SOMMAIRE. Situation fréquence et évolution du problème. E. Mitry (Paris) Qu est-ce qu une réponse complète à l imagerie? V.

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1 SOMMAIRE Situation fréquence et évolution du problème. E. Mitry (Paris) Qu est-ce qu une réponse complète à l imagerie? V. Vilgrain (Clichy) Discordances entre réponse complète à l imagerie et réponse complète à l histologie. A. Sa-Cunha (Bordeaux) Que faire des MH disparues initialement résécables? S. Benoist (Boulogne) Que faire des MH disparues initialement non-résécables? D. Goere (Villejuif) Aspects pratiques du traitement chirurgical lorsque des MH ont disparu à l imagerie. (clips, écho, chirurgie, sonovue, RF, CIAH) D. Elias (Villejuif)

2 SITUATION FREQUENCE ET EVOLUTION DU PROBLEME Emmanuel Mitry Fédération des spécialités digestives. Hôpital Ambroise Paré, Boulogne. La réponse complète : une situation rare En cas de métastases hépatiques d'origine colorectale, les taux de réponses objectives selon les critères RECIST obtenus après chimiothérapie (FOLFOX, FOLFIRI voire FOLFOXIRI), éventuellement associée à un traitement anti-egfr (cetuximab, panitumumab) ou antiangiogénique (bevacizumab), peuvent aller jusqu'à plus de 70 % permettant parfois une résection chirurgicale à visée curative chez des patients considérés comme ayant une maladie initialement non résécable. Les taux de réponses morphologiquement complètes rapportées avec les principales associations thérapeutiques sont présentés dans le tableau et varient entre 0,5 et 8 %. L'optimisation des protocoles de chimiothérapie par l'utilisation des thérapies dites ciblées ne semble pas avoir modifié de façon importante le taux de réponses complètes et, dans les études où cela était indiqué, les taux de réponses complètes n'étaient pas significativement différents entre les bras avec chimiothérapie seule ou ceux avec chimiothérapie + thérapie ciblée 1-4. Les taux de réponses complètes pourraient être supérieurs en cas de chimiothérapie intra-artérielle hépatique (7 % dans une étude de phase II utilisant l'oxaliplatine) 5. Plus que la réponse complète morphologique, c'est la réponse complète histologique (RCH) qui est importante après exérèse chirurgicale de métastases hépatiques. Elle est globalement observée dans 4 % des cas et est associée à une amélioration de la survie globale (76 % à 5 ans) 6. Les facteurs associés à la survenue d'une RCH sont un âge inférieur à 60 ans, une taille < 3 cm, un taux d'ace 30 mg/ml et l'obtention d'une réponse objective morphologique. En fonction de la présence ou non de ces variables, le taux de RCH varie de 0,2 % à 30 % 6. Problèmes posés par la disparition des métastases hépatiques La disparition complète de l'ensemble des lésions secondaires (qui définit la réponse complète) reste donc un évènement très rare. Une situation beaucoup plus fréquente, et dont l'incidence est en augmentation bien que difficilement chiffrable est la disparition de certaines lésions. C'est dans ce cas, lorsqu'un geste local est envisagé, que peuvent se poser, selon la topographie des lésions disparues et le geste chirurgical envisagé, des problèmes de stratégie thérapeutique. En effet, on sait que les lésions ayant disparu en imagerie ne sont pas toujours guéries 6, 7 et devraient être réséquées pour éviter une reprise évolutive. Ces données sont cependant discutées, une série rapportant

3 l'absence de récidive dans 73 % des cas 8 et une autre plus récente un taux de "vraies" réponses complètes (RCH ou absence de reprise évolutive en imagerie) dans 66 % des cas 9. Ces discordances qui posent la question de la validité l'évaluation de la réponse morphologique en imagerie après chimiothérapie 10 ont des conséquences importantes sur la prise en charge chirurgicale de ces patients. La disparition des métastases hépatiques peut rendre leur localisation et repérage difficile, voire impossible, en per-opératoire. Lorsque l'on sait que le geste réalisé "emportera" à coup sûr la lésion, cela n'est pas un problème. Lorsqu'il n'est pas certain que la zone où se trouvait la lésion disparue soit réséquée, le risque d'une exérèse non satisfaisante d'un point de vue carcinologique, car laissant la lésion en place est important. Dans cette situation, le risque de récidive pourrait être diminué, et une guérison définitive envisagée, par la réalisation d'une chimiothérapie adjuvante, éventuellement par voie intra-artérielle 11. Que faire également lorsque la disparition de certaines lésions hépatiques permet d'envisager une résection chirurgicale des lésions restantes chez un patient ayant des métastases initialement considérées comme non résécables? Faut-il opérer le patient et réaliser une exérèse potentiellement incomplète en laissant en place la zone où étaient localisées les lésions disparues? Quel sera le bénéfice réel pour le patient en terme de survie globale dans cette situation où le risque de reprise évolutive des lésions laissées en place, et qui ne seront pas toujours résécables ou accessibles à une destruction par radiofréquence, est élevé? Dans ces situations difficiles, la stratégie thérapeutique doit être envisagée sur le long terme et discutée en réunion de concertation multidisciplinaire. Les options possibles seront discutées par les autres intervenants. Tableau. Taux de réponses morphologiques avec les principaux protocoles de chimiothérapie Traitement Taux de RO (%) Taux de RC (%) FOLFIRI 12, ,8-6 FOLFOX ,5 FOLFOXIRI 12, ,9-8 Chimio + anti-egfr (KRAS WT) 3, ,5-3 Chimio + antivegf 1, ,7-5,3

