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1 A.P. Pecking, J.L. Albérini, M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux et tomographie par émission de positons (TEP). A.P. Pecking, J.L. Albérini, M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon Service Central de Médecine Nucléaire et Oncobiologie Centre René Huguenin de lutte contre le cancer - Saint-Cloud Résumé L élévation isolée d un marqueur sérique est un signal d alerte pour la reprise évolutive d un cancer traité. L identification précise et précoce du site tumoral permet d entreprendre un traitement adapté et d espérer une efficacité thérapeutique meilleure. La TEP- 18 FDG constitue une avancée significative en cancérologie et a été utilisée dans la recherche de ces localisations chez des patients traités pour un cancer présentant une élévation isolée d un marqueur tumoral sérique. MÉTHODE : 815 patients, agés de 31 à 82 ans, traités pour un cancer du sein (n= 318), un cancer colorectal (n=246), un cancer de l ovaire (n=164) ou un carcinome épidermoïde (n=87) ont été étudiés. La TEP- 18 FDG a été réalisée avec une caméra TEP couplée à un scanner (TDM) et corrélée avec l évolution clinique, les méthodes d imagerie conventionnelle focalisée et les résultats pathologiques. RÉSULTATS : La TEP-TDM 18 FDG a été positive pour 647 patients. Avec une sensibilité de 95,8% et une valeur prédictive positive de 95,3%, une maladie évolutive a été identifiée pour 92% des patients avec une précession sur les signes cliniques de 4-11 mois. CONCLUSION : Ces résultats justifient une modification des thésaurus de surveillance et la mise en route de nouveaux protocoles comparant l attitude thérapeutique classique à un traitement précoce avec comme cible le taux des marqueurs sériques et la lésion détectée avec la TEP-TDM 18 FDG avec comme but une amélioration de la survie. Marqueurs tumoraux / TEP-TDM 18 FDG / Maladie occulte Correspondance : Alain Paul Pecking Service Central de Médecine Nucléaire et Oncobiologie - Centre René Huguenin de lutte contre le cancer 35 rue Dailly Saint-Cloud Tél. : a.pecking@stcloud-huguenin.org Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 1 41

2 Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux et TEP! La survenue d une maladie métastatique après traitement d un cancer est un événement péjoratif qui va influer directement sur la survie du patient. La détection précoce de cette maladie qui peut évoluer sournoisement pendant de nombreux mois est un point capital. Le dosage des marqueurs tumoraux sériques, et particulièrement leur cinétique d évolution, sont souvent une alerte avant que les examens cliniques ou d imagerie conventionnelle soient positifs. Il est démontré qu une maladie métastatique peut être suspectée chez plus de 50% des patients qui présentent une élévation continue du marqueur avec une précession pouvant atteindre 12 mois avant la mise en évidence d une cible [1,2,3,4]. La réalisation d examens d imagerie conventionnelle n apporte aucun bénéfice significatif par rapport à la simple surveillance clinique notamment en terme de survie [5,6,7] puisque l imagerie conventionnelle n est souvent positive qu à un stade déjà avancé. Toutefois, l instauration précoce d un traitement ciblé, comparé à la simple surveillance et l attente de l apparition de lésions métastatiques symptomatiques, prolonge la survie [8] il est en effet logique de penser qu un traitement curateur sera plus actif sur un volume tumoral plus faible. L American Society of Clinical Oncology ne recommande pas l utilisation des marqueurs tumoraux pour le suivi des patients [9] au contraire de la British Association of Surgical Oncology (BASO) qui en fait un élément diagnostique important [10]. La détection précoce d une maladie occulte a été tentée avec succès au moyen d anticorps monoclonaux