Vingt deux biopsies percutanées sous anti-angiogèniques (AAs) : absence d'accroissement des complications hémorragiques

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1 Vingt deux biopsies percutanées sous anti-angiogèniques (AAs) : absence d'accroissement des complications hémorragiques O. Planché, C. Gomez-Roca, J. Soussan, E. Marques, A. Hakime, F. Deschamps, T. de Baère

2 Objectif Les biopsies sont fréquentes chez les patients cancéreux chez qui des traitements par anti-angiogéniques (AA) sont de plus en plus fréquemment utilisés. Pas d étude publiée sur l incidence des complications hémorragiques ou de la cicatrisation après biopsie dans ce contexte. Nous rapportons notre expérience limitée montrant l absence Nous rapportons notre expérience limitée montrant l absence d accroissement des complications hémorragiques après biopsie percutanée chez 22 patients sous traitement par AA.

3 Angiogénèse tumorale L angiogénèse est un processus clé du développement tumoral. Elle est indispensable à l apport des substrats et de l oxygène et donc à la croissance tumorale au-delà d un mm3. Le VEGF (Vascular endothelial growth factor) est : le principal régulateur de l angiogénèse, induit par l hypoxie (via l augmentation de HIF, hypoxia induced transcription factor) mais aussi par d autres facteurs (tels que EGF, PDGF, FGF, TGF-α et β ; des cytokines telles que IL-1 et IL-6; des oestrogènes ), surexprimé dans beaucoup de tumeurs solides (où son expression constitue un important facteur pronostique). Les vaisseaux tumoraux formés sont : désorganisés et tortueux d où une perfusion inefficace, une hypoxie et donc une induction du VEGF, perméables, entraînant une augmentation de la pression interstitielle et donc une moins bonne diffusion de la chimiothérapie.

4 Anti angiogéniques (1) Le VEGF est une cible thérapeutique prometteuse car : bloquer son action permet de retarder la croissance tumorale en limitant l apport de substrats, permettrait une meilleure pénétration des anti-mitotiques (en diminuant la perméabilité vasculaire et la pression interstitielle au sein des tumeurs). avec en théorie peu d effets secondaires : Le VEGF n a pas d autres cibles que les cellules endothéliales et n a qu un rôle limité dans les tissus adultes normaux en dehors de la cicatrisation et de la prolifération endométriale au cours du cycle féminin. De plus, il s agit d une molécule circulante donc plus facilement atteignable. Son efficacité sur la survie sans progression en association avec la chimiothérapie a d ailleurs été démontrée dans plusieurs essais cliniques.

5 Anti angiogéniques (2) 2 approches possibles pour inhiber l activité du VEGF : bloquer le VEGF circulant et empêcher ainsi son interaction avec son récepteur VEGF-R : bevacizumab (Avastin) anticorps monoclonal humanisé VEGF-TRap inhiber la portion tyrosine-kinase intra cellulaire du récepteur du VEGF : Sorafenib ou sunitinib par exemple ; Principal inconvénient : blocage d autres récepteurs de la super famille du VEGF-R avec possibles effets secondaires liés au blocage des voies métaboliques.

6 Principaux effets secondaires Manifestations thrombo-emboliques attribuées à des défauts de maintenance du revêtement endothélial avec mise à nu du collagène sous jacent. Complications hémorragiques causées par les dysfonction ou l apoptose des cellules endothéliales. Une étude de phase III portant sur le sorafenib dans le carcinome rénal a ainsi retrouvé des complications hémorragiques chez 11% des patients (mais seulement 1 à 2% de grade III ou IV). Autres : hypertension, protéinurie, perforation gastro-intestinale. Défauts de cicatrisations : rôle central du VEGF dans ce contexte, bien démontré dans les études pré-cliniques (Howdieshell).

7 Analyse de la littérature (1) AA et chirurgie Quelques séries publiées dans la littérature sur l Avastin (Bev) : Scappaticci et al. : pas d accroissement des complications post-opératoires chez les patients recevant Bev en plus d une chimiothérapie 28 à 60 jours après une chirurgie majeure. En revanche, augmentation significative des complications (13% vs 3% dans le groupe contrôle) si la chirurgie est réalisée sous Bev. D Angelica et al. : pas d augmentation significative des complications après résection de métastases hépatiques chez 32 patients, le Bev étant interrompu en moyenne 7 semaines avant ou débuté en moyenne 8 semaines après la chirurgie. Kesmodel et al. : pas d accroissement des complications post-opératoires chez 81 patients, le Bev étant interrompu en moyenne 58 jours avant le chirurgie. Gruenberger et al. : pas d augmentation des complications après chirurgie à visée curatrice chez 56 patients porteurs de métastases hépatiques de cancer colorectal, l Avastin étant interrompu 5 semaines avant. Recommandations habituelles : Différer si possible la chirurgie de 6 à 8 semaines après l interruption du Bev (équivalent de 2 demi-vies). Eviter l introduction des AA dans les 28 jours suivants une chirurgie majeure.