4 Références bibliographiques 1. Fuchs CS, Marshall J, Barrueco J. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008;26: Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W, et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350: Bokemeyer C, Bondarenko I, Makhson A, et al. Fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin with and without cetuximab in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2009;27: Van Cutsem E, Kohne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360: Ducreux M, Ychou M, Laplanche A, et al. Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases: a trial of the gastrointestinal group of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 2005;23: Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26: Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006;24: Elias D, Youssef O, Sideris L, et al. Evolution of missing colorectal liver metastases following inductive chemotherapy and hepatectomy. J Surg Oncol 2004;86: Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer 2010;116: Angliviel B, Benoist S, Penna C, et al. Impact of chemotherapy on the accuracy of computed tomography scan for the evaluation of colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2009;16: Elias D, Goere D, Boige V, et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol 2007;14: Falcone A, Ricci S, Brunetti I, et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol 2007;25: Tournigand C, Andre T, Achille E, et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004;22: Ychou M, Viret F, Kramar A, et al. Tritherapy with fluorouracil/leucovorin, irinotecan and oxaliplatin (FOLFIRINOX): a phase II study in colorectal cancer patients with non-resectable liver metastases. Cancer Chemother Pharmacol 2008;62:

5 QU EST CE QU UNE REPONSE COMPLETE A L IMAGERIE? L imagerie joue un rôle capital dans le diagnostic et le bilan pré-opératoire des métastases hépatiques notamment d origine colorectale. Elle a aussi sa place pour évaluer la réponse tumorale. Nous allons voir dans ce chapitre plus particulièrement la réponse complète en imagerie. I Les critères classiques L évaluation de la réponse tumorale après chimiothérapie repose sur des critères morphologiques qui ont d abord bidimensionnels (critères OMS) puis secondairement unidimensionnels (critères RECIST). Les critères RECIST ont fait récemment l objet de modifications. Le principe reste le même et est basé sur la mesure unidimensionnelle du plus grand diamètre de la tumeur. Les principaux changements du RECIST 1.1 concernent le nombre de lésions totales à mesurer (qui sont passées de 10 à 5) et le nombre de lésions à mesurer par organe (qui sont passées de 5 à 2) (1, 2).Ces critères réactualisés ne prennent pas en compte l évaluation volumique de la charge tumorale ni l évaluation fonctionnelle en dehors de la TEP en association à l imagerie morphologique pour déterminer la progression. Il faut également souligner que les critères RECIST ont été établis pour avoir une approche standardisée de la mesure et du changement objectif des tumeurs solides de l adulte permettant de déterminer la présence ou non d un effet antitumoral notamment de nouveaux agents. Le tableau ci-dessous détaille la définition des critères en distinguant réponse complète, réponse partielle, stabilité et progression tumorale. La réponse complète correspond dans cette classification à la disparition de la lésion cible (pour les parenchymes mais pas pour les adénopathies). Il faut aussi ajouter que s il existe une réponse dissociée : réponse complète ou partielle d une lésion cible et apparition d une nouvelle lésion, on considère qu il existe une progression tumorale (1). Critères Réponse complète Description Disparition lésion cible Tout ganglion <10mm Réponse partielle Progression Au moins 30% diminution de la somme des diamètres par rapport au baseline Au moins 20% augmentation de la somme des diamètres par rapport à la plus petite valeur Augmentation absolue d au moins 5 mm Stabilité Pas de changement significatif

6 Dans le foie la disparition d une métastase, surtout si elle est située à proximité de la capsule hépatique, peut s accompagner d une rétraction capsulaire. II Les facteurs favorisant la réponse complète Les facteurs favorisant la réponse complète sont (3): - la petite taille des lésions avant la chimiothérapie ; - l apparition de calcifications sous chimiothérapie ; - la chimiothérapie intra-artérielle ; - la normalisation de l ACE. III Quels examens d imagerie sont intéressants pour évaluer la réponse complète? La réponse complète telle que définie par les critères RECIST est habituellement mise en évidence par scanner ou IRM réalisés après chimiothérapie. Il peut cependant exister des discordances d un examen à l autre : - scanner ou IRM pré-opératoire ne retrouvant de lésion cible mais métastase retrouvée en échographie peropératoire : - discordance entre les données morphologiques (scanner) et fonctionnelles (TEP). Dans une série de 20 métastases hépatiques d origine colorectale chez sept patients, une réponse complète était observée en PET 10 fois sur 17 (58% des lésions) et en scanner seulement quatre fois sur 17 (23%) ; ceci s expliquant par des lésions toujours visibles au scanner ne fixant pas en TEP et sans reliquat tumoral en anatomopathologie (4). IV Quelle est la signification d une réponse complète en imagerie? Depuis les travaux de Benoist et al, on sait aujourd hui qu il existe une mauvaise corrélation entre la réponse complète en imagerie et la réponse complète en anatomopathologie. En effet, dans leur expérience, 83% des lésions ayant une réponse complète au scanner contenaient des reliquats tumoraux macroscopiques ou microscopiques (5). Dans un travail récent réalisé chez 435 patients avec métastases hépatiques d origine colorectale, une disparition complète d au moins une lésion était observée chez 39 patients (9% de la population) ; la disparition complète des lésions en imagerie étant soit confirmée lors de la résection hépatique, soit surveillée au moins un an. Chez les 39 patients, 118 métastases hépatiques avaient disparu sous chimiothérapie. Il s est avéré que la majorité d entre elles (75/118, 64%) correspondait à une réponse complète pathologique ou était confirmée par le suivi évolutif (3).

