Traitements de Première Ligne du Sujet Agé

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1 Congrès SFH 2013 Sessions Jeunes - Myélome Multiple - Traitements de Première Ligne du Sujet Agé Alexandre Morel Interne Hématologie Paris

2 Introduction Melphalan + Prednisone : gold standard pendant 40 ans (60s aux années 2000) Études récentes en faveur de nouveaux standards de traitement : - MPT (6 études randomisées) (enregistrement EMEA : avril 2008) - MPV (VISTA) (enregistrement EMEA : Août 2008) - MPR Nouveaux régimes sans melphalan Traitement d entretien Le sujet âgé : un terrain fragile!

3 MP vs MPT 1999 : thalidomide efficace dans le MM en rechute (env 30% de réponse globale) Années 2000 : 6 études européennes contrôlées randomisées MP vs MPT en 1 ère ligne SA MPT : -Taux de réponse favorables - mais bénéfice OS variable - GIMEMA : HOVON49 : IFM99-06 : IFM01/01 : NMSG12 : TMSG :

4 MP vs MPT - GIMEMA : HOVON49 : IFM99-06 : IFM01/01 : NMSG12 : TMSG :

5 Médiane survie : 39,3 vs 32,7 mois HR = 0,83 (95%CI, 0,73-0,94, p= 0,004) Fayers P M et al. Blood 2011;118:

6 PFS médiane : 20,3 vs 14,9 HR = 0,68 (95%CI, 0,61-0,76, p<0,0001) Fayers P M et al. Blood 2011;118:

7 Au total : MPT vs MP Amélioration survie médiane de 6,6 mois (+ 20% env) Pas de consensus sur la prescription de thalidomide : dose, nombre de cycle Confirmation de la méta-analyse après enregistrement par l EMEA en avril 2008

8 Essai MRC Myeloma IX : CTDa vs MP

9 MP : J1à4 /28j - M : 7mg/m2 - P : 40 mg/j CTDa : /28j - C : 500mg/s - T : début 50mg/j (max 200mg/j) - Da : 20mg/j J1-4 et J15-18 min 6 cycles max 9 cycles Garet et al. Blood 2011

10 - Suivi médian 44 mois - Médiane PFS : 13 vs 12,4 mois - HR : 0,82, p=0,01 - Médiane OS : 33,2 vs 30,6 mois - HR 0,89 (ns) Garet et al. Blood 2011

11 VISTA : VMP vs MP V : bortézomib 1,3 mg/m2 Cycles 1-4 : deux fois par semaine (Jours 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29, 32) Cycles 5-9 : une fois par semaine (Jours 1, 8, 22, 29) M : melphalan 9 mg/m2, Jours 1 à 4, cycles 1 à 9 P : prednisone 60 mg/m2, Jours 1 à 4, cycles 1 à patients Analyse initiale : suivi médian 16,3 mois (San Miguel et al, NEJM 2008) - TTP : 24 vs 16,6 mois (HR 0.48; P<0.001) - RP ou mieux : 71% vs 35% - RC : 30% vs 4% (P<0.001).

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13 Âge médian : 71 ans 30% > 75 ans 34% ISS III San Miguel et al, JCO, Déc 2012

14 VISTA : VMP vs MP Médiane survie : 56,4 vs 43,1 mois HR = 0,695 (p<0,001) OS à 5ans : 46% vs 34,4% San Miguel et al, JCO, Déc 2012

15 Patients alive (%) VMP vs MP + V à la rechute Group N Event Median HR (95% CI) P-value MP VMP (0.571, 0.892) Courbe OS Time (months) Traitement précoce par Bortezomib => avantage en OS San Miguel et al. ASH 2011, présentation orale

16 VMP vs MP : quelle survie après la rechute? San Miguel et al, JCO, Déc 2012

17 Velcade hebdo : efficacité comparable et meilleure tolérance Efficacité NP sensitive Essais ORR CR Median PFS 3-yr OS All grades Grade 3/4 Arrêt du aux NP Arrêt du à tous E2 VMP avec Bortezomib x2 /semaine VISTA 1-3,7 71% 30% 21.7m 68.5% 47% 13% 14% 34% VMP avec Bortezomib x1 /semaine GIMEMA 4,5,7 79% 23% 27m 87% 22% 2% 4% 17% PETHEMA/GEM 6,7 80% 20% 34m 74% n/a 7% n/a 12% 1. San Miguel et al. NEJM San Miguel et al. NEJM Mateos et al. J Clin Oncol Palumbo et al. J Clin Oncol Bringhen et al. Blood Mateos et al. Lancet Oncol Mateos et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S81 (Abstract P-175); poster presentation at IMW 2011

18 Velcade : SC vs IV étude phase III : MMY patients : MM R/R (1 à 3 lignes antérieures, sans V) >18 ans Velcade SC vs IV : 8 à 10 cycles/21j, 1,3 mg/m2 J1,J4,J8,J11 +/- Dexa 20mg si <RC, sans PD, après C4 n best ORR TTP (médiane) PFS (médiane) OS (1an) NP Velcade SC % (RC 23%) 9,7 mois 9,3 mois 76,4% 38% ( G3 : 6% Velcade IV 74 52% (RC 22%) 9,6 mois 8,4 mois 78% 53% ( G3 : 16%) p=0,462 p=0,319 p= 0,788 p=0,044 Velcade SC : Approuvé en Octobre 2012 Arnulf et al, Haematologica Décembre 2012