spécifiques radiomarqués [11,12] mais cette technique, moins performante que la tomographie d émission par positon [13] est devenue un test d affinité tumorale avant traitement par un anticorps froid ou marqué. Le 18-fluoro-2-déoxyglucose ( 18 FDG) s est révélé capable de détecter de nombreux types de cancers avec fiabilité [14,15] et s avère efficace dans la détection précoce d une maladie occulte à un stade potentiellement curable [16,17]. Les nouvelles caméras TEP dédiées couplés à un scanner X (TDM) associent l imagerie anatomique et l imagerie fonctionnelle sur des images fusionnées. Depuis 2002, nous avons utilisé cette méthode pour évaluer l efficacité de la TEP-TDM au 18 FDG dans la recherche d une maladie occulte suspectée sur l élévation isolée d un marqueur tumoral chez des patients traités pour un cancer. MATÉRIEL ET MÉTHODES Protocole! Une solution pure et stérile de 18 FDG (Cis-biointernational) a été utilisée chez des patients strictement à jeun depuis la veille et gardés au repos en décubitus dorsal pendant l heure qui précédait l examen. Une activité moyenne de ± MBq ( ) de 18 FDG a été injectée au niveau d une veine du dos du pied. La détection a été réalisée 60 minutes plus tard, après miction, avec une caméra TEP couplée à un scanner X hélicoïdal multibarrettes (Discovery LS, General Electric Medical System). Les acquisitions de 20 minutes puis une reconstruction avec correction d atténuation permettent l obtention des images en coupes transverse, frontale et sagittale, de 4 mm d épaisseur. La fusion des images fonctionnelles de la caméra TEP et des images scanner est réalisée simultanément avec une précision parfaite. La mesure du Standard Uptake Value (SUV) a été réalisée pour tous les foyers détectés. Les images ont été lues par 3 observateurs indépendants avec une cotation selon le degré de fixation de la lésion décrite et la mesure du SUV: grade 0 (pas de fixation, SUV < 2), grade 1 (fixation douteuse, 2 < SUV <3), grade 2 (fixation nette, 3 < SUV <5), grade 3 (fixation intense, SUV > 5). Patients!Cette étude a reçu un avis favorable du Comité Consultatif de Protection des Personnes dans la Recherche Biomédicale (CCPPRB). Tous les patients informés des modalités de réalisation de l examen ont donné leur consentement éclairé. Huit cent quinze patients traités pour une lésion maligne et présentant une augmentation isolée et confirmée d un marqueur tumoral sérique avec bilan clinique d exploration totalement négatif ont été explorés par 18 FDG. Il s agissait de 246 cancers digestifs avec élévation de l ACE et/ou du CA 19.9, de 318 cancers du sein avec élévation du CA 15.3, de 164 cancers de l ovaire avec élévation du CA 125 et de 87 carcinomes épidermoïdes (ORL, bronchiques ou gynécologiques) avec une élévation du CYFRA L âge moyen était de 51,24 ± 21,05 ans (31-82). Dosage des marqueurs tumoraux sériques!la concentration du marqueur sérique a été contrôlée avant chaque examen 18 FDG. L ACE, le CA 15.3 et le CA 125 ont été dosés en double par technique immunoradiométrique (IRMA) à l aide des trousses Cis- BioInternational (Gif sur Yvette, France). Le CA 19.9 et le CYFRA 21.1 ont été dosés en double par immunofluorescence en phase liquide homogène (technique TRACE) sur automate Kryptor (Brahms, Saint Ouen, France). Chaque série de dosages incluait deux sérums de contrôle. Tous les dosages montrant un coefficient de variation entre doubles supérieur à 10 % ont été refaits. Etudes corrélatives!un résultat positif avec le 18 FDG devait être confirmé soit par une autre méthode d imagerie focalisée, soit par un prélèvement cytologique lors d un contrôle orienté, soit par un contrôle histologique lors d un acte chirurgical. En cas de non-confirmation, une surveillance clinique rapprochée a été pratiquée avec répétition des examens conventionnels. Les résultats ont été classés comme vrais ou faux positifs, et vrais ou faux négatifs permettant de calculer la sensibilité, 42 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 1

