Rôle du traitement adjuvant en matière de cancer de l endomètre

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1 N 290, avril 2013 Rôle du traitement adjuvant en matière de cancer de l endomètre La présente directive clinique a été rédigée par le comité SOGC-GOC-SCC sur les politiques et les directives cliniques, et approuvée par le comité exécutif et le Conseil de la Société de gynéco-oncologie du Canada, ainsi que par le comité exécutif et le Conseil de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. AUTEURS PRINCIPAUX Rachel Kupets, MD, Toronto (Ont.) Tien Le, MD, Ottawa (Ont.) COMITÉ SOGC-GOC-SCC SUR LES POLITIQUES ET LES DIRECTIVES CLINIQUES Tien Le, MD (président), Ottawa (Ont.) James Bentley, MB ChB, Halifax (N.-É.) Scott Farrell, MD, Halifax (N.-É.) Michel P. Fortier, MD, Québec (Québec) Christopher Giede, MD, Saskatoon (Sask.) Rachel Kupets, MD, Toronto (Ont.) Marie Plante, MD, Québec (Québec) Patti Power, MD, St. John s (T.-N.-L.) Marie-Claude Renaud, MD, Québec (Québec) Alexandra Schepansky, MD, Edmonton (Alb.) Vyta Senikas, MD, Ottawa (Ont.) COLLABORATEURS SPÉCIAUX Janice Kwon, MD, Vancouver (C.-B.) Michel Préfontaine, MD, London (Ont.) Isabelle Germain, MD, Montréal (Québec) Robert Pearcey, MD, Edmonton (Alb.) David D Souza, MD, London (Ont.) Mary Senterman, MD, Ottawa (Ont.) Paul Hoskins, MA, Vancouver (C.-B.) Tous les collaborateurs nous ont fait parvenir une déclaration de divulgation. Les recherches documentaires et le soutien bibliographique nécessaires aux fins de la rédaction de la présente directive clinique ont été assurés par Mme Becky Skidmore, analyste de recherche médicale, Société des obstétriciens et gynécologues du Canada. Résumé Objectif : Analyser les données traitant de l utilisation d un traitement adjuvant à la suite d un traitement chirurgical visant le cancer de l endomètre. Options : Les femmes qui présentent un cancer de l endomètre peuvent se voir offrir l option de recevoir une radiothérapie et/ ou une chimiothérapie adjuvante en fonction des constatations pathologiques au moment de la chirurgie. Issues : Les issues mesurées sont la survie sans progression et la survie globale, à la suite de l opération, chez les patientes qui présentent un cancer de l endomètre. Résultats : La littérature publiée a été récupérée par l intermédiaire de recherches menées dans PubMed, CINAHL et The Cochrane Library au moyen d un vocabulaire contrôlé (p. ex. «endometrial neoplasms») et de mots clés (p. ex. «endometrium cancer», «endometrial carcinoma») appropriés. Les résultats ont été restreints aux analyses systématiques, aux essais comparatifs randomisés / essais cliniques comparatifs et aux études observationnelles. Aucune restriction n a été appliquée en matière de date ou de langue. Les recherches ont été mises à jour de façon régulière et intégrées à la directive clinique jusqu au 31 décembre La littérature grise (non publiée) a été identifiée par l intermédiaire de recherches menées dans les sites J Obstet Gynaecol Can 2013;35(4 suppl. élec. B):S1 S10 Mots clés : Endometrial cancer, radiation therapy, chemotherapy Ce document fait état des percées récentes et des progrès cliniques et scientifiques à la date de sa publication et peut faire l objet de modifications. Il ne faut pas interpréter l information qui y figure comme l imposition d un mode de traitement exclusif à suivre. Un établissement hospitalier est libre de dicter des modifications à apporter à ces opinions. En l occurrence, il faut qu il y ait documentation à l appui de cet établissement. Aucune partie de ce document ne peut être reproduite sans une permission écrite de la SOGC. APRIL JOGC AVRIL 2013 S1

2 Tableau 1 Critères d évaluation des résultats et de classification des recommandations, fondés sur ceux du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs Niveaux de résultats* Catégories de recommandations I: Résultats obtenus dans le cadre d au moins un essai comparatif convenablement randomisé. II-1: Résultats obtenus dans le cadre d essais comparatifs non randomisés bien conçus. II-2: Résultats obtenus dans le cadre d études de cohortes (prospectives ou rétrospectives) ou d études analytiques cas-témoins bien conçues, réalisées de préférence dans plus d un centre ou par plus d un groupe de recherche. II-3: Résultats découlant de