Nouveautés en sénologie. Va-t-on quitter l ère du prêt à porter pour entrer dans l ère du sur mesures?

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1 Nouveautés en sénologie Va-t-on quitter l ère du prêt à porter pour entrer dans l ère du sur mesures?

2 Récepteur aux estrogènes Récepteur à la progestérone Récepteurs Épithéliaux transmembranaires De la famille HER La stimulation de ces récepteurs Induit une prolifération cellulaire Noyau 2

3 HER2 n a pas de ligand spécifique mais joue le rôle d un co-récepteur pour l ensemble des autres membres de la famille Famille des récepteurs HER composé de 4 récepteurs transmembranaires à activité tyrosine kinase Les récepteurs sont activés après interaction avec des ligands, les facteurs de croissance ayant un degré variable de spécificité

4 RECEPTEUR EPITHELIAL HER 2

5 Les dimères contenant HER2 induisent une signalisation mitogénique puissante HER2 est le partenaire de dimérisation favori de tous les membres de la famille HER et peut former des homodimères et hétérodimères 1 Ce qui active de multiples voies de signalisation, produisant des effets mitogéniques sur les cellules 2 HER1 : HER2 HER2 : HER2 HER2 : HER3 HER2 : HER Activité de signalisation 1. Huang et al. Cancer Res 2010; 70: ; 2. Rowinsky. Ann Rev Med 2004; 55:

6 Transduction du signal par la famille des récepteurs HER La phosphorylation du domaine tyrosine kinase par homodimérisation ou hétérodimérisation du récepteur induit : un signal de prolifération cellulaire De survie ( réduction de l apoptose ) Effet angiogénique Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51

7 Cancer du sein Her à 20% des K du sein Risque de métastases cérébrales: OR = 1,82 (1,16-2,85) p = 0,009 Explications? Risque accru de métas / SNC liée à la surexpression, l amélioration de la survie permet aux métas d apparaître, inefficacité du trastuzumab au niveau du SNC Risque de second cancer (autres que le sein): OR = 0,33 (0,15-0,74) p = 0,007 G Viani, BMC Cancer 2007; 7:153

8 Mécanisme d action de l herceptine Herceptin Un double mécanisme d action Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51 Burstein H. N Engl J Med 2005;353(16):

9 Effet lié au recrutement d effecteurs immunitaires Activation de la cytotoxicité anticorps dépendante à médiation cellulaire médiée par les récepteurs de Fc et transporté par des cellules immunitaires : macrophages, cellules NK (ADCC ; antibody dependant cellular cytotoxicity) conduisant à la lyse de la cellule tumorale. Hudis C. N Engl J Med 2007;357:39-51

10 Probabilité de survie globale Prognostic des patientes présentant un cancer du sein métastatique HER2+ traitées par trastuzumab 1,0 0,9 0,8 Négatif Pas de trastuzumab Trastuzumab 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0, Mois depuis diagnostic Dawood SS ; ASCO 2008 A: 1018

11 Résistance au Trastuzumab En situation adjuvante 20% des patientes Her 2 + connaîtront une progression tumorale ( cérébrale en particulier ). Le Trastuzumab diminue le risque de rechute de 50% et ne prévient que de la ½ des récidives. En situation métastatique. 40% des patientes Her2 + ne répondent pas au Trastuzumab. Ces données suggèrent l existence de résistances acquises de résistances spontanées.

12 Evolution des thérapies ciblées ciblant HER Etudes randomisées Démontrant le bénéfice Du trastuzumab Etudes précoces Pertuzumab T-DM1 Nératinib Phases 3 Pertuzumab T-DM1 Résultat de 3 études en adjuvant pour le trastuzumab ( herceptin R) AMM du lapatinib Phase 2 randomisées Pour T-DM1 Etudes pré opératoire Avec double blocage T-P

13 Thérapie ciblée dans les cancers du sein métastatiques que faire si progression sous trastuzumab Lapatinib T-DM1 Pertuzumab

