analyse exploratoire nécessitent une validation. Traitements locorégionaux Résultats à 10 ans de l étude de phase III de l EORTC 22922/10925 : irradiation de la chaîne mammaire interne et des ganglions sus-claviculaires dans les cancers du sein de stades I à III D après Poortmans P et al., abstr. LBA2 La RT locorégionale (du sein et de la paroi thoracique, ainsi que des ganglions mammaires internes et sus-claviculaires) améliore la SG des patientes présentant un cancer du sein. Cette étude évalue l importance de l irradiation mammaire interne sur la SG chez des patientes présentant un envahissement ganglionnaire axillaire, ou une tumeur centrale ou interne sans atteinte ganglionnaire axillaire. Entre 1996 et 2004, patientes ont été randomisées. L âge médian était de 54 ans et 55,6 % présentaient un envahissement axillaire. La majorité (76 %) a eu un traitement conservateur avec RT mammaire, et 85,1 % des patientes ont reçu une dose additionnelle dans le lit tumoral. Après mastectomie, 73,2 % ont reçu une RT de la paroi. Pratiquement toutes les patientes N+ (99 %) et 66,3 % des patientes N0 ont eu un traitement systémique adjuvant. Avec un suivi médian de 10,9 ans, les résultats montrent que la RT ganglionnaire améliore la SG ainsi que les survies sans maladie et sans métastase sans augmenter la mortalité non liée au cancer du sein (tableau II, p. 434). Ces effets sont indépendants Summary At this year s ESMO Congress, 3 important points were presented: a study of CTCs confi rmed them as being level of evidence I; radiotherapy administered to the internal mammary chain, which improves all survival parameters, is recommended in cases of breast cancer with node involvement or in moderate-size tumors; a second phase III study validated the effectiveness and tolerance of in cases of previously treated HER2+ metastatic breast cancer. Keywords Biomarkers Circulating tumor cells Locoregional radiotherapy Zoledronic acid La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 11 - décembre

3 Tableau II. Étude EORTC 22922/10925 : résultats à 10,9 ans (d après Poortmans P et al., abstr. LBA2 actualisé). RT CMI SC Contrôle Survie globale (%) 82,3 80,7 HR = 0,87 ; IC 95 : 0,76-1,00 ; p = 0,056 (p = 0,0496 après ajustement) Survie sans maladie (%) 72,1 69,1 HR = 0,89 ; IC 95 : 0,80-1,00 ; p = 0,044 Survie sans métastase (%) HR = 0,86 ; IC 95 : 0,76-0,98 ; p = 0,020 RT CMI SC : radiothérapie chaîne mammaire interne et sus-claviculaire. du nombre de ganglions envahis. La RT de la chaîne mammaire interne et des aires sus-claviculaires est donc recommandée chez les patientes présentant une tumeur du sein N+, ou chez celles ayant une tumeur N0 de localisation centrale ou interne. Étude de l EORTC AMAROS comparant le curage axillaire à la radiothérapie axillaire : résultats de l analyse de morbidité D après Donker M et al., abstr. LBA30 Cette étude internationale prospective multicentrique a randomisé patientes présentant un ganglion sentinelle positif entre curage axillaire et RT (incluant la localisation susclaviculaire). Les complications postopératoires et le lymphœdème sont significativement plus élevés avec le curage axillaire qu avec la RT. L association curage + RT augmente encore plus le risque. La réduction de mobilité de l épaule est influencée par le traitement (curage niveau I + II + III et RT sus-claviculaire). Ces résultats sont observés à 5 ans : il faut donc rester prudent sur la différence observée, le lymphœdème pouvant survenir plus de 5 ans après la RT. Traitements néo-adjuvants Réponses clinique et pathologique après chimiothérapie néo-adjuvante avec ou sans acide zolédronique pour les patientes présentant une tumeur du sein HER2 D après Charehbili A et al., abstr L étude NEOZOTAC est un essai randomisé multicentrique évaluant l apport de l acide zolédronique (4 mg i.v./3 sem.) à un schéma de CT par TAC (docétaxel + doxorubicine + cyclophosphamide, pendant 6 cycles). Il n y a pas de différence en termes de réponse clinique ni de réponse complète histologique. Traitements adjuvants Étude attom : essai randomisé comparant la prolongation du traitement adjuvant par tamoxifène (10 versus 5 ans) chez patientes présentant un cancer du sein RH+ ou RH inconnu D après Rea DW et al., abstr L essai attom compare la poursuite du tamoxifène à 10 ans versus l arrêt du tamoxifène à 5 ans chez femmes