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20 MM- 015 : MPR- R vs MPR vs MP 459 patients > 65 ans, suivi médian 30 mois Palumbo et al, NEJM, 2012

21 Palumbo et al, NEJM, 2012

22 MM- 015 : incidence néoplasies secondaires Follow-Up médian: 30 mois Néoplasies IIaires, n (%) MPR-R (n=150) MPR (n=152) MP (n=153) Total 12 (8.0) 9 (5.9) 4 (2.6) Hémopathies Malignes 7 (4.7) 5 (3.3) 1 (0.7) AML 4 (2.7) 2 (1.3) 0 MDS to AML 1 (0.7) 1 (0.7) 0 MDS 0 2 (1.3) 1(0.7) T-ALL 1 (0.7) 0 0 CMML 1 (0.7) 0 0 B-cell malignancy Tumeurs solides 5 (3.3) 4 (2.6) 3 (2.0) Non-melanoma skin cancer 1 (0.7) 4 (2.6) 5 (3.3) Palumbo et al. Haematologica 2011; 96 (s1): S24; oral presentation at IMW 2011

23 Profils de Toxicité EI grades 3-4 (%) MPT MPV MPR Rd (IFM) (VISTA) (MM- 015) (ECOG) Neutropénie G3 : 64 / G4 : Thrombocytopénie G3 : 38 / G4 : 12 5 Anémie G3 : 26 / G4 : 3 7 Neuropathie 6 13 / 2 TVP 12 1 G3 : 4 / G4 : 1 12 InfecSon 13 7 G3 : 13 / G4 : 2 9 Zona / NR Facon et al, Lancet 2007 San Miguel et al, NEJM 2008 Palumbo et al, NEJM 2012 Rajkumar et al, Lancet Oncology 2010

24 Place du traitement d entretien? A ce jour, pas de recommandation standard Lenalidomide : meilleur candidat? - Efficacité et bonne tolérance au long cours - Bénéfice en survie à confirmer - Durée du traitement d entretien à définir Autres nouveaux agents : explorations à venir - anticorps monoclonaux - IP de 2 ème génération -

25 Tolérance des nouveaux agents chez SA EI grades 3-4 : 42 à 53% des SA dans les premiers cycles de traitement Toxicité à l origine : - d interruptions prématurées de traitement - de réduction de dose-intensité - altération du pronostic Nécessité d une adaptation de dose (induction++), traitement individualisé Traitement de support : - GCSF, EPO, fer - aspirine ou HBPM (Imids) - Douleurs osseuses : antalgiques, RT, biphosphonates - Hydratation, alcalinisation des urines, traitement précoce des infections

26 Evaluation initiale (EMN) Palumbo et al, European Myeloma Network, Blood, 2010

27 Adaptation de dose (EMN) Palumbo et al, European Myeloma Network, Blood, 2010

28 Quel choix en première ligne? Pas de consensus : quelle préférence pour l une des trois nouvelles combinaisons MP? ATCD ou risque TE : MPV ATCD NP : MPR Insuffisance Rénale : MPV Domicile éloigné : traitement PO (MPT ou MPR) Mauvaise compliance : MPV Patients > 75 ans / fragiles : - substitution melphalan par cyclophosphamide (moins myélotoxique)

29 FIRST: Rd vs. MPT Etude IFM # Patients > 65 ans ou non éligibles à l autogreffe Critère de jugement principal : PFS Résultats attendus : ASH 2013 LD (28-day cycle)! Oral dexamethasone on day 1, 8, 15, 22# Oral lenalidomide once daily on days 1-21# M Treatment until progressive disease (PD) R# LD (28-day cycle; up to 18 cycles)! Oral dexamethasone on day 1, 8, 15, 22# Oral lenalidomide once daily on days 1-21# MPT (6-wk cycle; up to 12 cycles)! Oral melphalan and prednisone on days 1-4# Oral thalidomide once daily on days 1-42#

30 MP + Carfilzomib Nouvel inhibiteur (irréversible) du protéasome, actif dans MM R/R, pas de NP Phase 1-2 multicentrique (IFM) - MM > 65 ans, 1 ère ligne - 9 cycles / 42 jours - Carfilzomib IV : DMT 36mg/m2 J1-2, J8-9, J22-23, J Melphalan PO : 9 mg/m2 J1-4 - Prednisone PO : 60 mg/m2 J1-J4 - bonne tolérance, pas de neurotoxicité - efficace : OR 89% (VGPR 40%), OS 93,9% à 1 an Phase III : MPV vs MPC à venir

31 Conclusion - Perspectives Des questions en suspens : - choix de combinaison - tri ou quadrithérapie - traitement d entretien - optimisation des schémas Stratégie en fonction du pronostic? - ISS - cytogénétique (FISH) : t(4,14), del 17p - >75 ans - comorbidités (fonctions rénales) Nouvelles molécules Le carfilzomib et le pomalidomide arrivent Considération du terrain = vers un traitement adapté, personnalisé

32 Remerciements Encadrement: - Pr Thierry FACON - Pr Hervé AVET-LOISEAU Co-Internes - Caroline DELETTE - Sylvain CARRAS - Edouard FORCADE - David MICHONNEAU