comparaisons entre différents moments ou différents lieux, ou selon qu on a ou non recours à une intervention. Des résultats de première importance obtenus dans le cadre d études non comparatives (par exemple, les résultats du traitement à la pénicilline, dans les années 1940) pourraient en outre figurer dans cette catégorie. III: Opinions exprimées par des sommités dans le domaine, fondées sur l expérience clinique, études descriptives ou rapports de comités d experts. A. On dispose de données suffisantes pour appuyer la mesure clinique de prévention. B. On dispose de données acceptables pour appuyer la mesure clinique de prévention. C. Les données existantes sont contradictoires et ne permettent pas de formuler une recommandation pour ou contre l usage de la mesure clinique de prévention; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. D. On dispose de données acceptables pour déconseiller la mesure clinique de prévention. E. On dispose de données suffisantes pour déconseiller la mesure clinique de prévention. L. Les données sont insuffisantes (d un point de vue qantitatif ou qualitatif) et ne permettent pas de formuler une recommandation; cependant, d autres facteurs peuvent influer sur la prise de décision. *La qualité des résultats signalés dans les présentes directives cliniques a été établie conformément aux critères d évaluation des résultats présentés dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs 25. Les recommandations que comprennent les présentes directives cliniques ont été classées conformément à la méthode de classification décrite dans le Rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventif 25. Web d organismes s intéressant à l évaluation des technologies dans le domaine de la santé et d organismes connexes, dans des collections de directives cliniques, dans des registres d essais cliniques, auprès de sociétés de spécialité médicale nationales et internationales, et dans des résumés de conférence récents. Valeurs : La qualité des résultats est évaluée au moyen des critères décrits dans le rapport du Groupe d étude canadien sur les soins de santé préventifs (Tableau 1). Avantages, désavantages et coûts : La présente directive clinique a pour but de contribuer à la standardisation de la prise en charge postopératoire du cancer de l endomètre et à la minimisation du traitement insuffisant et du surtraitement. Validation : La précision de la présente directive clinique a été analysée par des spécialistes œuvrant dans les domaines de la pathologie, de l oncoradiologie et de l oncologie médicale. Le contenu de la présente directive clinique a également été comparé à celui de documents pertinents issus du American Congress of Obstetricians and Gynecologists. Déclarations sommaires Cancers de l endomètre de stade I exposant la patiente à un risque intermédiaire externe 1. Il a été démontré que la radiothérapie permettait d atténuer la récurrence locale dans les cas de carcinome endométrial exposant la patiente à des risques allant de faibles à intermédiaires. (II-1) ABRÉVIATIONS GOG Gynecologic Oncology Group PORTEC Postoperative Radiation Therapy for Endometrial Carcinoma 2. Il a été démontré que la radiothérapie permettait d atténuer les récurrences locales s et vaginales dans les cas de carcinome endométrial exposant la patiente à des risques allant d intermédiaires à élevés. (II-1) Curiethérapie vaginale 3. Il a été démontré que le recours à la seule curiethérapie vaginale dans le traitement des femmes qui présentent un cancer de l endomètre les exposant à des risques allant d intermédiaires à élevés exerçait des effets, en matière de maîtrise locale et de taux global de survie, semblables à ceux qu exerce la radiothérapie au sein d un groupe bien défini exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés. (I) 4. La curiethérapie vaginale exerce les mêmes effets que la radiothérapie externe en ce qui concerne le taux global de survie au sein du groupe défini qui est exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés. (I) Chimiothérapie 5. La chimiothérapie n a pas été bien étudiée en ce qui concerne les cas de cancer de l endomètre de stade I exposant la patiente à des risques allant d intermédiaires à élevés. À l heure actuelle, nous ne disposons pas de données solides permettant d étayer ou de rejeter le recours à la chimiothérapie pour cette population. Les avantages de la chimiothérapie utilisée conjointement avec une radiothérapie adjuvante, particulièrement en ce qui concerne les patientes qui présentent une maladie de stade I (déterminé de façon chirurgicale) et des caractéristiques les exposant à des risques élevés, ne sont pas clairement définis. (III) Prise en charge non interventionniste 6. Les patientes de la catégorie «risque intermédiaire» qui font l objet d une prise en charge non interventionniste connaissent un taux de récurrence plus élevé que celui des patientes traitées; S2 APRIL JOGC AVRIL 2013