présentant une tumeur du sein RH+ (n = 2 755) ou RH inconnu (n = 4 198). Les résultats avaient été présentés au congrès américain en oncologie clinique : il s agit d une actualisation et d une intégration des données de l étude ATLAS, qui posait la même question de la prolongation du tamoxifène au-delà de 5 ans (tableau III). En conclusion, l analyse conjointe des essais ATLAS et attom procure une preuve au-delà du doute raisonnable que la prolongation du tamoxifène plus de 5 ans réduit le taux de rechute du cancer Tableau III. Essais attom et ATLAS : mortalité par cancer du sein (5 ans versus 10 ans de tamoxifène) [d après Rea DW et al., abstr actualisé]. attom (n = 6 956) RH+ ou inconnu ATLAS (n = 6 846) RH+ attom + ATLAS (n = ) RH+ ou inconnu Entre 5 et 9 ans HR = 1,05 ; IC 95 : 0,85-1,29 HR = 0,97 ; IC 95 : 0,79-1,18 HR = 1,01 ; IC 95 : 0,87-1,16 Plus de 10 ans HR = 0,83 ; IC 95 : 0,70-0,99 p = 0,035 Résultats globaux HR = 0,91 ; IC 95 : 0,80-1,04 p = 0,18 HR = 0,71 ; IC 95 : 0,58-0,88 p = 0,002 HR = 0,83 ; IC 95 : 0,73-0,94 p = 0,01 HR = 0,78 ; IC 95 : 0,69-0,89 p = 0,0003 HR = 0,88 ; IC 95 : 0,80-0,97 p = 0, La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 11 - décembre 2013

4 du sein. La prolongation du tamoxifène diminue la mortalité, mais avec un effet observé après 10 ans de suivi. Le risque de cancer de l endomètre est augmenté avec la prolongation du tamoxifène, l augmentation de décès par cancer de l endomètre est quant à elle faible et non statistiquement significative (tableau IV). L amplitude du bénéfice à continuer le tamoxifène au-delà de 5 ans amène à considérer que cela pourrait être une option appropriée pour les femmes présentant une tumeur du sein RH+. Étude AZURE BIG 01/04, traitement adjuvant avec l acide zolédronique : résultats de l analyse finale D après Coleman RE et al., abstr. LBA9 L essai AZURE évalue l utilisation d acide zolédronique en association avec le traitement adjuvant. L analyse intermédiaire avait montré l absence d effets mais un bénéfice potentiel dans le sousgroupe de femmes ménopausées depuis plus de 5 ans. Au total, femmes ont été randomisées entre 2 bras : traitement adjuvant standard avec ou sans acide zolédronique 4 mg i.v. tous les 3-4 mois pour 6 doses, puis tous les 3 mois 6 fois, puis tous les 6 mois 5 fois pour une durée totale de 5 ans. Après un suivi médian de 7 ans, il n y a pas de différence significative entre les 2 groupes de traitement en termes de survie sans maladie et de SG. Il existe une différence en rechute au niveau osseux (survie sans métastase osseuse : HR = 0,81 ; IC 95 : 0,68-0,97), et une amélioration de la survie sans maladie et de la SG dans le sousgroupe des femmes ménopausées depuis plus de 5 ans. Cependant, chez les autres femmes, un effet délétère est possible. Une méta-analyse de l EBCTG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) est en cours pour guider les recommandations de traitement. Tableau IV. Essai attom : cancers de l endomètre (tamoxifène 5 versus 10 ans) [d après Rea DW et al., abstr actualisé]. Traitements en phase métastatique Étude de phase III THERESA comparant le à un traitement au choix du médecin dans les cancers du sein métastatiques HER2+ D après Wildiers H et al., abstr. LBA15 Le, anticorps monoclonal conjugué à un agent cytotoxique l emtansine, a démontré son efficacité en termes de SSP et de SG dans les cancers du sein métastatiques HER2+ prétraités par anthracyclines et taxanes par comparaison avec l association capécitabine + lapatinib (étude EMILIA). L étude THERESA s adresse à une population de patientes en phase plus avancée : au moins 2 lignes de traitement, en phase métastatique et prétraitées par taxane, anthra cycline et lapatinib. Au total, 602 patientes ont été randomisées (2:1) entre (3,6 mg/kg toutes les 3 sem.) et traitement au choix du médecin. Les objectifs principaux étaient la SSP et la SG. Après les résultats positifs de l étude EMILIA, un crossover a été autorisé après progression. Les patientes ont reçu un nombre médian de 4 lignes de traitement en phase métastatique, et la majorité présentait des métastases viscérales (75 %). La SSP et le taux de réponse objective sont améliorés de façon significative avec le. L analyse intermédiaire de la SG montre la même tendance (tableau V). Le bénéfice en SSP s observe dans tous les sous-groupes : âge, métastases viscérales, nombre de CT antérieures Tamoxifène 10 ans Tamoxifène 5 ans p Cancers de l endomètre (n) < 0,0001 Décès liés aux cancers de l endomètre (n) ,27 Tableau V. Étude THERESA : résultats d efficacité (d après Wildiers H et al., abstr. LBA15 actualisé). Traitement au choix du médecin Survie sans progression médiane (mois) Survie globale médiane (mois) 6,2 3,3 HR = 0,528 (0,422-0,661); p < 0,0001 Non atteinte 14,9 HR = 0,552 (0,369-0,826) ; HR = 0,363 ; p = 0,0034 Réponse objective, % (IC 95 ) 31,3 (26,5-36,5) 8,6 (5,1-13,8) p < 0,0001 La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 11 - décembre

