GENERALITES (1) thérapie courante à visée anxiolytique en psychiatrie anesthésie-réanimation
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- Eliane Crépeau
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1 BENZODIAZEPINES
2 GENERALITES (1) Années 60, mol. de synthèse, Valium Propriétés communes : anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante,, amnésiante, myorelaxante Utilisation : thérapie courante à visée anxiolytique en psychiatrie anesthésie-réanimation : anxiolytique prémédication sédation (anesthésie locale, ALR, réanimation) induction
3 GENERALITES (2) Mécanisme d action : Récepteurs spécifiques au niveau du SNC, mais aussi au niveau périphérique (foie, rate, intestin, ) ; mais seuls les récepteurs centraux sont responsables de l activité pharmacologique Activation du système GABAergique qui lui-même inhibe le SNC Antagoniste = flumazénil (Anexate ) compétition avec les BZD au niveau des récepteurs spécifiques : neutralise leur action (attention : ½ vie plus courte que BZD! )
4 PP PHYSICO-CHIMIQUES CHIMIQUES Faible poids moléculaire Forte liposolubilité Forme non ionisée+++ (pka( bas) ph acide en préparation injectable Vd élevé Rapidité d action
5 PHARMACOCINETIQUE (1) Per os: Biodisponibilité Pénétration par le grèle Absorption rapide, délai d action 1 h (30 mn pour midazolam) Biodisponibilité 80%, > à voie IM (sauf midazolam 40% car 1er passage hépatique: doubler doses) Voies sublinguale, intrarectale et nasale: Absorption plus rapide (20 mn) Biodisponibilité car pas de 1er passage hépatique +++ Voie IM Absorption lente et aléatoire Biodisponibilité < à voie orale sauf midazolam
6 PHARMACOCINETIQUE (2) Distribution absorption rapide: liposolubilité élevée, faible poids mol. distribution lente: forte fixation aux protéines Vd élevé fixation réversible au tissu cérébral: redistribution plasmatique rapide passe barrière foeto-placentaire
7 PHARMACOCINETIQUE (3) Métabolisme Biotransformation: essentiellement hépatique Formation de métabolites +/- actifs qui peuvent prolonger les effets (1/2 vie) (diazépam # midazolam) Clairance hépatique faible pour diazépam (1/2 vie longue), élevée pour midazolam (1/2 vie courte) Élimination urinaire (passive) sous forme inactive
8 Age: PHARMACOCINETIQUE (4) Facteurs influençant vieillard: Vd,clairance hép.. doses enfant: clairance hép.. doses Poids: Obèse: Vd doses Insuffisance hépatique:clairance doses Insuffisance rénale: protidémie doses
9 PHARMACODYNAMIE (1) Effets sur le SNC (1) 5 propriétés communes: anxiolytique, anticonvulsivante,, hypnotique, myorelaxante, amnésiante Anxiolytique: activation du GABA angoisse, agitation, oppression, névrose, troubles du sommeil Hypnotique = narcose superficielle dépression système limbique et réticulée Amnésie antérograde Réflexes déglutition et laryngés conservés: IOT difficile, estomac plein