3 Rôle du traitement adjuvant en matière de cancer de l endomètre toutefois, aucune absence d avantage en matière de survie n a été démontrée. Les patientes qui font l objet d une prise en charge non interventionniste signalent des scores supérieurs dans le cadre des études sur la qualité de vie, et ce, en raison d une toxicité gastro-intestinale moindre. (II-3) Cancer de l endomètre de stade avancé (de II à IV) 7. L efficacité de la chimiothérapie au cisplatine et à la doxorubicine ou au carboplatine et au paclitaxel a été démontrée, dans le cadre d études de phase III publiées, pour ce qui est des cas de cancer de l utérus de stade avancé. (II-2) Recommandations Cancers de l endomètre de stade I exposant la patiente à un faible risque 1. Puisque le risque de maladie récurrente est faible au sein de ce groupe de patientes, aucun autre traitement ne devrait être administré à la suite de la chirurgie définitive. Un suivi régulier devrait être mis en œuvre pour demeurer à l affût des symptômes de récurrence. (II-1B) Cancer de l endomètre de stade avancé (de II à IV) 2. Le traitement de ces patientes devrait être formulé en fonction de la distribution de la maladie et des pratiques locales en matière de traitement. (II-2C) Le résumé du présent document a été publié antérieurement dans : J Obstet Gynaecol Can 2012;35(3): INTRODUCTION Chez les patientes qui présentent un cancer de l endomètre, les indicateurs pronostiques significatifs sur le plan clinique sont le stade FIGO, le type histopathologique de la tumeur, le grade de la tumeur, la profondeur de l envahissement myométrial, l ampleur de l envahissement de l espace vasculaire lymphatique et l âge de la patiente 1. Ces facteurs constituent les fondements de la planification du traitement subséquent et du suivi. En 2009, le système de stadification de la FIGO pour ce qui est du carcinome endométrial a été révisé. Toutes les études mentionnées dans le présent document ont eu recours au système de stadification de Les recommandations sont fondées sur la littérature existante faisant appel au système de stadification de 1988 de la FIGO (Annexe 1). Les études publiées ont fréquemment classé les patientes présentant un cancer de l endomètre de stade I comme étant exposées à un faible risque, à un risque intermédiaire ou à un risque élevé de récurrence, en fonction des constatations pathologiques chirurgicales. Les recommandations quant à la mise en œuvre d un traitement adjuvant sont fondées sur le risque estimé de récurrence de la maladie. Bien que la définition exacte du risque pour les patientes présentant une maladie de stade I varie d une étude à l autre, le groupe exposé à un faible risque est généralement défini comme présentant un adénocarcinome endométrioïde de stade pathologique IA, de grade 1 et 2, sans envahissement myométrial ou en présence d un envahissement myométrial minimal. Chez les patientes de cette catégorie les exposant à un faible risque, le risque de récurrence à cinq ans se situe entre 2 % et 10 % 1. Le groupe de stade I exposé à un risque intermédiaire a été défini de façons différentes dans divers essais randomisés, comme l indique le Tableau 2. En général, ce groupe englobe les patientes qui présentent un adénocarcinome de grade 1 ou 2 s accompagnant d un envahissement supérieur à 50 %, ou des tumeurs de grade 3 s accompagnant d un envahissement superficiel et de la présence d un envahissement étendu de l espace vasculaire lymphatique dans le prélèvement utérin. Le fait d avoir 60 ans ou plus constitue également un facteur de risque. Chez les patientes de ce groupe, le risque de récurrence à cinq ans atteint pas moins de 20 % à 25 % 1 5. Le groupe exposé à