14 Lapatinib

15 Voie de signalisation HER2 Trastuzumab HER2/HER3 PTEN TORC2 Lapatinib PI3K PIP 3 Akt PDK1 Tuberin Rheb TORC1 Ras Raf MEK Erk Rsk Les traitements anti- HER2 comprennent des anticorps monoclonaux dirigés contre le domaine extracellulaire (trastuzumab) et des petites molécules inhibitrices de la tyrosine kinase (lapatinib) Baselga J et al. SABCS 2010

16 Taxane + Trastuzumab versus Taxane + Lapatinib NCIC CTG MA.31/EGF ère ligne métastatique Her patientes R (n = 636) Traitement expérimental LTAX/L Traitement standard TTAX/T Lapatinib + taxane 24 semaines Lapatinib jusqu à progression Trastuzumab + taxane 24 semaines Trastuzumab jusqu à progression Objectif principal = survie sans progression Population ITT pour SSP : n = 318 Population évaluée pour la tolérance : n = 313 Population ITT pour SSP : n = 318 Population évaluée pour la tolérance : n = 317 ASCO D après Gelmon K et al., LBA671 actualisé

17 SSP (%) Taxane + Trastuzumab versus Taxane + Lapatinib NCIC CTG MA.31/EGF Survie sans progression (ITT) TTAX/T : médiane SSP TTAX/T = 11,4 mois LTAX/L : médiane SSP LTAX/L = 8,8 mois HR = 1,33 ; IC 95 : 1,06-1,67 (p = 0,01) Mois Patientes à risque (n) TTAX/T LTAX/L ASCO D après Gelmon K et al., LBA671 actualisé

18 Chirurgie NSABP B-41 : évaluation du lapatinib en néoadjuvant dans le cancer du sein HER2+ Tissus pour analyse des biomarqueurs Tissus pour analyse des biomarqueurs AC wp + T Cancer du sein opérable HER ptes R AC wp + L Trastuzumab pendant 1 an AC wp + T + L T = trastuzumab ; L = lapatinib ; wp = paclitaxel hebdomadaire Critères : pcr, événements cardiaques, survie sans événement, survie globale ASCO D après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

19 NSABP B-41 : Lapatinib en néo-adjuvante dans le cancer du sein HER2+ (2) Critère de jugement principal Taux de réponse histologique dans la tumeur mammaire (différence non significative) Critère secondaire pcr sein et ganglions : limite de la significativité Pourcentage 100 Taux de réponse histologique p = 0, p = 0,78 49,4 47,4 60, AC wp + T (n = 176) wp = paclitaxel hebdomadaire AC wp + L (n = 171) AC wp + T + L (n = 117) ASCO D après Robidoux A et al., LBA506 actualisé

20 Ces résultats Confirment les données de l essai NéoALTTO (1) et contredit l essai GeparQUINTO qui montrait une infériorité du bras lapatinib (2) Références 1. Baselga J, et al. Lapatinib with trastuzumab for HER2-positive early breast cancer (NeoALTTO): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet 2012;379(9816): Untch M, et al. Lapatinib versus trastuzumab in combination with neoadjuvant anthracycline-taxane-based chemotherapy (GeparQuinto, GBG 44): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012;13(2):

21 Pertuzumab Pertuzumab: anticorps se fixant sur un epitope différent du Trastuzumab sur le récepteur HER2, bloquant la dimérisation d HER2 Site de liaison HER3

22 Pertuzumab et trastuzumab se lient à différents domaines de HER2 Pertuzumab se lie à un domaine spécifique et inhibe l hétérodimérisation activée par le ligand 2 Trastuzumab se lie au sous-domaine IV et active la toxicité cellulaire dépendante de l anticorps 1 HER1,3,4 HER2 L association des deux anticorps permet un blocage plus complet de HER Cho et al. Nature 2003; 421: Franklin. et al. Cancer Cell 2004; 5: Baselga et al. Clin Breast Cancer 2010; 10:

