Institut Pasteur d Algérie

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1 Institut Pasteur d Algérie Monitoring des patients atteints de spondylarthrite ankylosante traités par les anti-tnfα (Adalimumab) AMROUN H (1), DEHRI F (1),TOUDERT A (1),SALAH S (1), ALLAT R (2),NAAMOUN S (1), DJOUDI H (2), ABBADI MC (1) ATTAL N (1). 20 ème Congrès National de la société algérienne de médecine interne Mai 2014

2 I- Introduction: Développement des anticorps monoclonaux Anti TNFα Avancée thérapeutique majeure dans la prise en charge des RIC. Taux de réponse initiaux % dans le différentes pathologies. Variabilité intra et inter individuelle de la réponse. Biodisponibilité Implication d autres voies que celles du TNF-α dans la physiopathologie. Fluctuation intra et inter individuelle de la concentration sérique efficace du bio médicament Variabilité génétique Varier la clairance du bio-médicament indépendamment des ADAb RFcn Immunogénicité Accélération de la clearance du bio-médicament secondaire aux ADAb Neutralisation du site actif du biomédicament par les ADAb Intérêt d outils de suivi biologique Guider le clinicien dans l adaptation du TRT

3 I- Introduction: Immunogénicité La fréquence de développement des ADAb varie selon les molécules et dépend : de la dose administrée du schéma thérapeutique de l immunogénicité de chaque molécule, liée à leur structure de la susceptibilité individuelle de chaque patient

4 I- Introduction: Biodisponibilité La présence d ADAb a un impact direct sur l efficacité du traitement. En outre les ADAb augmentent la clairance et réduit la concentration sérique du médicament En dehors des ADAb, d autres facteurs influencent la pharmacocinétique des biothérapies : - Hétérogénèicité des patients - La pathologie - La prise de médicaments associés

5 II- Matériel et méthodes Patients: Notre étude a porté sur 90 prélèvements de 18 patients 1 èr Groupe : 09 patients naifs d anti-tnfα. 2 ème Groupe : 09 patients non naifs (Interruption du traitement pendant un an). recrutés au service de Rhumatologie de l EHS de Douéra présentant une SA. Traités par Adalimumab (Humira ). Le schéma thérapeutique: une injection de 40 mg/0.8 ml toute les deux semaines. Sexe ratio de 2H/F. Une moyenne d âge de 40± (moyenne ± SD)

6 MATERIEL ET METHODES II- MÉTHODES 1 Examens biologiques réalisés: Le dosage sérique de l Adalimumab et de l anticorps anti Adalimumab par une technique ELISA grâce au kit «LISA-TRACKER Premium Adalimumab». Avant le traitement S02 S12 S24 2 Outils statistiques : Pour l analyse des résultats on a utilisé le test de de Student. Résultats exprimés en moyenne ± déviation standard (S.D.). Une valeur de p 0,05 est considérée comme statistiquement significative.

7 III RESULTATS ET DISCUSSION 1 Fréquence des anticorps anti Adalimumab: ADAb Fréquence Immunization d immunisation frequency chez in naive les patients naïfs Fréquence d immunisation chez les patients non naïfs Immunization frequency in non naive patients 11% 89% 89% 56% 44% 44% ADA+ ADA+ ADA- ADA- La fréquence des ADAb est variable selon les études et survient : 6-61% Infliximab % Adalimumab 0-18% Etanercept Vincent FB, et al Ann Rheum Dis 2013

8 III RESULTATS ET DISCUSSION Immunogénicité des Ac anti TNF-α La fréquence des ADAb est variable selon les études: PR: Immunisation contre l infliximab >40% après 6 mois de TRT (1) SA: Taux d ADAb peut atteindre 25,5% (3) Immunisation contre l adalimumab de 17% (2) Concentration sérique basse de l infliximab durant la phase d initiation du TRT augmente le risque de développer des ADAb dans la PR et la SA (4) (1) *Bendtzen al, Arthritis and Rheumatism 2006 *Rahman et al, Annal Rheumatism Disease 2007 * Saint Clair et al, Arthritis Rheumatism 2002 (2) Bartelds et al, Arthritis Rheumatism 2007 (3) Placencia et al, Annal Rheumatism Disease 2012 (4) Ducourau et al, Arthritis Response therapeutics 2011