7 Ainsi la corrélation radiopathologique pour l évaluation de la réponse complète est décevante puisqu on peut observer d une part des métastases hépatiques qui disparaissent complètement sous chimiothérapie, ne sont plus visibles en imagerie mais au sein desquelles persistent des reliquats tumoraux et d autre part des lésions qui sont visibles en imagerie, présentent le plus souvent une réponse partielle et chez lesquelles un examen anatomopathologique ne retrouve pas de reliquat tumoral. Dans le premier cas de figure (disparition des lésions en imagerie), la conduite à tenir n est pas univoque, peut nécessiter la mise en place d un harpon dans la zone où était la tumeur de façon à réaliser la résection chirurgicale. V Critères en imagerie suggérant une réponse majeure Récemment, des critères morphologiques en dehors de l évolution de la taille ont été évalués et comparés aux critères RECIST dans une population de 50 patients ayant 234 métastases hépatiques d origine colorectale traitées par chimiothérapie et Avastin (6). Ces critères morphologiques, analysés au scanner, étaient basés sur la densité tumorale (hétérogénéité, homogénéité ou aspect mixte), l interface foie/tumeur (mal défini, variable ou net) et l existence ou pas d une prise de contraste en anneau à la périphérie de la lésion. Les métastases devenant homogènes et hypodenses, bien limitées et sans rehaussement périphérique étaient considérées comme ayant un aspect de réponse optimale. Les patients étaient ainsi répartis en trois groupes : absence de réponse, réponse incomplète ou réponse optimale en fonction de l aspect tomodensitométrique avant et après chimiothérapie. Cette classification était comparée à un score quantitatif anatomopathologique basé sur le pourcentage de reliquat tumoral (de 0 à 100%) (6). Il est apparu que cette classification morphologique était mieux corrélée au score anatomopathologique que le score RECIST. La survie était significativement différente chez les patients opérés et chez les patients non opéré, en fonction de ces critères morphologiques contrairement aux critères RECIST. On peut aussi penser que l imagerie fonctionnelle (TEP, IRM de diffusion ) permettrait de prédire la réponse histologique. Des travaux préliminaires, montrent que la valeur du coefficient d ADC est significativement différente chez les patients répondeurs et non répondeurs (7, 8). En conclusion, Bien qu il existe des cas discordants entre l imagerie et l anatomopathologie, on peut observer en imagerie des signes qui suggèrent fortement une réponse complète histologique, de nouveaux signes morphologiques ou fonctionnels permettront probablement d améliorer les performances de l imagerie.

8 Références 1. Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer 2009; 45: Therasse P, Arbuck SG, Eisenhauer EA, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J Natl Cancer Inst 2000; 92: Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer; 116: Goshen E, Davidson T, Zwas ST, Aderka D. PET/CT in the evaluation of response to treatment of liver metastases from colorectal cancer with bevacizumab and irinotecan. Technol Cancer Res Treat 2006; 5: Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006; 24: Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA 2009; 302: Cui Y, Zhang XP, Sun YS, Tang L, Shen L. Apparent diffusion coefficient: potential imaging biomarker for prediction and early detection of response to chemotherapy in hepatic metastases. Radiology 2008; 248: Koh DM, Scurr E, Collins D, et al. Predicting response of colorectal hepatic metastasis: value of pretreatment apparent diffusion coefficients. AJR Am J Roentgenol 2007; 188:

9 DISCORDANCES ENTRE REPONSE COMPLETE A L IMAGERIE ET REPONSE COMPLETE A L HISTOLOGIE A Sa Cunha CHU Bordeaux Réponse histologique complète Les progrès de la chimiothérapie et l association des biothérapies permettent d augmenter les taux de réponses des métastases des cancers colorectaux. L augmentation du taux de réponse est corrélée au taux de résécabilité et s accompagne d une augmentation du nombre de malades ayant des réponses histologiques complètes (RPC) (pas de résidu tumoral à l examen histologique).1 Le taux de réponse histologique complète est en moyenne de 9% (2 à 24%).2 Le taux de RPC est de 1% avec le 5FU, de 2 à 3% avec une association 5FU irinotecan, de 1,5 à 4% avec une association 5FU oxaliplatine.3 Les taux de RPC atteignent 20% lorsqu on associe de l avastin ou dans des protocoles de chimiothérapie avec de l oxaliplatine en intra-artériel.4, 5 La réponse histologique complète est un facteur prédictif de survie globale et sans progression prolongée.6, 7 Ainsi, dans l étude d Adam et al.6, la survie globale à 5 ans était de 76% dans le groupe RPC vs 45% dans le groupe sans RPC (p=0,004). De même, les survies sans récidive à 5 ans étaient respectivement de 69% et 19% (p<0,001) dans le groupe avec et sans RPC. Dans cette étude, les facteurs prédictifs de RPC, en analyse multivariée, étaient un âge < 60 ans, une taille de la métastase au diagnostic < 3cm et un taux d ACE < 30ng /ml. Réponse clinique complète La réponse clinique est évaluée sur les examens d imagerie (essentiellement le scanner) réalisés avant et après chimiothérapie, selon les critères RECIST. Ces critères ne sont pas adaptés pour juger de l efficacité d un protocole utilisant du Bevacizumab. En effet, si l ajout du bevacizumab à une chimiothérapie à base d oxaliplatine améliore la survie sans progression, il n entraine pas de modifications du taux de réponse selon les critères RECIST.8 Il est donc probable qu à l avenir on soit amené à changer la définition de la réponse clinique complète (RCC) et les moyens de l apprécier. 9 La RCC est définie par la disparition de toutes les métastases sur le bilan radiologique. Dans la littérature, le taux de RCC est en moyenne de 4% (0-38%). Comme pour la RPC, le taux de RCC dépend de la chimiothérapie utilisée mais aussi du bilan d imagerie réalisé et du délai de celui-ci par rapport à la chirurgie. Une méta-analyse récente montre la supériorité de l IRM par rapport au scanner pour la détection des métastases hépatiques.10 Dans l étude d Adam et al.6 le taux de RCC était de 0,3% et le taux de RPC de 4%. Dans cette étude il n existait pas de corrélation entre la RCC et la RPC, aucun patient ayant une RCC n avait de RPC. Cependant si la RCC demeure un événement rare, la disparition d une partie des métastases (missing métastases) lors du bilan de réévaluation après chimiothérapie est une situation clinique qui devient de plus en