3 A.P. Pecking, J.L. Albérini, M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon la spécificité, l efficacité ou précision, les valeurs prédictives positive et négative. RÉSULTATS!L analyse a été réalisée de façon globale puis par pathologie. L examen TEP-TDM 18 FDG a été positif pour 746 patients, 398 avec une lésion unique et 348 avec deux lésions ou plus. La corrélation a été positive pour 711 cas, les 35 images positives non confirmées ont été classées comme examens faux positifs. Sur les 69 cas négatifs, 31 étaient des faux négatifs (16 lésions hépatiques infra-centimétriques, 7 carcinoses péritonéales, 5 lésions ganglionnaires infra-centimétriques cervicales, 3 récidives mammaires) tandis que 38 sont restés classés vrais négatifs après un recul de plus de 11 mois. Avec une sensibilité globale de 95,8% et une valeur prédictive positive de 95,3%, l examen 18 FDG a permis d identifier une maladie occulte avec une précession de 4 à 11 mois pour 91,9% des patients. La plus petite lésion détectée était une adénopathie de 6 mm (rapport SUV : 7,3). Le Tableau I rapporte, par pathologie, les résultats des études de corrélation avec la surveillance, les méthodes d imagerie conventionnelle focalisée par le résultat du 18 FDG-TEP et l examen cytologique ou histologique et le Tableau II résume les performances de la méthode, sans et avec fusion, et groupées puis dissociées par pathologie. Sans la fusion des images fonctionnelles du 18 FDG avec les images anatomiques du scanner X, le taux de patients bien classés est de 82,8% alors qu avec la fusion ce taux devient 91,9%. Cette différence est liée à une précision accrue de l examen avec une précision anatomique qui permet de s affranchir des images physiologiques pouvant à tort être prises pour un foyer anormal et de proposer une localisation fiable de la cible détectée. La fusion des images anatomiques et fonctionnelles permet d améliorer la sensibilité et la valeur prédictive positive de la méthode (Tableau II). Tableau I : Résultats de l étude corrélativ rélative entre e foyer détecté avec la TEP-TDM 18 FDG et la surveillance clinique, les méthodes d imagerie conventionnelles focalisées et l examen cytologique ou histologique. (Entre parenthèses figure le pourcentage repré- senté dans la pathologie concernée). Correlativ elative e results between een TEP-TDM 18 FDG abnor bnormal foci and clinical follo ollow up, 18 FDG guided conventional imaging ing results and pathology. (Per ercentag centage e into brack ackets). Tableau II : Perf erfor ormances de la TEP-TDM 18 FDG chez des patients traités pour un cancer et présentant une élévation régulière d un marqueur tumoral. TEP-TDM 18 FDG perfor ormances in cancer patients with an isolated elevation of a blood tumour marker er. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 1 43

4 Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux et TEP Dans la pathologie tumorale digestive, la précision de la méthode est de 90,2% avec une sensibilité de 95,1%, une spécificité de 43,5%, des valeurs prédictives positive et négative de 91,4% et 47,6%. Ceci est en partie lié à la difficulté de détecter précisément des lésions hépatiques de petites tailles. Dans la pathologie tumorale mammaire, la précision de la méthode est de 92,7% avec une sensibilité de 96,9%, une spécificité de 55,5%, des valeurs prédictives positive et négative de 94,9% et 62,5%. La TEP- TDM n a pu caractériser 3 récidives mammaires qui ont été détectées par l imagerie par résonance magnétique nucléaire. Dans la pathologie tumorale ovarienne, la précision de la méthode est de 91,8% avec une sensibilité de 95,4%, une spécificité de 61,5%, des valeurs