9 III RESULTATS ET DISCUSSION 2 Etude de la réponse clinique chez les patients ADA+ et ADA- La présence d ADAb retarde l amélioration de la réponse clinique, du fait de la diminution de la demi-vie du biomédicament. BASDAI P=0,02 P=0,02 Weeks Graphe I: Cinétique des BASDAI chez les patients non naïfs ADAbs+ and ADAbs-.

10 III RESULTATS ET DISCUSSION 4 Cinétique de la concentration résiduelle de l Adalimumab chez les patients ADAb+ et ADAb-: P=0,03 P=0,03 P=0,03 P=0,02 Weeks Graphe III: Cinétique de la concentration résiduelle de l Adalimumab chez les patients ADAbs + et ADAbs-:

11 III RESULTATS ET DISCUSSION 5 Cinétique de la concentration de l Adalimumab et des anticorps ADAbs: [Adalimumab] (ng/ml) 0, ,5 0,16 0,14 120,4 0,12 100,4 0,1 85 0,08 0,06 0,04 0,02 0 S0 S2 S12 S24 S36 S48 [ADAbs] (UA/ml) [ADAbs] [Adalimumab] Graph IV: Cinétique de la concentration de l Adalimumab et ADAbs chez les patients ADAbs +:

12 Taux ADA (µg/ml) Association Between Pharmacokinetics of Adalimumab and Mucosal Healing in Patients With Inflammatory Bowel Diseases (2013) Etude transversale de 40 patients atteints de la maladie de Crohn ou rectocolite hémorragique (RCH) Montrer une association entre le taux d Adalimumab et la cicatrisation de la muqueuse dans les MICI Clinical Remission vs no Clinical Remission (CR) Moyenne ADA (µg/ml) 6,02 vs 3,2; p=0, Roblin X et al.clinical Gastroenterology and Hepatology 2013

13 Adalimumab, anticorps monoclonal totalement humain. III RESULTATS ET DISCUSSION Une immunisation dirigée contre le fragment Fab anti- idiotype. [3]. Notre etude a montré l éfficacité de l Adalimumab dans la SA,par l amélioration des indices BASDAIet ASAS 40 La fréquence d apparition des anticorps est plus importante dans le groupe de patients non naifs. la sensibilisation préalable. La formation d anticorps est corrélée à une dilminution de la concentration du médicament (Adalimumab).

14 Cas cliniques Cas clinique 1: Patient A.F, agé de 28 ans, SA forme mixte (Axiale et périphérique) S0 S02 S12 S24 ASAS20 3,225 3,7 3,2 2,775 Adali 0 0 0,098 0,334 Concentration sérique d Adalimumab indétectable à S2 Absence d ADAb 4 ASAS20 Adali Outil d observance intéressant pour les médicaments prescrits par voie s/cutanée 0 S0 S02 S12 S24 Observance du traitement???

15 Patient 02 : Cas cliniques Patient F.R agé de 44 ans, SA forme Axiale avec une entérocolopathie. S0 S02 S12 S24 adalimumab 0 10,991 8,922 9,504 ASAS20 6, ,2 0,5 0,5 12 adalimumab ASAS20 10 Taux élevé d Adalimumab Absence d ADAb S0 S02 S12 S24 Réduire le schéma d administration dans un souci d économie et limiter les effets secondaires lié à un surdosage.

16 IV Conclusions Le dosage du médicament et de l anticorps anti-médicament : Outil d aide à la décision thérapeutique. Mesure l efficacité et la tolérance des biothérapies. Investigations sur une population plus importante. La détermination d une valeur seuil (cut off) ADAb Est elle indispensable ou bien la présence d anticorps/ absence d ADAb suffirait-elle? Ce cut off se situe probablement à l échelle des population mais pas à l echelle individuelle.