10 plus fréquente avec les nouveaux protocoles de chimiothérapie.la corrélation de cette disparition clinique avec la réponse pathologique, et le devenir des métastases disparues laissées en place sont importants à connaitre pour adapter les prises en charges oncochirurgicales. Missing métastases Dans l étude de Benoist et al,11 la présence d un résidu macroscopique ou de cellules vivaces à l examen histologique ou la survenue d une récidive précoce (<1 an) des métastases laissées en place était constatée pour 83% des métastases disparues sur le bilan morphologique. Depuis 3 publications rapportent des résultats discordants : l absence de matériel tumoral ou de récidive pour 62 à 70% des missing métastases3, 12, 13. L analyse de ces articles permet de comprendre ces résultats contradictoires dus aux modalités du bilan préopératoire et aux protocoles de chimiothérapie utilisés (Tableau I). o Métastase disparue à l imagerie visible en peropératoire Lors de la laparotomie, un résidu tumoral macroscopique sur le site des missing métastases est constaté chez 7 à 36% des missing métastases.3, Ce taux est de 30 et 36% lorsque seul un scanner est réalisé en préopératoire.3, Ce taux diminue jusqu à 7% (7-11%) lorsque le bilan morphologique associe au scanner, une IRM et parfois un Petscan. Ces résultats soulignent l importance du bilan radiologique préopératoire et en particulier de l association au scanner des autres moyens radiologiques (IRM, écho sonovue, PetSCAN), lorsque que des métastases ne sont plus visibles après chimiothérapie. L analyse histologique de ces métastases retrouvées lors de l exploration chirurgicale montre que 35 à 45 % de ces métastases sont en RPC. o Métastase disparue à l imagerie NON visible en peropératoire Lorsque le site des missing métastases est réséqué le taux de réponse histologique complète varie dans les séries de 20 à 100%.3, 11, 13 Cette différence de taux de réponse complète peut s expliquer par les différences de protocoles de chimiothérapie utilisés et en particulier par l utilisation de chimiothérapie intra-artérielle. Ainsi, dans l étude d Elias et al., le taux de réponse histologique complète était respectivement de 86% et 22% (p<0,02) chez les patients ayant reçus de l oxaliplatine en intra-artérielle ou pas.12cependant, des cellules tumorales vivaces ont été identifiées pour 0 à 80% des missing métastases réséquées3, 11, 13, ce qui expose les patients à une récidive des missing métastases laissées en place. ces résultats montrent que chez, il persiste. Ainsi, dans l étude de Benoist et al., une récidive survenait sur le site des missing métastases laissées en place dans 74% des cas.11 Dans les trois autres études, le taux de récidive variait de 38 à 41%.3, 12, 13 Ces différences de taux de récidive des missing métastases peuvent s expliquer par : 1. Des taux de stérilisation des métastases différents : importance de la chimiothérapie préopératoire. 2. L tilisation de la chimiothérapie intra-artérielle postopératoire.

11 Dans l étude d Elias et al., une récidive hépatique est survenue respectivement chez 0 et 73% (p<0,01) des patients ayant reçu de la chimiothérapie intra-artérielle postopératoire ou pas.12 Ces résultats sont confirmés par les deux autres études utilisant de la chimiothérapie intra-artérielle.3, 13 L ensemble de ces résultats confirment que la concordance entre réponse clinique et histologique est limitée, conduisant à proposer lorsque cela est possible la résection des sites des métastases ayant disparues sur le bilan radiologique. Lorsque ceci est impossible (problème de localisation ou volume hépatique résiduel insuffisant) une chimiothérapie adjuvante est nécessaire pour diminuer le risque de récidive. La chimiothérapie intra-artérielle semble donner les meilleurs résultats dans cette situation et expliquer les différences de taux de récidives entre les séries. Les malades ayant des missing métastases sont par définition des malades qui ont une réponse clinique (selon les critères RECIST) excellente. Adam et al. ont montré que la réponse à la chimiothérapie est un facteur pronostique de survie globale et sans récidive.14 Dans la série D Auer et al., la survie globale à 5 ans des patients ayant des missing métastases atteignait 65%13et dans l étude de Tanaka et al., la survie à 5 ans était de 100%lorsque l ensemble des métastases était stérilisé. Ces auteurs ont montré par ailleurs que la survie globale à 5 ans était significativement meilleure pour les malades ayant au moins une métastase en RPC comparée à celle des malades n ayant pas de métastases avec RPC (69,2% vs 8,3%, p=0.001). L autre facteur pronostique péjoratif était l absence de chimiothérapie adjuvante.3 En conclusion, les progrès des protocoles de chimiothérapie des métastases colorectales augmentent les taux de réponse clinique et histologique. La réponse clinique complète (disparition de l ensemble des métastases) demeure un événement exceptionnel. La disparition de certaines des métastases est plus lus fréquente et pose le problème de stratégie à la fois oncologique et chirurgicale. Lorsque les métastases sont résécables d emblée, la chimiothérapie doit être arrêtée avant la disparition des métastases. En cas de métastase disparue à l imagerie, il faut privilégier la résection des anciens sites de métastases, du fait de la faible corrélation entre la réponse clinique et histologique. Lorsque les métastases sont bilobaires et multiples, souvent le seul moyen de les rendre résécables est d obtenir la disparition de certaines des métastases permettant ainsi de préserver un volume hépatique résiduel suffisant. Il faut alors éviter la récidive, qui peut survenir certes sur les sites des missing métastases, mais aussi ailleurs dans le foie, par un traitement adjuvant privilégiant la voie intra-artérielle aux vues des résultats rapportés.