prédictives positive et négative de 96,6% et 53,3%. Les échecs dans cette pathologie sont en rapport avec des carcinoses péritonéales microscopiques. Pour les carcinomes épidermoïdes, la précision de la méthode est de 89,6% avec une sensibilité de 94,8%, une spécificité de 50%, des valeurs prédictives positive et négative de 93,6% et 55,5% respectivement. La faible valeur obtenue pour la spécificité, de 43,5% à 61,5% selon la pathologie, est liée au nombre d examens positifs pour le 18 FDG et considérés comme faux positifs devant l absence de corrélation possible avec une autre méthode (imagerie traditionnelle négative et ponctions à l aveugle non réalisées). Les patients concernés par cette situation sont surveillés et seront réévalués. L élévation des marqueurs ACE, CA 19.9, CA 15.3 et CA 125 est corrélée à un site anormal, contrôlé dans près de 90% des cas explorés par le 18 FDG. DISCUSSION!Ce travail a été réalisé avec une caméra TEP dédiée associée à un scanner X performant (hélicoïdal multibarrettes). Les performances de la TEP au 18 FDG en cancérologie sont largement établies. Il s agit cependant d un examen encore peu accessible en raison du coût de l équipement et du radiotraceur. Les solutions développées à partir d une caméra conventionnelle semblent permettre une approche similaire mais avec des performances nettement inférieures à la TEP dédiée [18,19,20,21]. Avec une limite inférieure de détection sur le vivant obtenue de 5 à 7 mm avec la TEP contre 13.5 mm pour la caméra hybride, il est évident que seule la méthode utilisant une machine TEP dédiée peut être recommandée dans la recherche de la maladie occulte en oncologie. Il existe peu d études publiées sur des patients traités pour un cancer et présentant une élévation isolée d un marqueur tumoral sérique [17,22,23, 24,25,26]. Des essais avec des anticorps monoclonaux marqués avaient représenté un premier pas vers cette détection précoce d une récidive avec un taux de succès de l ordre de 72% [11,12] performances inférieures à la TEP dans une étude comparative sur les mêmes patients [13]. Par ailleurs, on ne dispose pas d anticorps pour chaque type de cancer et l utilisation séquentielle de ces anticorps est limitée par une possible immunisation contre les anticorps injectés. Avec une sensibilité variant de 94,8 à 96,9% selon le type de cancer, nos résultats montrent que l association 18 FDG et élévation isolée d un marqueur sérique permet la mise en évidence précoce d une récidive avec une grande fiabilité. Un traitement de seconde ligne (28%) ou une modification de la stratégie thérapeutique (42,4%) ont été légitimement proposés. Le 18 FDG, qui présente une valeur prédictive globale de 95,3% dans cette indication, va devenir la méthode de choix pour la recherche d une récidive lors d une modification biologique confirmée quel que soit le marqueur (CA 15.3, CA 125, ACE ou CA 19.9, CYFRA 21.1). La faible spécificité constatée est liée au nombre de résultats positifs lors de l examen TEP non confirmés par des méthodes d imagerie moins performantes mais toujours considérées comme référence. Ces patients sont gardés en surveillance attentive. CONCLUSION!Les progrès de la biologie ont toujours précédé les avancées en matières de prise en charge thérapeutique. Les marqueurs tumoraux sériques ont démontré leur intérêt depuis longtemps, annonçant une maladie métastatique avec une précession sur les signes cliniques allant jusqu à 12 mois. La notion de rechute biologique, établie dans le cancer de la prostate, n a pas été étendue aux autres cancers et les cliniciens oncologues attendent l apparition d une cible mesurable. Les protocoles thérapeutiques indispensables pour démontrer le véritable intérêt d une prise en charge thérapeutique précoce lors de la simple élévation d un marqueur sérique n ont jamais été mis en