8 Analyse de la littérature (2) AA et procédures chirurgicales mineures Une publication et un abstract concernant la mise en place des dispositifs veineux : Zawacki et al. ont observé un accroissement significatif de la déhiscence de la cicatrice chez les patients recevant du Bev dans les 10 jours encadrant la pose d une chambre implantable. Berry et al. ont analysé, dans la cohorte first BEAT, le nombre de complications liées à l implantation d un abord veineux avant traitement par Bev chez 604 patients. Cette implantation était réalisée à moins de 7 jours de l initiation du Bev dans 208 cas (35%) dont 92 (15%) à moins de 2 jours. Le taux de complications cicatricielles n était pas augmenté par l adjonction de Bev (2,4% globalement et seulement 1% en cas d introduction du Bev dans les 7 jours) Recommandation habituelle : Respecter un intervalle de 7 jours entre la procédure et l administration d AA. Constitue un critère d exclusion classique dans les essais de phase I Aucune publication sur le risque associé aux biopsies percutanées chez les patients sous AA.

9 Population Au cours des 4 dernières années, 1562 biopsies ont été réalisées dans notre service, dont 22 chez 22 patients (16 femmes; 6 hommes) d âge moyen égal à 55,9 ans (min=41,1; max=65,7), inclus dans des essais thérapeutiques d anti-angiogéniques pour différents types de tumeurs solides : 18 recevaient du sorafenib à la dose de 400 mg *2 / jour; 4 une molécule à effet anti VEGF-R et anti HER (un au 1/3 de la dose recommandée, un à la dose standard et 2 à une dose plus élevée).

10 Biopsies Toutes sous anesthésie locale. Cibles: 20 biopsies de lésions néoplasiques (12 hépatiques, 2 pulmonaires, 1 ganglionnaire, 2 pleurales, 2 costales, 1 péritonéale), toutes réalisées entre 15 et 21 jours après le début du traitement par AA (sauf 2 à respectivement 8 et 42 jours). Une biopsie identique réalisée avant le début du traitement chez tous ces patients qui peuvent donc être considérés comme leur propre témoin 1 en foie sain chez un patient ictérique sous traitement AA depuis 146 jours 1 au niveau des sinus (mélanome). Biopsies percutanées : réalisées à l aide d un dispositif semi-automatique 18G (avec parfois un système coaxial 17G) sous guidage échographique (n=17) ou TDM (n=4). contrôle systématique à 15 (avec le mode de guidage utilisé initialement). et surveillance pendant au moins 2h (douleur, pression artérielle) à la recherche de signes évocateurs d une complication hémorragique.

11 Complications Au total ont été observés : une hémorragie intra alvéolaire de faible abondance (52 x 47 mm de diamètre) avec un minime épanchement pleural dans le groupe sous AA, spontanément résolutive ; un hématome sous capsulaire du foie de 6 mm dans le groupe contrôle. Aucun problème de cicatrisation post biopsie n a été observé au cours du suivi

12 Conclusion Même si le nombre de biopsies sous AA est faible, il s agit de la première série rapportée. Elle ne semble pas indiquer d augmentation du risque hémorragique. Les résultats doivent cependant s interpréter avec précaution, Les résultats doivent cependant s interpréter avec précaution, (notamment à cause du faible effectif).

13 Bibliographie Howdieshell et al., 2001, J. Surg. Res., 96, Ferrara, 2005, Oncology, 69 Suppl 3, 11-6 Scappaticci et al., 2005, J. Surg. Oncol., 91, D'Angelica et al., 2007, Ann. Surg. Oncol., 14, Kesmodel et al., 2008, J. Clin. Oncol., 26, Gruenberger et al., 2008, J. Clin. Oncol., 26, Zawacki et al., 2009, J. Vasc. Interv. Radiol., 20, Berry et al., 2006, Gastrointestinal Cancers Symposium, abstract 245