23 Pertuzumab Développement clinique dans les cancers du sein HER2- positifs Néoadjuvant /Adjuvant 1 ère ligne métastatique 2 ème ligne 3 ème ligne NEOSPHERE (n = 417) D + H vs D + H + P vs H + P vs D + P CLEOPATRA (n = 808) D + H ± P PHEREXA (n = 450) Cap + H ± P BO17929 cohorte 1+2 (n = 66) P + H TRYPHAENA (n = 225) FEC + D + H + P vs C + D + H + P PERUSE (n = 1500) T + H + P BO17929 cohorte 3 (n = 29) P mono puis P + H APHINITY (n = ) Etude en adjuvant VELVET (n = 210) V + H + P PERTAIN (n = 250) H + AI ± P Inclusions terminées Inclusions en cours Etude planifiée D = docétaxel ; Cap = capécitabine ; V = vinorelbine ; H = Herceptin ; P = pertuzumab ; FEC = 5-fluorouracil, épirubicine et cyclophosphamide ; IA = inhibiteur de l aromatase ; T = taxane ; C = carboplatine ; T-DM1 = trastuzumab emtansine

24 Pertuzumab : Etude cléopatra

25 Design de l étude CLEOPATRA Patientes avec maladie métastatique HER2+ N = 808 1:1 Pertuzumab + trastuzumab + docetaxel (n = 402) Placebo + trastuzumab + docetaxel (n = 406) Pertuzumab : 840 mg dose de charge, 420 mg dose de maintenance Trastuzumab : 8 mg/kg dose de charge, 6 mg/kg dose de maintenance Docetaxel : 75 mg/m 2 avec escalade à 100 mg/m 2 selon la tolérance Avec un nombre minimal recommandé de 6 cures Objectif principal : Survie sans maladie Objectifs secondaires : Survie globale, Taux de réponse, Tolérance

26 n be à risque Etude CLEOPATRA Survie sans maladie Pertuzumab + T + D Placebo + T + D Time (months) Pertuzumab + T + D Placebo + T + D D, docetaxel; T, trastuzumab = 6.1 mois HR = % CI p< N Engl J Med Jan 12;366(2):

27 Survie sans maladie évaluée indépendamment dans des sous-groupes prédéfinis En faveur du pertuzumab En faveur du placebo n HR IC 95 % Chimiothérapie (néo)adjuvante précédente Région Groupe d âge Race Toutes Non Oui Europe Amérique du Nord Amérique du Sud Asie <65 ans 65 ans <75 ans 75 ans Blanche Noire Asiatique Autre 808 0,63 0,52 0, ,63 0,49 0, ,61 0,46 0, ,72 0,53 0, ,51 0,31 0, ,46 0,27 0, ,68 0,48 0, ,65 0,53 0, ,52 0,31 0, ,64 0,53 0, ,55 0,12 2, ,62 0,49 0, ,64 0,23 1, ,68 0,49 0, ,39 0,13 1,18 Type de maladie Statut ER/PgR Statut HER2 Maladie viscérale Maladie non viscérale positif négatif Non connu IHC 3+ FISH-positif 630 0,55 0,45 0, ,96 0,61 1, ,72 0,55 0, ,55 0,42 0, ,60 0,49 0, ,64 0,53 0,78 0 0,2 0,4 0,6 1 2 Analyses non stratifiées ER, récepteur œstrogène; IHC, immunohistochimie; FISH, hybridation fluorescence in situ; PgR, récepteur progestérone; PFS, Survie sans progression Baselga J. et al. SABCS 2011

28 Survie globale (%) nbre à risque Survie globale : Analyse intermédiaire prédéfinie (OS significative sera présentée au SABCS2012) Suivi médian : 19,3 mois Pertuzumab + T + D Placebo + T + D Ptz + T + D : 69 évènements Pla + T + D : 96 évènements Temps (mois) HR = 0,64 IC 95 % 0,47 0,88 p = 0, Baselga J. et al. SABCS 2011

29 Effets secondaires

30 Etude CLEOPATRA Conclusion L addition de pertuzumab à la combinaison docetaxel + trastuzumab permet une augmentation significative de la survie sans maladie chez les patientes avec une tumeur HER2+ traitées en première ligne métastatique (HR = 0.62 [ ] p<0.0001)

31 Etude CLEOPATRA Conclusion (2) Avec un recul médian de 19,3 mois et des données de survie immatures, l analyse intermédaire montre une amélioration non significative de la survie globale dans le bras avec pertuzumab (HR = 0.64 [ ] p = ) Le bénéfice apporté par le pertuzumab est mis en évidence aussi bien dans les tumeurs RH+ que dans les tumeurs RH-. Il n y a pas d augmentation de la toxicité cardiaque avec l adjonction du pertuzumab.