5 Tableau VI. Étude THERESA : résultats de tolérance (d après Wildiers H et al., abstr. LBA15 actualisé). Traitement au choix du médecin Effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 (%) 32,3 43,5 Thrombopénie de grade supérieur ou égal à 3 (%) 4,7 1,6 Neutropénie de grade supérieur ou égal à 3 (%) 2,5 15,8 Neutropénie fébrile (%) 0,2 3,8 Diarrhée de grade supérieur ou égal à 3 (%) 0,7 4,3 Tableau VII. BMN673 dans les cancers de l ovaire et du sein mutés BRCA1/2 (d après Ramanathan RK et al., abstr. LBA29 actualisé). Patients (n) Réponse complète (%) Réponse partielle (%) Stabilisation de la maladie, n (%) Bénéfice clinique, n (%) Sein 18 1 (6) 9 (50) > 12 semaines : 4 (22) 14 (78) Ovaire 28 1 (4) 10 (40) CA125 : 19 (70) > 24 semaines : 6 (24) 23 (82) et traitement au choix du médecin (avec ou sans trastuzumab). Le profil de tolérance est similaire à celui décrit dans les autres études : moins d effets indésirables de grade supérieur ou égal à 3 avec le (32,3 versus 43,5 %) [tableau VI]. dans la population présentant une mutation délétère de BRCA1 ou BRCA2. Dans une population lourdement prétraitée (médiane de traitements : 4 [extrêmes : 2-8]), les résultats sont très encourageants ; une étude de phase III est en cours (tableau VII). Les auteurs n ont pas précisé leurs éventuels liens d intérêts. Analyse finale de l étude LEA : hormonothérapie avec ou sans bévacizumab en traitement de première ligne des cancers du sein métastatiques Inhibition de PARP avec le BMN673 dans les cancers de l ovaire et du sein présentant une mutation BRCA1 ou BRCA2 D après Ramanathan RK et al., abstr. LBA29 Le BMN673 est un inhibiteur spécifique de PARP dont les résultats de la phase I ont été présentés au congrès américain en oncologie clinique. Cette étude évalue plus spécifiquement les résultats Conclusion Dans les cancers du sein, le congrès de l ESMO a été marqué par 3 grands points : confirmation du niveau de preuve I pour l étude des CTC dans les cancers du sein métastatiques ; importance de l irradiation de la chaîne mammaire interne sur tous les paramètres de survie (indication formelle dans les cancers du sein N+ ou tumeurs médianes) ; seconde étude de phase III validant l efficacité et la tolérance du chez les patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2+ et prétraitées (traitement de référence après la première ligne). AVIS AUX LECTEURS Les revues Edimark sont publiées en toute indépendance et sous l unique et entière responsabilité du directeur de la publication et du rédacteur en chef. Le comité de rédaction est composé d une dizaine de praticiens (chercheurs, hospitaliers, universitaires et libéraux), installés partout en France, qui représentent, dans leur diversité (lieu et mode d exercice, domaine de prédilection, âge, etc.), la pluralité de la discipline. L équipe se réunit 2 ou 3 fois par an pour débattre des sujets et des auteurs à publier. La qualité des textes est garantie par la sollicitation systématique d une relecture scientifi que en double aveugle, l implication d un service de rédaction/révision in situ et la validation des épreuves par les auteurs et les rédacteurs en chef. Notre publication répond aux critères d exigence de la presse : accréditation par la CPPAP (Commission paritaire des publications et agences de presse) réservée aux revues sur abonnement, adhésion au SPEPS (Syndicat de la presse et de l édition des professions de santé), indexation dans la base de données INIST-CNRS, déclaration publique de liens d intérêts demandée à nos auteurs, identifi cation claire et transparente des espaces publicitaires et des publi rédactionnels en marge des articles scientifi ques. 436 La Lettre du Cancérologue Vol. XXII - n 11 - décembre 2013