un risque élevé englobe toutes les patientes qui présentent un envahissement profond du stroma cervical ou une maladie de stade III ou IV, y compris toutes les histologies agressives (comme les tumeurs séreuses ou à cellules claires) 1. Les options de traitement pour ce qui est du cancer de l endomètre de stade avancé (stade II s accompagnant d un envahissement du stroma cervical d une profondeur atteignant 4 cm) devraient être personnalisées et pourraient comprendre une chimiothérapie, une radiothérapie ou une combinaison des deux. Chez les patientes de ce groupe, le risque de récurrence à cinq ans se situe entre 30 % et 65 %; le taux de survie à cinq ans peut atteindre jusqu à 58 % dans le cas de la maladie de stade III et jusqu à 15 % dans le cas de la maladie de stad e IV 6 9. OPTIONS DE TRAITEMENT POUR LA PRISE EN CHARGE DE L ADÉNOCARCINOME ENDOMÉTRIAL DE STADE I EXPOSANT LA PATIENTE À UN RISQUE FAIBLE Puisque le risque de maladie récurrente est faible pour ce groupe de patientes, aucun autre traitement n est recommandé. La mise en œuvre d un plan de suivi régulier devrait être recommandée pour assurer la surveillance des symptômes de récurrence (Annexe 2). APRIL JOGC AVRIL 2013 S3

4 Tableau 2 Études randomisées sur la mise en œuvre d un traitement adjuvant en présence d un cancer de l endomètre exposant la patiente à un risque intermédiaire Auteur Patientes, n Population d étude Branche «témoin» Aalders et coll Adénocarcinome de stade I Curiethérapie vaginale Creutzberg et coll Stade IC G1, IB, C G2 IAG3 Keys et coll IB/IC/II Tous sans atteinte ganglionnaire Susumu et coll IC-IIIC 75 % de la population d étude présentaient une maladie de stade IC/II Kuoppala et coll IA/B G3 IC-IIIA GI,2,3 Blake et coll. 12 ASTEC/EN5 Nout et coll. 2 PORTEC -2 Högberg et coll. 14 /NSGO-EC-9501/ EORTC IA/B G3 IC G1,2,3, séreux, à cellules claires ± atteinte ganglionnaire 427 Âge 60 + stade IC grade I ou 2 ou IB grade 3 Ou stade IIA à tout âge 540 Stade I, aucune tumeur postopératoire résiduelle; une modification apportée plus tard a permis l ajout du stade II occulte, du stade IIIA (cytologie) et du stade IIIC, atteinte ganglionnaire seulement (237 patientes) Observation Observation Observation (50 % ont reçu une curiethérapie) externe Curiethérapie optionnelle Branche «intervention» Traitement chirurgical Curiethérapie HAT/SOB vaginale et radiothérapie HAT/SOB Chimiothérapie au moyen de CAP et trois cycles de CAP Curiethérapie vaginale 4 cycles de doxorubicine/ cisplatine ou de paclitaxel/ carboplatine (au choix du médecin) et radiothérapie Curiethérapie optionnelle HAT/SOB Lymphadénectomie et aortique HAT/SOB Lymphadénectomie et aortique HAT/SOB Lymphadénectomie HAT/SOB ± lymphadénectomie HAT/SOB HAT/SOB Lymphadénectomie optionnelle HAT : hystérectomie abdominal e totale; SOB : salpingo-ovariectomie bilatérale; CAP : cyclophosphamide, doxorubicine, cisplatine; ASTEC-EN5 : Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer; NSGO-EC : Nordic Society for Gynecological Oncology-Endometrial Cancer; EORTC : European Organisation for Research and Treatment of Cancer OPTIONS DE TRAITEMENT POUR LA PRISE EN CHARGE DE L ADÉNOCARCINOME ENDOMÉTRIAL DE STADE I EXPOSANT LA PATIENTE À UN RISQUE INTERMÉDIAIRE Huit essais randomisés traitant principalement des stratégies pour les patientes qui présentent un cancer de l endomètre les exposant à un risque faible ou intermédiaire ont été publiées (Tableau 2). Parmi les options de traitement envisagées pour ce qui est du cancer de l endomètre exposant les patientes à un risque faible ou intermédiaire, on trouvait la seule mise sous observation, la curiethérapie vaginale, la radiothérapie, ces deux dernières modalités mises en œuvre conjointement, la seule chimiothérapie et la chimiothérapie mise en œuvre conjointement avec une radiothérapie. ISSUES EN MATIÈRE DE SURVIE DANS LES CAS DE CANCER DE L ENDOMÈTRE DE STADE I EXPOSANT LA PATIENTE À UN RISQUE INTERMÉDIAIRE OU ÉLEVÉ Le résumé des issues cliniques constatées dans le cadre des essais randomisés apparaît au Tableau 3. Les essais randomisés disponibles n indiquent pas que la radiothérapie adjuvante confère un avantage en matière de survie chez les patientes qui présentent un cancer de l endomètre (ayant fait l objet ou non d une stadification) les exposant à un risque intermédiaire. Dans le cadre de sept des essais randomisés publiés, aucune des options de traitement étudiées pour ce qui est de la prise en charge du carcinome utérin exposant la patiente à un S4 APRIL JOGC AVRIL 2013