12 Tableau I - Résultats des séries de patients ayant des missing métastases Série Elias , 2007 Benoist Auer Tanaka Nbr. Nbr. de Nbr. de meta Nbr. de malades missing retrouvées à la missing laparotomie réséquées Nbr. de % de RPC (%) missing laissées en récidive des missing place (7%) (30%) (11%) (36%)

13 Réferences 1. Folprecht G, Grothey A, Alberts S, et al. Neoadjuvant treatment of unresectable colorectal liver metastases: correlation between tumour response and resection rates. Ann Oncol 2005; 16(8): Chua TC, Saxena A, Liauw W, et al. Systematic review of randomized and nonrandomized trials of the clinical response and outcomes of neoadjuvant systemic chemotherapy for resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol; 17(2): Tanaka K, Takakura H, Takeda K, et al. Importance of complete pathologic response to prehepatectomy chemotherapy in treating colorectal cancer metastases. Ann Surg 2009; 250(6): Goere D, Deshaies I, de Baere T, et al. Prolonged survival of initially unresectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases. Ann Surg; 251(4): Klinger M, Tamandl D, Eipeldauer S, et al. Bevacizumab Improves Pathological Response of Colorectal Cancer Liver Metastases Treated with XELOX/FOLFOX. Ann Surg Oncol. 6. Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, et al. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008; 26(10): Blazer DG, 3rd, Kishi Y, Maru DM, et al. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2008; 26(33): Saltz LB, Clarke S, Diaz-Rubio E, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol 2008; 26(12): Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, et al. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. Jama 2009; 302(21): Bipat S, van Leeuwen MS, Comans EF, et al. Colorectal liver metastases: CT, MR imaging, and PET for diagnosis--meta-analysis. Radiology 2005; 237(1): Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006; 24(24): Elias D, Goere D, Boige V, et al. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol 2007; 14(11): Auer RC, White RR, Kemeny NE, et al. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer; 116(6): Adam R, Pascal G, Castaing D, et al. Tumor progression while on chemotherapy: a contraindication to liver resection for multiple colorectal metastases? Ann Surg 2004; 240(6): ; discussion Elias D, Youssef O, Sideris L, et al. Evolution of missing colorectal liver metastases following inductive chemotherapy and hepatectomy. J Surg Oncol 2004; 86(1):4-9.

14 QUE FAIRE DES METASTASES HEPATIQUES DISPARUES INITIALEMENT RESECABLES? Stéphane Benoist Service de Chirurgie Oncologique et Digestives, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne I. Introduction Au cours de l évolution d un cancer colorectal, près de la moitié des malades va développer des métastases hépatiques (MH). Au moment de leur diagnostic, ces MH ne sont considérées comme initialement résécables que dans 20% des cas. En cas de MH initialement résécables, la chirurgie d exérèse reste le traitement de référence dans la mesure où il est le seul permettant d offrir une survie prolongée. Après la chirurgie d exérèse, une récidive est observée chez environ 2/3 des malades. Pour diminuer ce risque de récidive, la chirurgie a été associée à la chimiothérapie qui peut être administrée avant ou après la chirurgie. Actuellement, pour diminuer le risque de récidive post-opératoire, l intérêt d une chimiothérapie adjuvante n a pas été clairement démontrée (1, 2). En revanche, il a été montré récemment par un essai contrôlé, qu en cas de MH initialement résécables, l administration d une chimiothérapie péri-opératoire à base d oxaliplatine permettait de diminuer le risque de récidive post-opératoire (3). C est pourquoi actuellement la majorité des malades ayant des MH résécables reçoit une chimiothérapie pré-opératoire (4). Au cours de cette chimiothérapie, il peut survenir une disparition complète d une ou plusieurs MH non seulement en imagerie mais également au cours de l exploration chirurgicale comprenant une échographie per-opératoire (5). Avec l utilisation de nouveaux protocoles de chimiothérapie qui permettent d augmenter le taux de réponse tumorale (6, 7), cette situation risque de devenir de plus en plus fréquente et va poser un problème thérapeutique qu il n est pas toujours facile de résoudre.