32 CLEOPATRA Synthèse et perspectives Les résultats de l étude CLEOPATRA démontre que l association pertuzumab, trastuzumab et taxotère augmente la survie sans progression versus trastuzumab plus taxotere dans le cancer du sein métastatique HER2-positif Le développement du pertuzumab se poursuit au stade métastatique avec plusieurs essais cliniques actuellement en cours mais également au stade précoce avec l étude de phase III APHINITY. Le dossier d enregistrement est en cours d évaluation par la FDA et l EMA.

33 Trastuzumab emtansine (T-DM1): Anticorps Conjugué anti-her2

34 Trastuzumab emtansine (T-DM1): Anticorps Conjugué anti-her2 DM1 - T Trastuzumab emtansine (T-DM1), incluant la séquence de liaison [Nmaleimidomethyl]cyclohexane-1-carboxylate (MCC). Une moyenne de 3,5 molécules de DM1sont conjugués à la région Fc de trastuzumab.

35 T-DM1 (trastuzumab-emtansine) T-DM1 : mécanisme d'action HER2 T-DM1 Relargage de l'emtansine Inhibition de la polymérisation du microtubule Lysosome P P P Internalisation Noyau Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res ASCO D après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

36 Trastuzumab emtansine (T-DM1) Développement clinique dans les cancers du sein HER2- positifs Néoadjuvant /Adjuvant 1 ère ligne métastatique 2 ème ligne 3 ème ligne et plus BO22857/TDM4874g (n=153) T-DM1 cardiac safety MARIANNE (n=1092) H + T vs T-DM1 vs T-DM1 + Pertuzumab EMILIA (n=991) T-DM1 vs X + L TH3RESA (n=795) T-DM1 Vs Physician s Choice BO27938 (n= 1484) T-DM1 vs H in non pcr TDM4450g (n=137) H + T vs T-DM1 MO28231 T-DM1 Safety Study (n=1000) TDM4258g (n=112) T-DM1 TDM4373g (n=67) T-DM1 +Pmab Ph Ib/II TDM4374g (n=110) T-DM1 TDM3569g phase I T-DM1 (n=24) Inclusions terminées Inclusions en cours Etude planifiée

37 Étude EMILIA : phase III comparant le T-DM1 (trastuzumab-emtansine) à capécitabine et lapatinib dans le cancer du sein métastatique HER2+ déjà traité par trastuzumab et taxanes (3) Cancer du sein localement avancé ou métastatique HER2+ (n = 980) - Traitement antérieur par taxanes et trastuzumab - Progression sous traitement (stade métastatique) ou dans les 6 mois (traitement adjuvant) R 1:1 T-DM1 3,6 mg/kg x 3/sem. i.v. (n = 495) Capécitabine per os mg/m 2 x 2/j, J1-J14, x 3/sem. + lapatinib per os mg/j en 1/j (n = 496) Progression Progression Critères principaux : SSP (revue par un comité indépendant), SG et tolérance ASCO D après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

38 Caractéristiques démographiques des patientes à l inclusion (2) Cap + Lap (n=496) T-DM1 (n=495) Maladie mesurable par un comité de revue indépendant, n (%) 389 (78) 397 (80) Localisation des métastases, n (%) Viscérales Non-viscérales Nombre de sites métastatiques, n (%) <3 3 Inconnu Statut ER/PR, n (%) ER+ et/ou PR+ ER et PR Inconnu 335 (68) 161 (33) 307 (62) 175 (35) 14 (3) 263 (53) 224 (45) 9 (2) 334 (68) 161 (33) 298 (60) 189 (38) 8 (2) 282 (57) 202 (41) 11 (2)