5 Rôle du traitement adjuvant en matière de cancer de l endomètre Tableau 3 Issues des études sur la mise en œuvre d un traitement adjuvant en présence d un cancer de l endomètre exposant la patiente à un risque intermédiaire Auteur Récurrence locale - branche «témoin» % Récurrence locale - branche «intervention» % Survie globale - branche «témoin» % Survie globale - branche «intervention» % Aalders et coll. 4 6,9 1, (NS) Creutzberg et coll (NS) Keys et coll. 5 12, RIH 26 3, RIH (NS) Susumu et coll (NS) Kuoppala et coll (NS) Blake et coll (NS) Nout et coll. 2 /PORTEC-2 1,6 récurrence vaginale 2,1 récurrence locorégionale 1,8 récurrence vaginale 5,1 récurrence locorégionale 79,6 84,8 (NS) Högberg et coll DI, 0,64 (IC à 95 %, 0,41-0,99) P = 0,04 ASTEC/EN5 : Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer; RIH : risque intermédiaire-élevé; NS : non significatif risque intermédiaire n a donné lieu à une issue positive en matière de taux global de survie 2 5, Des différences significatives (favorisant la branche «radiothérapie») ont toutefois été constatées en matière de taux de récurrence dans le cadre des études qui ont comparé la radiothérapie à l observation ou à la curiethérapie vaginale. Une méta-analyse récente et une analyse Cochrane ont déterminé que la radiothérapie externe entraînait une baisse du taux de récurrence locorégionale de l ordre de 72 % (RR, 0,28) s accompagnant d une baisse du risque absolu de 6 %. Le nombre de sujets à traiter pour prévenir une récurrence locorégionale est de 16,7 patientes. La baisse du taux de récurrence locorégionale n a pas entraîné la baisse du risque de récurrence à distance ou du taux de décès attribuable au cancer de l endomètre 13. L étude menée par Högberg et coll. 14 s est penchée sur des patientes présentant des cancers de stades allant de IA à IC, de grades allant de 2 à 3 et de stades II et III. Ces patientes ont été affectées au hasard à un groupe devant recevoir une radiothérapie ou à un groupe devant recevoir à la fois une radiothérapie et une chimiothérapie (au moyen de doxorubicine et de cisplatine ou de paclitaxel et de carboplatine, selon les préférences des médecins traitants). L analyse combinée a indiqué un avantage en matière de survie en constatant une baisse de 36 % du risque de récidive ou de décès. La critique principale adressée à l endroit de l étude de Högberg et coll. lui reproche d avoir combiné deux cohortes qui comptaient des populations hétérogènes de patientes présentant différents stades de la maladie, ce qui complique la détermination du degré de risque à partir duquel les patientes tiraient le plus d avantages de la mise en œuvre d une chimiothérapie additionnelle. De surcroît, le schéma posologique de chimiothérapie utilisé a été choisi de façon non randomisée. Les analyses par sous-groupes menées dans le cadre de certaines études ont formulé l hypothèse selon laquelle certaines catégories de patientes exposées à des risques élevés pourraient également être exposées à un risque accru d obtenir de piètres issues et pourraient donc tirer avantage de la mise en œuvre d un traitement adjuvant; toutefois, il ne faut pas perdre de vue que de telles analyses par sousgroupes ne peuvent que formuler des hypothèses et qu elles ne devraient pas être utilisées pour étayer la formulation de recommandations en matière de traitement. L étude menée par Aalders et coll. a constaté qu un sousgroupe, exposé à des risques élevés, de patientes qui présentaient un cancer de l endomètre de stade I (dans le cadre duquel une maladie de grade 3 infiltrait plus de 50 % du myomètre) pourrait tirer avantage de la mise en œuvre d une radiothérapie adjuvante. Au sein de ce sous-groupe de patientes ayant reçu une radiothérapie, le taux de rechutes s est passé de 20 % à 4,4 %, le tout s accompagnant d un avantage de 10 % en matière de survie absolue 4. L étude PORTEC a identifié un groupe exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés qui comptait des patientes de plus de 60 ans présentant des tumeurs de stade IC et de grade 1 ou 2, ou des patientes présentant des tumeurs de stade IB et de grade 3. Au sein de ce groupe de patientes, le taux de récurrence locorégionale était de 19 %, en l absence APRIL JOGC AVRIL 2013 S5