10 PHARMACODYNAMIE (2) Anticonvulsivant: Effets sur le SNC (2) toute forme de comitialité, 1ère intention, urgence 3 molécules: diazépam (Valium), clonazépam (Rivotril)) et midazolam IV: diazépam 10 mg ou titration IVD à renouveler, clonazépam 1 mg puis 3 mg/j SAP IR chez l enfant +++: diazépam 0.5 mg/kg Myorelaxante: inhibition réflexes polysynaptiques,, tonicité musculaire 3 molécules: tétrazépam (myolastan), midazolam,, diazépam contracture musculaire, Parkinson, rétraction tendineuse, sciatalgie,, tétanos
11 PHARMACODYNAMIE (3) Effets cardiovasculaires Dépression myocardique modérée RVS Baroréflexe Autorégulation coronaire préservée PAM
12 PHARMACODYNAMIE (4) Effets respiratoires Dépression respiratoire centrale dose dépendante: Vt,, f, Vm,, apnée possible selon vitesse d injection +++ réponse au CO2 compliance pulmonaire Obstruction des VAS
13 PHARMACODYNAMIE (5) Divers Pas ou peu d effets utérins PIO Pas d histaminolibération notable
14 MIDAZOLAM
15 PRESENTATION Ampoule 1 ml à 5 mg = 5 mg/ml Ampoule 5 ml à 5 mg = 1 mg/ml Ampoule 10 ml à 50 mg = 5 mg/ml
16 PHARMACOCINETIQUE Délai d action: 2 mn en IV 30 mn en IM 15 mn en IR, SL ou INasal Durée d action: 10 à 20 mn (narcose), 1 à 2 h (sédation) Demi-vie: 2 à 3 h (adulte), 90 mn (enfant)
17 POSOLOGIES ADULTE ENFANT PM INDUCTION SEDATION IM ou SL 0.1 mg/kg 0.05 à 0.1 mg/kg 0.1 mg/kg 10 à 30 mg/h IR ou SL 0.3 à 0.5 mg/kg 0.1 mg/kg 0.1 mg/kg 0.5 à 1 mg/kg/h
18 CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES Absence de matériel de réanimation Intolérance au BZD, allergie RELATIVES Insuffisance respiratoire, hépatique Myasthénie, myopathie Prématuré avant 6 mois, nourrisson avant 3 mois Grossesse: 1er (tératogénie faible) et 3 ème trimestre
19 INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES Potentialisation des drogues anesthésiques et de leurs effets secondaires+++ Inducteurs enzymatiques: rifampicine, phénobarbital Inhibiteurs enzymatiques: cimétidine Antagonistes autres BZD et
20 PENTOTHAL 1934 BARBITURIQUE IV: perte de conscience rapide Effets hémodynamiques
21 PP PHYSICO-CHIMIQUES CHIMIQUES Liposolubilité rapidité Forme non ionisée ++ d action Hydrosoluble sous forme de sels: poudre à diluer par sérum physio ou eau ppi Solution alcaline: Nécrose tissulaire : solution à 2.5 % Bactériostatique Précipitation: curares +++
22 PHARMACOCINETIQUE Liaison protéïnes : forte, saturable (effet bolus) Distribution: Vd élevé, redistribution ++, passage barrière foeto-placentaire Métabolisme: hépatique++, métabolites inactifs, inducteur enzymatique +++ Élimination: urinaire, ½ vie longue :10 h Facteurs influençant: âge, insuffisants rénal et hépatique, hypoprotidémie ou dénutrition, obésité
23 PHARMACODYNAMIE (1) SNC Hypnotique: stimule le GABA Anticonvulsivant +++ métabolisme cérébral +++: consommation O2, DSC, volume SC, PIC+++ (+ que PAM), PPC EEG: stimulation à faible dose, burst suppression +++ Analgésie nulle
24 PHARMACODYNAMIE (2) CARDIOVASCULAIRE contractilité myocardique dose-dépendante dépendante veinodilatation retour veineux PAM et DC CMRO2
25 PHARMACODYNAMIE (3) RESPIRATOIRE: DIVERS: Hyperpnée puis apnée (20 à 30 s) réponse hypercapnie réflexes VAS PIO Utérus, tératogénie, foie, rein : RAS Histaminolibération Perfusion continue: inducteur enzymatique ++, immunosuppresseur ++