15 II) Devenir des MH résécables ayant disparues sous chimiothérapie Dans une précédente étude, nous avions évalué le devenir des MH ayant disparu en imagerie après l administration par voie systémique d une chimiothérapie cytotoxique (5). Dans cette série, l imagerie consistait en un scanner avec une injection triphasique et une échographie. Sur les 66 MH ayant disparu en imagerie, 46 n étaient réellement plus visibles lors de l exploration chirurgicale malgré la réalisation d une échographie per-opératoire par un radiologue entraîné connaissant le site initial des MH ayant disparu. Parmi ces 46 MH, 15 étaient initialement résécables et le site initial des MH disparues avait été réséqué de principe. L examen anatomopathologique avait montré la persistance de cellules tumorales actives au sein du site initial dans 12 cas sur 15 (80%). La conclusion de cette étude était qu une disparition des MH en imagerie après une chimiothérapie n était que très rarement synonyme de guérison et qu en cas de MH initialement résécables, il était recommandé de réséquer systématiquement le site initial des MH disparues. III) Pourquoi la disparition sous chimiothérapie d une MH résécable peut être un problème? En cas de MH initialement résécables ayant disparu sous chimiothérapie, il est donc actuellement recommandé de réséquer le site initial des MH disparues. Cependant, il peut être très difficile de repérer en per-opératoire le site de la MH disparue. Parfois il peut persister une microcalcification au sein de ce site qui n était pas visible sur l imagerie pré-opératoire mais qui peut être détectée par l échographie per-opératoire. En l absence de lésion visible à l échographie per-opératoire conventionnelle, l utilisation de l imagerie fonctionnelle et en particulier de l échographie de contraste pendant l intervention peut permettre d aider à repérer les sites des MH disparues dans la mesure où elle semble nettement plus performante pour détecter de très petites lésions (8, 9). En l absence de repérage du site initial de la MH disparue, la résection de ce site peut devenir extrêmement difficile pour le chirurgien. La difficulté de la résection du site de la MH disparue dépend essentiellement de la localisation initiale de la MH. Si celle-ci était localisée en plein parenchyme et nécessitait une hépatectomie large anatomique, la résection de son site ne posera pas beaucoup de problème dans la mesure où cette hépatectomie réglée enlèvera ce site avec une tranche de section à distance de son site initial. Lorsque la MH qui a disparu était en revanche plus proche de la capsule hépatique et pouvait initialement être réséquée par une résection atypique peu étendue; en l absence de repérage per-opératoire du site initiale de la MH disparue, le chirurgien ne peut plus réaliser une résection limitée centrée sur la lésion, mais doit au contraire réaliser une hépatectomie plus large pour être sûr de bien enlever le site initial de la MH disparue. Enfin quand la MH était initialement localisé sur la future tranche d une hépatectomie réglée, en l absence de repérage per-opératoire du site initiale de la MH disparue, le risque est de réaliser une hépatectomie dont la tranche de section passe en plein dans le site de MH disparue avec un risque de récidive sur la tranche en post-opératoire.

16 IV) Comment faire pour éviter la disparition des MH initialement résécables et quelle stratégie à adopter en cas de risque de disparition Pour éviter de se retrouver dans la situation d une disparition d une MH initialement résécable, l idéal serait d arrêter la chimiothérapie pré-opératoire avant la disparition de toute MH, mais parfois quelques cycles suffisent pour faire disparaître des lésions infra centimétriques. En cas de MH initialement résécables, il faut donc éviter de surtraiter les malades et normalement la chimiothérapie pré-opératoire ne doit pas être prolongée au-delà de 6 cycles (3, 10). De plus, afin de pouvoir arrêter à temps la chimiothérapie, il est nécessaire de réaliser une évaluation rapprochée de la réponse des MH à la chimiothérapie avec au moins une imagerie tous les 3 cycles. Enfin, si une disparition survenait après quelques cycles, il faut compléter le bilan d imagerie avec la réalisation d une IRM plutôt que d un Pet-scan qui semble inutile en cas de disparition de MH sous chimiothérapie (11). Dans notre précédent étude évaluant le devenir des MH ayant disparu sous chimiothérapie, nous avions montré que la majorité des MH qui disparaissaient étaient de petite taille, le plus souvent de moins de 2 cm de diamètre (5). C est pourquoi, il est assez facile lors de la prise en charge d un malade avec des MH initialement résécables de savoir ceux qui sont à risque d avoir des MH risquant de disparaître sous chimiothérapie. Chez ces malades à risque, la stratégie thérapeutique doit être mûrement réfléchie en réunion de concertation pluridisciplinaire et dépend essentiellement de la localisation des MH risquant de disparaître. On peut distinguer clairement trois situations cliniques: - Premièrement, le site de la lésion, même en cas de disparition de la métastase hépatique, peut être inclus dans la résection initialement planifiée. Dans ce cas, rien ne s oppose à la réalisation de la chimiothérapie préopératoire, et même en cas de disparition, la résection planifiée avant le début du traitement permettra l exérèse du site de la lésion disparue. - Deuxièmement, la localisation de la lésion la rend accessible à une résection limitée qui ne sera plus possible en cas de disparition. La disparition nécessitera alors la réalisation d une résection hépatique plus étendue et plus risquée alors qu elle n était initialement pas nécessaire si la lésion n avait pas disparue. - Troisièmement, le site de la métastase risquant disparaître est situé juste au niveau de la zone de section de l hépatectomie réglée. Dans ce cas, en cas de disparition complète de la lésion, la section hépatique lors de l hépatectomie risque de passer en plein dans le site initial de la métastase hépatique et expose ainsi à un risque élevé de récidive locale sur la tranche d hépatectomie. Dans ces deux derniers cas, l indication d une chimiothérapie préopératoire peut être remise en cause et il peut se discuter - soit d opérer d emblée afin d éviter la disparition complète des métastases hépatiques et de ne réaliser qu une chimiothérapie post-opératoire (10, 12). - soit de marquer les lésions risquant de disparaître avant le début de la chimiothérapie afin de pouvoir les repérer ensuite en per-opératoire en cas de disparition. Le repérage des MH risquant de disparaître peut se faire par la réalisation d une destruction par radiofréquence

17 percutanée de ces lésions ou par la mise en place radiologique de clip au contact de la lésion (13). V. Conclusions La chimiothérapie a comme tout traitement des avantages et des inconvénients et la disparition d une ou plusieurs MH sous chimiothérapie est un problème qui va devenir de plus en plus fréquent dans la prise en charge des MH résécables. Cette éventualité doit être donc maintenant pris en compte lors du choix du type et de la durée de la chimiothérapie qui ne peut se faire qu au cours de réunion multidisciplinaire non seulement lors de la prise en charge du malade mais également à chaque évolution de la maladie métastatique.