6 Tableau 4 Études randomisées sur la mise en œuvre d un traitement contre le cancer de l endomètre de stade avancé / exposant la patiente à un risque élevé Auteur/ année Patientes, n Population d étude Branche «témoin» Branche «intervention» Fleming et coll Carcinome utérin avancé Cisplatine et doxorubicine et radiothérapie n = heures paclitaxel et doxorubicine et G-CSF et radiothérapie n = 160 Fleming et coll Carcinome utérin avancé Doxorubicine / cisplatine Doxorubicine/paclitaxel/ cisplatine Thigpen et coll Stade III/IV; maladie récurrente Doxorubicine Doxorubicine et cisplatine Maggi et coll ICG3; IIG3 > envahissement myométrial 50 %; stade III Randall et coll Stade III/IV; maladie résiduelle 2 cm Högberg et coll. 14 MaNGO ILIADE-III 157 IIB, IIIA-C Cas séreux et à cellules claires écartés G-CSF : facteur de croissance hématopoïétique G-CSF; MaNGO : Mario Negri Institute externe abdominale totale n = 202 Cisplatine et doxorubicine et cyclophosphamide pendant 5 cycles Doxorubicine et cisplatine n = 194 Cisplatine et doxorubicine et radiothérapie de radiothérapie, et passait à 5 %, en présence d une radiothérapie 3. Une étude de suivi de huit ans portant sur l étude PORTEC a constaté que la majorité des récurrences locorégionales étaient situées dans le vagin, principalement au niveau du dôme. Une rémission à 89 % a été obtenue grâce à un traitement composé principalement d une radiothérapie externe et d une curiethérapie. Le taux de survie à trois ans à la suite d une récidive vaginale était de 73 %. Le taux de survie à cinq ans à la suite d une récidive vaginale était de 65 % dans la branche «témoin», par comparaison avec 43 % dans la branche «radiothérapie» 15. Les résultats de l étude PORTEC-2 indiquent que la curiethérapie vaginale a mené aux mêmes issues que la radiothérapie externe, en ce qui concerne le taux global de survie au sein du groupe défini comme étant exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés 2. L étude a également indiqué que la toxicité gastrointestinale a connu une baisse considérable dans la branche «curiethérapie vaginale», par comparaison avec la branche «radiothérapie externe» (13 % vs 54 %), ce qui a mené à une amélioration du score de qualité de vie au sein de la branche «curiethérapie du dôme» 16. L étude GOG 99 publiée par Keys et coll. s est penchée sur la prise en charge du cancer de l endomètre sans atteinte ganglionnaire. Cette étude a déterminé que l incidence cumulative de la récurrence à deux ans était de 12 % dans la branche «sans traitement» et de 3 % dans la branche «radiothérapie» 5. Dans le cadre de l étude GOG 99, la différence occasionnée par le traitement a été la plus marquée au sein du groupe exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés, lequel était défini comme suit : 1. Patientes de 70 ans ou plus qui présentent 1 des facteurs de risque suivants : Tumeur de grade 2 ou 3 Envahissement du tiers externe du myomètre Présence d un envahissement de l espace vasculaire lymphatique 2. Patientes de 50 ans ou plus qui présentent 2 des facteurs de risque susmentionnés 3. Patientes de tout âge qui présentent les 3 facteurs de risque susmentionnés Le groupe exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés présentait une incidence cumulative de récurrence de 26 % dans la branche «sans traitement» et de 6 % dans la branche «radiothérapie». Le taux global de survie n en a pas été affecté : le taux de survie à quatre ans était de 86 % dans la branche «observation» et de 92 % dans la branche «radiothérapie» (P = 0,557) 5. La méta-analyse et l analyse Cochrane susmentionnées ont également constaté une tendance à l amélioration du taux de survie attribuable à l ajout d une radiothérapie chez les patientes présentant au moins deux facteurs de risque (âge, envahissement de l espace vasculaire lymphatique), y compris les patientes qui présentaient une maladie de grade 3 et de stade IC. Une analyse par sous-groupes qui combinait les résultats des études menées par Aalders et coll. 4 et Keys et coll. 5 a constaté une tendance à la baisse du taux de décès attribuable au carcinome endométrial. Le risque relatif de décès attribuable au cancer de l endomètre était de 0,65 (IC à 95 %, 0,38-1,14, P = 0,13) 13. S6 APRIL JOGC AVRIL 2013