26 PRESENTATION Flacon de 500 mg ou 1g à diluer dans 20 à 40 ml d eau ppi : solution à 2.5% INDICATIONS Anesthésie: induction Réanimation: coma post-anoxique, HTIC, état de mal convulsif
27 POSOLOGIES ADULTE ENFANT INDUCTION 3 à 9 mg/kg 5 à 10 mg/kg REANIMATION 2 mg/kg/h
28 CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES: Absence de matériel de réanimation Porphyrie État de mal asthmatique Allergie RELATIVES: Insuffisance hépatique, rénale, cardiaque instable Hypovolémie,, état de choc
29 INTERACTIONS Inducteur enzymatique en perfusion continue Incompatibilités physico-chimiques chimiques
30 PROPOFOL
31 1980 Agent de référence IV: Action rapide et brève Maniabilité +++ Effets hémodynamiques
32 PP PHYSICO-CHIMIQUES CHIMIQUES Liposoluble +++ Émulsion lipidique à ph neutre Sans conservateur ++ Action rapide Forme ionisée prédominante
33 PHARMACOCINETIQUE Liaison protéïnes très forte Distribution: rapide, Vd élevé Métabolisme: Hépatique Dérivés inactifs rapide des concentrations en dehors des zones d efficacité thérapeutiques Élimination urinaire, ½ vie = 20 mn quelle que soit durée perfusion Pas de facteur influançant
34 RELATION CONCENTRATION EFFET MODELE AIVOC Perte réflexe cilio-spinal spinal: : 2µg/ml Hypnose: 3-43 µg/ml Intubation: 5-75 µg/ml Chirurgie majeure: 4-54 µg/ml
35 PHARMACODYNAMIE (1) SNC Stimule le GABA EEG: excitation puis ondes lentes, burst à hautes doses métabolisme cérébral: consommation O2, DSC, PIC, mais aussi PPC +++ Maintien autorégulation cérébrale et réponse au CO2 Moindre variation PES et PEA Analgésie nulle
36 PHARMACODYNAMIE (2) Cardiovasculaire Effet inotrope négatif (-( que barbi) Vasodilatation artérielle et veineuse baroréflexe: : tachycardie moindre Effets majorés: hypovolémie,, âge, insuffisance rénale, insuffisance cardiaque titration,, vitesse injection +++ Respiratoire: Dépression centrale (+ que barbi): f, Vt puis apnée Dépression réactivité laryngée (+ que barbi): IOT sans curare +++ Diminue réponse CO2 Absence bronchoconstriction
37 PHARMACODYNAMIE (3) Histaminolibération faible PIO Utérus, tératogénie, foie, rein: RAS NVPO / entretien halogénés Douleur à l injection: lidocaïne?
38 PRESENTATION ASEPSIE +++ Ampoule 200 mg/20 ml Flacon 500 mg/50ml INDICATIONS anesthésie: induction, entretien, sédation/alr neuroanesthésie;: détente cérébrale, fiabilité réveil réanimation: sédation
39 POSOLOGIES INDUCTION Classique: mg/kg AIVOC: 3-83 µg/ml ENTRETIEN: Classique: mg/kg/h SAP AIVOC: 3-63 µg/ml SEDATION ALR Bolus: : mg/kg 1-44 mg/kg/h SAP Réanimation: mg/kg/h SAP
40 CONTRE-INDICATIONS ABSOLUES Absence de matériel de réanimation Allergie soja, arachide, lécithine oeuf RELATIVES États de choc
41 HYPNOMIDATE 1972 Stabilité hémodynamique
42 PP PHYSICO CHIMIQUES Instable en solution aqueuse Forme non ionisée
43 PHARMACOCINETIQUE Liposoluble Liaison protéïnes faible Vd élevé Métabolisme hépatique Dérivés inactifs Élimination urinaire ½ vie: 3 à 5 h
44 SNC PHARMACODYNAMIE Stimule GABA cons. Cérébrale O2, PIC, PPC Déprime EEG voire burst Anticonvulsivant mais mais activation foyers épileptogènes Myoclonies: : origine spinale Analgésie nulle Cardiovasculaire: +++ Légère débit cardiaque et RVS PAS et Vasodilatation coronaire Pas d action sur SNA et régulation baroréflexe coronarien +++, hypovolémie FC