œuvre. Devant l absence de réponse à cette interrogation, certains vont même jusqu à dénier l intérêt pourtant clairement démontré de ces marqueurs. Le 18 FDG permet de retrouver une cible tumorale pour 92% des patients dans cette indication. Avec une cible quantifiable associée à l élévation d un marqueur, des protocoles thérapeutiques vont pouvoir être proposés chez des patients pour lesquels la masse tumorale est encore faible, laissant supposer une efficacité plus grande. Le dosage d un marqueur est un acte peu coûteux et la confirmation d une élévation régulière devraient conduire à la réalisation d une TEP-TDM avec le 18 FDG en première intention permettant d éviter la réalisation de bilans successifs inutiles. Cette méthodologie qui progresse rapidement peut être utilisée largement en oncologie. 44 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 1

5 A.P. Pecking, J.L. Albérini, M. Wartski, C. Corone, M.F. Pichon Biology and Nuclear Medicine imaging, a new partnership : tumoral markers and positron emission tomography (PET) An isolated elevation of a circulating tumour marker is the first signal for an occult disease. The early location of the tumoral sites plays a role in the potential therapeutic efficacy. We have investigated the role of 18 FDG detection to identify an occult disease in cancer patients with an isolated elevation of a blood tumour marker without any evidence of malignancies. METHODS : 815 patients, 31 to 82 years, previously treated for breast cancer (n=318), colorectal cancer (n=246), ovarian cancer (n=164) or an epidermoïd carcinoma (n=87) were studied. 18 FDG was performed with a dedicated PET camera associated to a computed tomography (CT). Results were correlated with other conventional imaging methods, pathology results or clinical evolution. RESULTS : 18 FDG scans were positive for 647 patients. With an overall sensitivity of 95.8% and a positive predictive value of 95.3%, PET-CT 18 FDG has identified metastatic relapse with a lead time of 4-11 months in 92% of all patients. CONCLUSION : These results should convince oncologists to change their follow up modalities and to design new prospective studies comparing the standard practice to early treatment based on the result of blood tumour marker measurement and 18 FDG assessment. Tumour markers /PET-CT 18 FDG / Occult disease Remerciements Nous tenons à remercier les cliniciens oncologues qui ont contribué à cette étude en nous confiant leurs patients : P. Rougier, B. Nordlinger (Hôpital Ambroise Paré, Boulogne), J.M. Vannetzel (Hôpital Paul Brousse et Clinique Hartmann), L. Mignot, (Hôpital Foch, Suresnes), Y. Otmezguine (Hôpital Ambroise Paré et CPSC Boulogne), A. Banal, C. Bélichard, A. Boudinet, E. Brain, N. Callet, C. Cohen Solal, J.L. Floiras, A. Goupil, B. de La Lande, F. Lerebours, RÉFÉRENCES 1. Geraghty JG, Coveney EC, Sherry F, O Higgins NJ, Duffy MJ. CAI5.3 in patients with locoregional and metastatic breast carcinome. Cancer 1992;70: Gion M. Serum markers in breast cancer management. The Breast 1992;1: Molina R, Zanôn G, Filella X, Moreno F, Jo J, Daniels M, et al. Use of serial carcinoembryonic antigen and CA 15.3 assays in detecting relapses in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 1995;36: Van Dalen A. New markers for breast carcinoma-associated antigen in comparison with CAI5.3. Anticancer Res 1996;16: Cantwell B, Fennelly JJ, Jones M. Evaluation of follow-up methods to detect relapse mastectomy in breast cancer patients. Ir. J. Med. Sc. 1982;151:1-5. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 1 45