7 Rôle du traitement adjuvant en matière de cancer de l endomètre Tableau 5 Issues des études sur la mise en œuvre d un traitement contre le cancer de l endomètre de stade avancé / exposant la patiente à un risque élevé Auteur Survie - branche «témoin» Survie - branche «intervention» P Fleming et coll. 17 SSP médiane de 7,2 mois SG médiane de 12,6 mois SSP médiane de 6 mois SG médiane de 13,6 mois Fleming et coll ,3 mois 15,3 mois < 0,05 Thigpen et coll. 8 Taux de réaction de 25 % SSP médiane de 3,8 mois SG médiane de 9,2 mois Maggi et coll. 7 SG 3 ans 78 % SG 5 ans 69 % SG 7 ans 62 % Taux de réaction de 42 % SSP médiane de 5,7 mois SG médiane de 9,0 mois SG 3 ans 76 % SG 5 ans 66 % SG 7 ans 62 % Randall et coll. 9 Survie prévue à 5 ans 42 % La densité de l incidence du décès en fonction du stade favorise le traitement AP 0,68 (IC à 95 %, 0,52-0,89) Survie prévue à 5 ans 55 % Homesley et coll. 6 Absence de récurrence à 3 ans 62 % Absence de récurrence à 3 ans 64 % Analyse par sous-groupes : Baisse de 50 % du risque de récurrence ou de décès chez les personnes sans maladie résiduelle macroscopique Högberg et coll. 14 MaNGO ILIADE-III NS 0,004 NS NS NS < 0,01 61 % 74 % 0,10 DI 0,61 (IC à 95 %, 0,33-1,12) SSP : survie sans progression; SG : survie globale; MaNGO : Mario Negri Institute; NS : non significatif; AP : doxorubicine, cisplatine NS En résumé, les essais randomisés n ont pas indiqué que la radiothérapie adjuvante conférait un avantage en matière de survie au sein du groupe de patientes exposées à des risques allant d intermédiaires à élevés. L analyse par sous-groupes semble indiquer que la radiothérapie locorégionale confère un avantage potentiel en matière de taux global de survie. Il a été démontré que le recours à la seule curiethérapie vaginale, dans le traitement des femmes qui présentent un cancer de l endomètre les exposant à des risques allant d intermédiaires à élevés, exerçait un effet en matière de maîtrise locale et de taux global de survie semblable à celui de la radiothérapie au sein d un groupe bien défini exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés. OPTIONS DE TRAITEMENT POUR LA PRISE EN CHARGE DU CANCER DE L ENDOMÈTRE DE STADE AVANCÉ (DE II À IV) / EXPOSANT LA PATIENTE À UN RISQUE ÉLEVÉ Compte tenu de la probabilité relativement élevée de constater des récurrences à la suite de la chirurgie, diverses combinaisons de chirurgie, de chimiothérapie et de radiothérapie ont été étudiées pour ce qui est de la prise en charge du cancer de l endomètre de stade avancé ou exposant la patiente à un risque élevé. Parmi les agents chimiothérapeutiques couramment utilisés, on trouvait la doxorubicine, le cisplatine et le paclitaxel. La radiothérapie externe et la radiothérapie abdominale totale ont également été évaluées. Un résumé des essais randomisés publiés actuels qui ont été menés auprès de patientes qui présentaient un cancer de l endomètre de stade avancé les exposant à un risque élevé apparaît au Tableau 4. Les issues correspondantes en matière de survie qu ont constatées ces essais randomisés apparaissent au Tableau 5. Aucun schéma de traitement n est clairement identifié comme étant supérieur et conférant un avantage significatif en matière de survie chez les patientes qui présentent une maladie métastatique de stade avancé, exception faite d une seule étude ayant signalé un avantage en matière de taux de survie à trois mois dans le cadre d une comparaison entre un schéma faisant appel à la doxorubicine et au cisplatine et un schéma faisant appel à la doxorubicine, au cisplatine et au paclitaxel 18. Il a été démontré qu un schéma combiné faisant appel au cisplatine et à la doxorubicine permettait une amélioration des taux de réaction. La chimiothérapie semble conférer un avantage en matière de survie, par comparaison avec la radiothérapie abdominale totale, dans les cas de maladie de stade III, et ce, bien que certains aient émis des réserves quant à la dose de radiation utilisée 9. De nombreux centres font appel à un traitement multimodal (chimiothérapie et radiothérapie) pour les cas de maladie de stade avancé. La mise en œuvre d essais cliniques auprès de ce groupe de patientes devrait être favorisée. APRIL JOGC AVRIL 2013 S7