39 Survie sans progression Étude EMILIA Survie sans progression (revue indépendante) 1,0 0,8 0,6 Médiane (mois) Nombre d'événements Cap + Lap 6,4 304 T-DM1 9,6 265 Stratifié HR = 0,650 ; IC 95 : 0,55-0,77 (p < 0,0001) 0,4 0, Mois Patients à risque par revue indépendante (n) Cap + Lap T-DM ASCO D après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

40 SG Étude EMILIA Survie globale : analyse intermédiaire 1,0 0,8 84,7 % 77 % 65,4 % 0,6 0,4 0,2 0,0 Patients à risque (n) Cap + Lap T-DM1 Médiane (mois) Nombre d'événements Cap + Lap 23,3 129 T-DM1 NR 94 Stratifié HR = 0,621 ; IC 95 : 0,48-0,81 (p = 0,0005) Critère d efficacité préspécifié p = 0,0003 ou HR = 0,617 47,5 % Mois ASCO D après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

41 Proportion patientes vivantes Survie globale : Analyse confirmatoire ESMO % Médiane (mois) Nb. D évts Cap + Lap T-DM HR stratifié=0.682 (IC95%, 0.55, 0.85); P= Limite d efficacité pour arrêt étude P= ou HR= % 51.8% 64.7% Temps (mois) Nb à risques Cap + Lap T-DM Date du cut-off 31 juillet 2012; HR non stratifié HR=0.70 (P=0.0012).

42 Pourcentage Proportion sans progression Taux de réponse objective (TRO) et Durée de réponse (DR) chez les patientes ayant une maladie mesurable TRO DR 50 Différence : 12,7% (IC95% : 6,0-19,4) P=0, ,6% 1.0 Médiane, mois (IC95%) Cap + Lap 6,5 (5,5, 7,2) T-DM1 12,6 (8,4, 20,8) 40 30,8% /389 Cap + Lap 173/397 T-DM Nb à risque Cap + Lap T-DM

43 Étude EMILIA Tolérance Cap + Lap (n = 488) T-DM1 (n = 490) Tous grades, n (%) 477 (97,7) 470 (95,9) Grade 3, n (%) 278 (57,0) 200 (40,8) Effets indésirables conduisant au décès sous traitement, n (%)* Effets indésirables conduisant à l arrêt du traitement (tous traitements), n (%) LVEF < 50 % et diminution par rapport à l inclusion 15 points (%)** 5 (1,0) 1 (0,2) 52 (10,7) 29 (5,9) 7 (1,6) 8 (1,7) * Cap + Lap : CAD, défaillance multi-organe, coma, hydrocéphalie et ARDS ; T-DM1 : encéphalopathie métabolique ** Patients évaluables, Cap + Lap : n = 445 ; T-DM1 : n = 481 ASCO D après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

44 Conclusions T-DM1 a montré une meilleure efficacité par rapport à l association capécitabine + lapatinib T-DM1 a montré une amélioration significative de la SSP HR=0,650; P<0,0001 La survie globale positive HR=0,621; P=0,0005 La tolérance et les critères d efficacité secondaires étaient en faveur de T-DM1 Le T-DM1 devrait offrir une option thérapeutique importante dans le traitement du cancer métastatique du sein HER2-positif

45 L année prochaine, l essai MARIANNE.. Associant T-DM1 pertuzumab..

46 Hormonothérapie comment lutter contre les mécanismes de résistance

47 Récepteur aux estrogènes Récepteur à la progestérone Récepteurs Épithéliaux transmembranaires De la famille HER La stimulation de ces récepteurs Induit une prolifération cellulaire Noyau 47

48

49 EVER0LIMUS Apparition d une nouvelle classe thérapeutique : les inhibiteurs de MTOR Cancer du sein métastatique Étude Boléro 2 Phase III = Exemestane ± Evorelimus Abs S3-7 Hortobagyi et al.