6 Biologie et imagerie, un nouveau partenariat : marqueurs tumoraux et TEP 6. Palli D, Russo A, Saieva C, Ciatto S, Rosselli Del Turco M, Distante V, et al. Intensive vs clinical follow-up after treatment of primary breast cancer: 10-year update of a randomized trial. JAMA 1999;281: The GIVIO Investigators. Impact of follow-up testing on survival and health-related quality of life in breast cancer patients: a multicenter randomised controlled trial. JAMA 1994;271: Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group. Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic and immune therapy. Lancet 1992;1:1-15, American Society of Clinical Oncology. Clinical practice guidelines for the use of tumor markers in breast and colorectal cancer. J. Clin Oncol 1996;14: (update 2001;19: ) 10. Breast Specialty Croup of the British Association of Surgical Oncology. The guidelines for the management of metastatic bone disease in breast cancer in the United Kingdom. Eur J. Surg Oncol 1999; 25: Abdel Nabi H, Doerr RJ : Clinical applications of indium 111- labelled monoclonal antibody imaging in colorectal cancer patients. Semin. Nucl. Med. 1993;XXIII: Goldenberg DM. Monoclonal antibodies in cancer detection and therapy. Am. J. Med. 1993;94: Willkomm P, Bender H, Bangard M, Decker P, Grunwald F, Biersack HJ. FDG PET and immunoscintigraphy with 99mTc-labeled antibody fragments for detection of the recurrence of colorectal carcinoma. J Nucl Med 2000;41: Strauss LG, Conti PS. The application of PET in Clinical Oncology. J Nucl Med 1991;32: Wahl RL, Cody RL, Hutchins G et al. Positron Emission Tomographic scanning of primary and metastatic breast with the radiolabeld glucose analog New Eng J Med; : Pecking AP, Mechelany-Corone C, Pichon MF : from serum markers to 18-FDG in oncology. The experience of the Rene-Huguenin Center. Pathol Biol. 2000;48: Pecking AP, Méchélany-Corone C, Bertrand-Kermorgant F, Albérini JL, Goupil A, Floiras JL, Pichon MF. Detection of occult disease in breast cancer using Fluorodeoxyglucose camera based positron emission tomography. Clin Breast Cancer 2001;2: Boren Jr EL, Delbeke D, Patton JA, Sandler MP. Comparison of FDG PET and positron coincidence detection imaging using a dualhead gamma camera with 5/8-inch NaI(Tl) crystals in patients with suspected body malignancies. Eur J Nucl Med 1999;26: De Dreuille O, Brasse D, Bendriem B, Corone C, Lamer O, Gaillard JF, Pecking AP. Détection en coïncidence sur gammacaméra conventionnelle : principes et performances. Med Nucl ;23: Delbeke D, Patton JA, Martin WH, Sandler MP. FDG PET and dual-head gamma camera positron coincidence detection imaging of suspected malignancies and brain disorders. J Nucl Med 1999;40: Shreve PD, Stevenson RS, Deters EC, Kison PV, Gross MD, Wahl RL. Oncologic diagnosis with 2-(fluorine-18)Fluoro-2-deoxy-D-glucose imaging: dual-head coincidence gamma camera versus positron emission tomographic scanner. Radiology 1998;207: Beets G, Penninckx F, Schiepers C, Filez L, Mortelmans L, Kerremans R, et al. Clinical value of wholebody positron emission tomography with [18F] fluorodeoxy-glucose in recurrent colorectal cancer. Br J Surg 1994;81: Flanagan FL, Dehdashti F, Ogunbiyi OA, Kodner IJ, Siegel BA. Utility of FDG-PET for investigating unexplained plasma CEA elevation inpatients with colorectal cancer. Ann Surg 1998;227: Maldonado A, Sancho F, Cerdan J, Lozano A, Mohedano N, Jimenez J, et al. FDG-PET in the Detection of Recurrence in Colorectal Cancer Based on Rising CEA Level. Experience in 72 Patients. Clin Positron Imaging 2000;3: Pecking AP, Méchélany-Corone C, Albérini JL, Bertrand-Kermorgant F, Pallud C, Pichon MF. la tomographie d emission par positron au 18 fluorodeoxyglucose (TEP-FDG) dans les cancers épitheliaux de l ovaire. Oncologie 2001;3: Grahek D, Montravers F, Kerrou K, Aide N, Lotz JP, Talbot JN. [18F]FDG in recurrent breast cancer: diagnostic performances, clinical impact and relevance of induced changes in management. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2004;31: Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.30 - n 1