18 Réferences 1. Mitry E, Fields AL, Bleiberg H et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol 2008;26: Ychou M, Hohenberger W, Thezenas S et al. A randomized phase III study comparing adjuvant 5- fluorouracil/folinic acid with FOLFIRI in patients following complete resection of liver metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 2009;20: Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008;371: Nordlinger B, Benoist S. Benefits and risks of neoadjuvant therapy for liver metastases. J Clin Oncol 2006;24: Benoist S, Brouquet A, Penna C, et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006;24: Adam R, Aloia T, Lévi F, et al. Hepatic resection after rescue cetuximab treatment for colorectal liver metastases previously refractory to conventional systemic therapy. J Clin Oncol 2007;25: Van Cutsem E, Köhne CH, Hitre E, et al. Cetuximab and chemotherapy as initial treatment for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2009;360: Leen E, Ceccotti P, Moug SJ, et al. Potential value of contrast-enhanced intraoperative ultrasonography during partial hepatectomy for metastases: an essential investigation before resection? Ann Surg. 2006;243: Nakano H, Ishida Y, Hatakeyama T, et al. Contrast-enhanced intraoperative ultrasonography equipped with late Kupffer-phase image obtained by sonazoid in patients with colorectal liver metastases. World J Gastroenterol 2008;14: Benoist S, Nordlinger B. The role of preoperative chemotherapy in patients with resectable colorectal liver metastases. Ann Surg Oncol 2009;16: Tan MC, Linehan DC, Hawkins W, et al. Chemotherapy-Induced Normalization of FDG Uptake by Colorectal Liver Metastases Does Not Usually Indicate Complete Pathologic Response. J Gastrointest Surg 2007;11: Nordlinger B, Van Cutsem E, Gruenberger T, et al. Combination of surgery and chemotherapy and the role of targeted agents in the treatment of patients with colorectal liver metastases: recommendations from an expert panel. Ann Oncol 2009;20: Zalinski S, Abdalla EK, Mahvash A, Vauthey JN. A marking technique for intraoperative localization of small liver metastases before systemic chemotherapy. Ann Surg Oncol 2009;16:

19 QUE FAIRE DES MH DISPARUES INITIALEMENT NON RESECABLES? Expérience de l IGR D Goéré Avec les progrès des chimiothérapies, une réponse clinique complète de métastases hépatiques d origine colorectale est de plus en plus fréquente. Cependant, cette réponse clinique complète ne signifie pas qu il y ait une réponse complète pathologique, celle-ci restant rare. L attitude thérapeutique face à la présence de métastases hépatiques ayant disparu sur le bilan d imagerie après traitement par chimiothérapie, non retrouvées durant l hépatectomie et laissées en place dans le foie (définition de missing métastase), reste controversée. L'objectif de cette étude était d'évaluer les résultats à long terme de ces patients ayant des métastases hépatiques disparues et laissées en place. Entre 1999 et 2007, parmi 523 patients opérés pour MHCCR, 27 patients (5,2%) avaient au moins une missing métastase. Tous ces patients avaient reçu une chimiothérapie préopératoire, consistant en une chimiothérapie intra-artérielle hépatique (CIAH) à base d oxaliplatine associée à du 5-FU systémique pour 23 patients: 12 avant hépatectomie, et 15 après (dont 4 patients avant et après). La résection hépatique était réalisée avec un délai minimal de 3 mois après le diagnostic de disparition de MHCCR à l imagerie. Au total, 96 métastases hépatiques avaient disparu et étaient laissées en place. Une réponse histologique complète était constatée chez 31% des patients chez lesquels d autres métastases étaient encore visibles et donc réséquées (différentes des missing métastases). Après un suivi médian de 55 mois (24-138) après la chirurgie hépatique, une récidive intra-hépatique était diagnostiquée chez 14 (52%) patients, ce taux était significativement plus faible chez les patients traités par CIAH adjuvante comparé à celui des patients n ayant pas reçu de CIAH adjuvante (27% vs 83%, p = 0,006). Une récidive au niveau du site de la missing métastase survenait chez 9 (33%) patients. Cette récidive était dans tous les cas associée à une récidive ailleurs dans le foie. Tous ces patients ayant une récidive de la missing métastase associée à une récidive hépatique, synchrone ou non, ont été traités. Quatre sont actuellement vivants sans récidive, 2 sont décédés et 3 sont vivants avec métastases en place. (Table 1). Le taux de survie globale à 5 ans de ces patients très chimiosensibles était de 80%, et la survie sans récidive à 5 ans était de 23% (Figure 1).