50 EVORELIMUS. K S métastatique 724 patientes - Patientes ménopausées - RE+ - KS localement avancé ou métastatique - Progression après létrozole ou anastrozole R EVE 10 mg daily + EXE 25 mg daily (n=485) Placebo + EXE 25 mg daily (n= 239) Stratification : hormonosensibilité méta viscérales ou non

51 percent EVORELIMUS; BOLERO Everolimus + Exemestane Placebo + Exemestane 50,5% P<0, ,5% % P<0, Réponse 1,3% Bénéfice clinique

52 Probabilty (%) of Event EVORELIMUS; BOLERO HR = 0,44 595% Cl: 0,36-0,53) EVE + EXE : 7,4 months PBO + EXE : 3,2 months 40 EVE + EXE (E/N=267/485) 20 0 PBO + EXE (E/N = 190/239) Time (weeks) Survie sans progression

53 EVORELIMUS; BOLERO 2

54 Le futur Les cellules tumorales circulantes Les puces à ADN pour définir la chimiosensibilité Le developpement des inhibiteurs de MTOR Place et association des anti Her entre eux. les anti parp Hormonosensibilité

55 Le Futur A quel prix

56 EGF Mab anti récepteur Anti-erbB2(HER2) 2 1 Baselga J et al. Cancer Cell.1: , 2002 Inhibiteurs Tyr Kinase Anti-HER1, HER2, HER4 K K Shc PI3K Grb2 Sos Shc Grb2 Sos Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs PTEN Akt Raf Raf inhibiteurs m TOR inhibiteurs mtor FKHR p27 GSK-3 Bad MEK1/2 MAPK MEK inhibiteurs Progression du cycle cellulaire Cycline D1 survie prolifération P

57 Taxanes en adjuvant N- Geicam 2003/02 9 R F A C F A C 500 mg/m 2 50 mg/m mg/m mg/m 2 50 mg/m mg/m 2 Toutes les 3 semaines Paclitaxel 100 mg/m 2 / sem. Durée du traitement : 18 semaines (A) versus 20 semaines (B) patientes à risque N- ASCO D après Martin M et al., abstr actualisé

58 Survie sans rechute (%) Étude GEICAM 2003/02 Survie sans rechute % % FAC + P FAC p = 0, Mois ASCO D après Martin M et al., abstr actualisé

59 Signalisation intracellulaire sous la dépendance de HER 2 - Activité TK du récepteur - Activation de la voie PI3K/Akt - survie - progression du cycle cellulaire (mtor) PTEN p27 - Activation de la voie RAS - puis des MAPkinases menant à la prolifération cellulaire - ou des RAC menant à l organisation du cytosquelette pour la migration

60 Herceptin Mécanismes d action

61 Mécanisme d action de l herceptine Dieras V. et al. Bull Cancer 2007;94(3):259-66

62 Récepteurs Epithéliaux Activation des récepteurs. A l état basal sont inactifs sauf Her 2 Deviennent activés Soit après fixation d un ligand plus ou moins spécifique sur la partie extra-cellulaire du récepteur. Il faut noter qu Her 2 n a pas de ligand connu. Après fixation du ligand il se produit un changement de conformation du récepteur à l origine de sa dimérisation qui peut se faire soit sous la forme d homodimère soit d hétérodimère. Her 2 est capable d autodimérisation sans contact avec un ligand. Les hétéro dimères sont plus puissants que les homodimères.

63 EFFET DIRECT SUR LA CIBLE Trastuzumab : Herceptin* : Ac Monoclonal spécifique de Her 2 HER2 HER3 HER2 HER3 P P P P PI3K Trastuzumab Inhibe le clivage Protéolytique du domaine Extracellulaire de Her 2 PI3K P P PDK1 AKT PDK1 AKT Prolifération, Réduction de l apoptose Effet angiogénique Effet antiprolifératif, Effet pro apoptotique. Effet anti angiogénique. Juuntilla et al. Cancer Cell. 2009;15:

64 EGF Mab anti récepteur Anti-erbB2(HER2) 2 1 Baselga J et al. Cancer Cell.1: , 2002 Inhibiteurs Tyr Kinase Anti-HER1, HER2, HER4 K K Shc PI3K Grb2 Shc Sos Grb2 Sos Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs PTEN Akt Raf Raf inhibiteurs m TOR inhibiteurs mtor FKHR p27 GSK-3 Bad MEK1/2 MAPK MEK inhibiteurs Progression du cycle cellulaire Cycline D1 survie prolifération P

65 Mécanisme d action de l herceptine. Effet direct sur la cible. Effet pro apoptotique Trastuzumab : Inhibe la phosphorylation de src ( qui régule négativement PTEN) Augmentation de la localisation membranaire de PTEN ( PTEN inhibe la voie PI3K/AKT) Inhibition de la voie PI3K/AKT entraîne une surexpression de la proteine suppresseur de tumeur p27kip 1 ( p27 kip 1 inhibe CDK2 ) Inhibition de CDK2 régulateur positif du cycle cellulaire entraîne Arrêt du cycle cellulaire inhibition des mécanismes de réparation de l adn induction de l apoptose. Réduction de l angiogénèse.réduction des proteines pro angiogéniques ( VEGF, TGFα, Ang-1, PAI-1 ) Avec au total : diminution de la survie diminution de l angiogénèse diminution de la prolifération diminution de la migration cellulaire;

66 Résistance au trastuzumab Mise en jeu de voies de survie anti-apoptotique et notamment la voie PI3K/AKT/mTOR (Phosphoinositide-3kinase, mammalian Target of Rapamycin) en cas d altération de la protéine PTEN (phosphatase and tensin homologue) ce qui peut s opposer à l action inhibitrice du trastuzumab (Nagata Y 2004) PTEN est une protéine qui inhibe l activation de AKT par la PI 3 kinase et donc s oppose à l effet anti-apoptotique de cette voie

67 EGF Mab anti récepteur Anti-erbB2(HER2) 2 1 Baselga J et al. Cancer Cell.1: , 2002 Inhibiteurs Tyr Kinase Anti-HER1, HER2, HER4 K K Shc PI3K Grb2 Shc Sos Grb2 Sos Ras RAS farnesyl transferase inhibiteurs PTEN Akt Raf Raf inhibiteurs m TOR inhibiteurs mtor FKHR p27 GSK-3 Bad MEK1/2 MAPK MEK inhibiteurs Progression du cycle cellulaire Cycline D1 survie prolifération P

68 Herceptin: Mechanisms of Resistance - II Signaling downstream of p95her2! Clin Cancer Res, 2009, 15(24)

69 Herceptin: Mechanisms of Resistance - III Activation of downstream signaling pathways PI3K/Akt/mTOR PTEN loss Raf/MEK/ERK Pohlmann et al, CCR 2009

70 Hypothèses de résistance à Herceptin Dieras V. et al. Bull Cancer 2007;94(3):259-66

71 Hypothèses de résistance à Herceptin Mécanisme Altération du récepteur HER2 Augmentation du signal via les autres membres de la famille HER Augmentation du signal par d autres récepteurs Déficit en PTEN Compétition du site de liaison Exemple MUC4, complexe sialomucine, est surexprimé dans les tumeurs mammaires agressives. La surexpression de MUC4 diminuerait la liaison des anticorps à HER2. Les ligands de EGFR/HER1, HER3 et HER4 réduisent l activité inhibitrice de trastuzumab. Le récepteur de l IGF-I (Insuline like growth factor receptor) est un récepteur à activité TK intrinsèque. Une surexpression de ce récepteur réduit l inhibition de la croissance tumorale médiée par trastuzumab. PTEN est un gène suppresseur de tumeur. PTEN antagonise la fonction de PI3-K et régule négativement l activité Akt. Un déficit en PTEN est corrélé à une résistance in vitro. Augmentation de HER2 sérique circulant. Nahta R. Breast Cancer Research 2006;8:215