45 PHARMACODYNAMIE Respiratoire: Vt,, f Autres: Pas d histaminolibération Inhibe sécrétion cortico-surrénalienne 4 à 6 h Inhibiteur pseudocholinestérases: : attention avec curares +++ CI porphyrie PIO Tératogénie nulle
46 PRESENTATION INDICATION-POSOLOGIE POSOLOGIE-CI Ampoule de 20mg/10 ml Induction 0.3 à 0.5 mg/kg Absence de matériel de réanimation Déficit en pseudochol., insuf. surr. Épilepsie non équilibrée
47 KETAMINE Anesthésie dissociative Effets hémodynamiques
48 PP PHYSICO-CHIMIQUES CHIMIQUES Liposoluble Forme non ionisée PHARMACOCINETIQUE Faible liaison protéïnes Passe barrière foeto-placentaire Métabolisme hépatique en dérivés actifs: accumulation ++ Élimination urinaire (90%) et fécale (3%) ½ vie: 2 à 3 h
49 SNC PHARMACODYNAMIE Effet dissociatif: yeux ouverts, mouvements, nystagmus, mydriase Analgésie de surface PIC, DSC, CMRO2 Hallucinations au réveil +++ Cardiovasculaire: FC, Qc,, PA, MVO2, DSC Cor, PAP Action sur SNC et sympathique
50 PHARMACODYNAMIE Respiratoire: Légère dépression, réponse CO2 Préserve réflexes VAS Hypersécrétion bronchique Bronchodilatation Divers PIO tonus musculaire utérin
51 POSOLOGIES adulte enfant induction entretien hyperalgésie 0.5 à 2 mg/kg IV 4 à 6 mg/kg IM ¼ dose initiale toutes les 5 à 10 mn 0.3 mg/kg puis 0.15 mk/kg/h Stop ½ h avant fin 5 mg/kg IV 6 mg/kg IM 8 à 10 mg/kg IR
52 INDICATIONS Anesthésie état de choc, état de mal asthmatique Actes de petite chirurgie, pansements, brûlés Transport, imagerie, médecine de catastrophe Pédiatrie: voies d administration ++ Lutte contre l hyperalgésie
53 CONTRE-INDICATIONS Absolues: Absence de matériel de réanimation AVC, HTIC Coronaropathie Eclampsie Relatives: Toxicomanie, maladie psy, ophtalmo
54 GAMMA-OH Hypnotique non barbiturique, de longue durée d action Sommeil physiologique Elimination pulmonaire
55 PP PHYSICO-CHIMIQUES CHIMIQUES Sel de sodium hydrosoluble Voisin du GABA PHARMACOCINETIQUE Délai d action : 5 à 7 mn Pas de liaison aux protéïnes Durée d action longue : 1 à 2 h Métabolisme hépatique Elimination urinaire et surtout pulmonaire (75%) en CO2 et H2O
56 PHARMACODYNAMIE SNC Sommeil physio, réveil calme, amnésie Myoclonies possibles au début Convulsions possibles Analgésie nulle PIC, DSC, CMRO2 Respiratoire: Pas dépression: bradypnée mais Vt Dépression réflexes VAS sécétions bronchiques
57 PHARMACODYNAMIE Cardiovasculaire: dépression modérée conservation PA bradycardie sinusale Divers passe barrière foeto-placentaire hypotonie musculaire (chute langue) hypertonie utérine PIO Hypokaliémie: entrée de K+ dans la cellule
58 PRESENTATION POSOLOGIES-INDICATIONS INDICATIONS Ampoule de 2g/10ml 50 mg/kg puis renouveler ½ dose toutes les1/2 heures à 1 h Préhospitalier,, état de choc, imagerie, neurotraumatologie,, obstétrique
59 CONTRE-INDICATIONS Absolues : Absence de matériel Bradycardie Relatives : Eclampsie Epilepsie Hypokaliémie
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