20 Ainsi, les métastases hépatiques ayant disparu à l imagerie après chimiothérapie, non visibles durant l intervention et laissée en place, n ont pas récidivé dans 66% des cas, après un suivi médian de 55 mois, et un suivi minimal de 2 ans. Ces résultats sont concordants avec ceux de notre précédente étude (1) et avec ceux de 2 autres études récentes (2,3). Ce taux de 66% est certainement dû à l'administration de CIAH adjuvante qui diminue considérablement le risque de récidive hépatique, comme nous l avons précédemment démontré chez les patients à risque élevé de récidive hépatique (4). D autre part, le taux de réponse pathologique complète des MHCCR encore visibles et réséquées était plus élevé que celui rapporté dans la littérature (de 4 à 20% )(5-8), ce qui est certainement lié à l administration de CIAH à base d oxaliplatine en pré-opératoire, qui permet d augmenter le taux de réponse et la résécabilité des MHCCR initialement non résécables (9). Tous les patients ont reçu une chimiothérapie pré-et post-opératoire, administrée directement dans l'artère hépatique dans plus de 80% des cas. Les patients ont été sélectionnés sur leur réponse à la chimiothérapie, la stabilité de la maladie et l'absence de résurgence de MHCCR disparues sur l'imagerie sur une période d au moins 3 mois. Cette chimiosensibilité explique le taux plus élevé de réponse complète histologique et la survie prolongée. En effet, comme il a été récemment démontré, la réponse complète pathologique est un facteur pronostique majeur (6,8,10), avec une survie globale à 5 ans pouvant atteindre 76% (6). Le bénéfice de la résection et/ou destruction des MHCCR initialement non résécables, devenues résécables sous chimiothérapie a été démontré. La présence de missing métastases ne doit pas modifier cette attitude, l'objectif est alors de réduire le taux de récidive hépatique, au niveau du site de la missing ou en dehors ; la CIAH adjuvante occupe ici une place prépondérante. Les patients ayant des métastases hépatiques initialement non résécables, qui deviennent résécables du fait de la disparition de certaines métastases, sont sélectionnés sur leur chimiosensibilité et ont un pronostic favorable à long terme. Cependant, le risque de récidive hépatique reste élevé, et apparaît diminué par l administration en postopératoire de chimiothérapie intra-artérielle hépatique à base d oxaliplatine. Ainsi la présence de missing métastase n'est pas une contre-indication à la chirurgie hépatique, si les patient sont sélectionnés sur la durée de la réponse à la chimiothérapie, et si une chimiothérapie intraartérielle hépatique à base d oxaliplatine est administrée en post-opératoire.

21 Références 1. Elias D, Goere D, Boige V, Kohneh-Sharhi N, Malka D, Tomasic G, Dromain C, Ducreux M. Outcome of posthepatectomy-missing colorectal liver metastases after complete response to chemotherapy: impact of adjuvant intra-arterial hepatic oxaliplatin. Ann Surg Oncol 2007;14(11): Tanaka K, Takakura H, Takeda K, Matsuo K, Nagano Y, Endo I. Importance of complete pathologic response to prehepatectomy chemotherapy in treating colorectal cancer metastases. Ann Surg 2009;250(6): Auer RC, White RR, Kemeny NE, Schwartz LH, Shia J, Blumgart LH, Dematteo RP, Fong Y, Jarnagin WR, D'Angelica MI. Predictors of a true complete response among disappearing liver metastases from colorectal cancer after chemotherapy. Cancer 2010;116(6): D. Goéré, S. Bonnet, D. Malka, V. Boige, F. Maire, J. Lefevre, T. De Baere, C. Dromain, D. Elias, M. Ducreux. Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy after resection of colorectal liver metastases in patients at high risk of hepatic recurrence. Abstract No: Gastrointestinal Cancers Symposium. 5. Benoist S, Brouquet A, Penna C, Julie C, El Hajjam M, Chagnon S, Mitry E, Rougier P, Nordlinger B. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: does it mean cure? J Clin Oncol 2006;24(24): Adam R, Wicherts DA, de Haas RJ, Aloia T, Levi F, Paule B, Guettier C, Kunstlinger F, Delvart V, Azoulay D, Castaing D. Complete pathologic response after preoperative chemotherapy for colorectal liver metastases: myth or reality? J Clin Oncol 2008;26(10): Tan MC, Linehan DC, Hawkins WG, Siegel BA, Strasberg SM. Chemotherapy-induced normalization of FDG uptake by colorectal liver metastases does not usually indicate complete pathologic response. J Gastrointest Surg 2007;11(9): Blazer DG, 3rd, Kishi Y, Maru DM, Kopetz S, Chun YS, Overman MJ, Fogelman D, Eng C, Chang DZ, Wang H, Zorzi D, Ribero D, Ellis LM, Glover KY, Wolff RA, Curley SA, Abdalla EK, Vauthey JN. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol 2008;26(33): Goere D, Deshaies I, de Baere T, Boige V, Malka D, Dumont F, Dromain C, Ducreux M, Elias D. Prolonged survival of initially unresectable hepatic colorectal cancer patients treated with hepatic arterial infusion of oxaliplatin followed by radical surgery of metastases. Ann Surg 2010;251(4): Beddy D, Hyland JM, Winter DC, Lim C, White A, Moriarty M, Armstrong J, Fennelly D, Gibbons D, Sheahan K. A simplified tumor regression grade correlates with survival in locally advanced rectal carcinoma treated with neoadjuvant chemoradiotherapy. Ann Surg Oncol 2008;15(12):

22 Table 1- Traitement et évolution des 9 patients ayant eu une récidive de missing métastase Nb of Nb of % Delay to Delay to Treatment Treatment Status Pts CRLM missing necrosis recurrence hepatic of the of hepatic initially CRLM in of missing recurrence missing recurrence resected CRLM (different CRLM CRLM (months) from the missing) Per cut RFA Surg RFA NED Surg+ RFA Surg + RFA Dead (relapses mediatinum, peritoneum, bone) Surg Surg NED RFA + CT Actually under treatment of the missing Surg RFA + 3rd hepatic HAI recurrence +Systemic and celiac, CT under CT Surg RFA Surg + CT 3rd hepatic recurrence under CT Surg RFA Surg + CT NED + CT CT CT Dead (systemic and multiple hepatic recurrence) CT CT Hepatic recurrence under CT CRLM: Colorectal Liver metastases; NED : no evidence of disease; CT : chemotherapy; Surg : surgical resection; RFA : radiofrequency ablation