72 Moyens de contournement des mécanismes de résistance au trastuzumab Mecanismes de résistance contournement Récepteur tronqué. P95 Inhibiteurs de TKI ( lapatinib : Tyverb*) Inactivation de PTEN Inhibiteur de mtor ( Rad 001) mutation PI3K Inhibiteur de PI3K Activation de l angiogénèse Inhibiteur du VEGF ( bévacuzimab : avastin*) Interaction avec IGF1R Interaction avec EGFR, Her 3 Inhibiteurs spécificiques ou inhibiteurs de la dimérisation de Her 2 ( Pertuzumab) Inhibiteur spécifique ( géfinitif, erlotinib) ou inhibiteur de la dimérisation de her 2 ( pertuzumab)

73 Résistance au trastuzumab Molécules disponibles Inhibiteurs de tyrosine kinase. Lapatinib ( tyverb*) Cible Her 1et 2 au niveau de leur domaine intra-cellulaire. Inhibe les formes tronquées de Her 2 ( p95erbb2). Bloque l activation de ce récepteur. Petite molécule : passe la barrière hématoméningée contrairement aux anticorps monoclonaux

74 Herceptin et pertuzumab se lient à des domaines différents de HER2 Herceptin HER2 Pertuzumab HER3 Sous-domaine IV de HER2 Herceptin n inhibe pas la dimérisation HER2 Herceptin empèche la multiplication du récepteur HER2 à la surface de la cellule. Herceptin bloque la voie de signalisation HER2. Herceptin présente les cellules à la destruction par le système immunitaire (ADCC). Domaine de dimérisation de HER2 Pertuzumab inhibe la formation de dimères avec HER2. Pertuzumab présente les cellules à la destruction par le système immunitaire (ADCC). Pertuzumab n empèche pas la multiplication du récepteur HER2 à la surface de la cellule.

75 NeoSphere Rationnel L inhibiteur de dimérisation HER2 pertuzumab (P) augmente l activité antitumorale de trastuzumab (H) dans des modèles animaux de cancer HER2. 1,2 L association de trastuzumab et de pertuzumab (HP): Bonne tolérance Efficace dans les cancers du sein métastatiques en progression après H 1. Scheuer et al. Cancer Res 2009; 2. Lee-Hoeflich et al. Cancer Res 2008; 3. Baselga et al. J Clin Oncol 2010.

76 Inhibition des autres récepteurs aux facteurs de croissance Pertuzumab: HER2-HER3 Etude CLEOPATRA Phase III, 1è ligne méta: docetaxel/trastuzumab +/-pertuzumab Site de liaison HER3 Ciblage IGF-1R rhigf-bp3 IMC-A12 BMS Ciblage cmet: SU112714

77 Accroitre la toxicité du trastuzumab: T-DM1 (adjonction d un agent inhibant l organisation des microtubules) Accroitre l immunité vs HER2: Vaccins anti HER2 Ertumaxomab (AC anti HER2 et CD3) Fragment Fc synthétisé pour favoriser la liaison au FcRIII des cellules NK

78 T-DM1 (trastuzumab-emtansine) T-DM1 : mécanisme d'action HER2 T-DM1 Relargage de l'emtansine Inhibition de la polymérisation du microtubule Lysosome P P P Internalisation Noyau Adapté de LoRusso PM et al. Clin Cancer Res ASCO D après Blackwell K et al., LBA1 actualisé

79 Inhibition des autres récepteurs aux facteurs de croissance Pertuzumab: AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2-HER3 Etude CLEOPATRA Phase III, 1è ligne méta: docetaxel/trastuzumab +/-pertuzumab Site de liaison HER3 Ciblage IGF-1R rhigf-bp3 IMC-A12 BMS Ciblage cmet: SU112714

80 Pertuzumab : Inhibiteur de dimérisation HER2 AC monoclonal ciblant un epitote différent de celui du Trastuzumab HER2-HER3 Pertuzumab est un anticorps monoclonal humanisé, premier d une nouvelle classe de thérapie ciblée : Les inhibiteurs de dimérisation HER2 En bloquant la dimérisation HER2, pertuzumab inhibe les voies de signalisation HER à l origine de la prolifération et de la survie des cellules tumorales. Pertuzumab empêche la formation du dimère HER2:HER3, Franklin et al. Cancer Cell 2004;5: Augus et al. Cancer Cell 2002;2:

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