8 TENDANCES EN CE QUI CONCERNE LES OPTIONS DE CHIMIOTHÉRAPIE DANS LES CAS DE CANCER DE L UTÉRUS DE STADE AVANCÉ En raison de l innocuité et de l efficacité du carboplatine et du paclitaxel dans la prise en charge d autres tumeurs malignes gynécologiques, leur utilisation à titre de traitement de première intention chez les patientes qui présentent un cancer de l endomètre de stade avancé suscite de l intérêt. Six études de phase II s étant penchées sur des patientes qui présentaient une maladie de stade avancé et qui n avaient pas subi de traitement auparavant ont été publiées; elles ont constaté des taux globaux de réaction se situant entre 40 % et 63 % Le Gynecologic Oncology Group compte deux études de phase III en cours traitant de la question du traitement de première intention au carboplatine et au paclitaxel : 1. GOG 249 : Étude de phase III comparant la radiothérapie à la curiethérapie du dôme vaginal suivie d une chimiothérapie au paclitaxel et/ou au carboplatine chez des patientes qui présentent un cancer de l endomètre de stade précoce les exposant à un risque élevé. 2. GOG 258 : Essai randomisé de phase III comparant, d une part, le cisplatine et le rayonnement dirigé sur le volume tumoral suivis d une chimiothérapie au carboplatine et au paclitaxel et, d autre part, la chimiothérapie au carboplatine et au paclitaxel, et ce, dans les cas de cancer de l endomètre de stade avancé ayant fait l objet d une chirurgie de réduction tumorale optimale. RÉSUMÉ Le traitement adjuvant devrait être formulé en fonction de l état physique de la patiente, du stade de la maladie et des constatations chirurgicales-pathologiques visant l estimation du risque de récurrence. L utilisation adéquate de la radiothérapie et/ou de la chimiothérapie adjuvante à la suite de la chirurgie peut améliorer la maîtrise locale et le taux de survie sans progression. Déclarations sommaires Cancers de l endomètre de stade I exposant la patiente à un risque intermédiaire externe 1. Il a été démontré que la radiothérapie permettait d atténuer la récurrence locale dans les cas de carcinome endométrial exposant la patiente à des risques allant de faibles à intermédiaires. (II-1) 2. Il a été démontré que la radiothérapie permettait d atténuer les récurrences locales s et vaginales dans les cas de carcinome endométrial exposant la patiente à des risques allant d intermédiaires à élevés. (II-1) Curiethérapie vaginale 3. Il a été démontré que le recours à la seule curiethérapie vaginale dans le traitement des femmes qui présentent un cancer de l endomètre les exposant à des risques allant d intermédiaires à élevés exerçait des effets, en matière de maîtrise locale et de taux global de survie, semblables à ceux qu exerce la radiothérapie au sein d un groupe bien défini exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés. (I) 4. La curiethérapie vaginale exerce les mêmes effets que la radiothérapie externe en ce qui concerne le taux global de survie au sein du groupe défini qui est exposé à des risques allant d intermédiaires à élevés. (I) Chimiothérapie 5. La chimiothérapie n a pas été bien étudiée en ce qui concerne les cas de cancer de l endomètre de stade I exposant la patiente à des risques allant d intermédiaires à élevés. À l heure actuelle, nous ne disposons pas de données solides permettant d étayer ou de rejeter le recours à la chimiothérapie pour cette population. Les avantages de la chimiothérapie utilisée conjointement avec une radiothérapie adjuvante, particulièrement en ce qui concerne les patientes qui présentent une maladie de stade I (déterminé de façon chirurgicale) et des caractéristiques les exposant à des risques élevés, ne sont pas clairement définis. (III) Prise en charge non interventionniste 6. Les patientes de la catégorie «risque intermédiaire» qui font l objet d une prise en charge non interventionniste connaissent un taux de récurrence plus élevé que celui des patientes traitées; toutefois, aucune absence d avantage en matière de survie n a été démontrée. Les patientes qui font l objet d une prise en charge non interventionniste signalent des scores supérieurs dans le cadre des études sur la qualité de vie, et ce, en raison d une toxicité gastrointestinale moindre. (II-3) Cancer de l endomètre de stade avancé (de II à IV) 7. L efficacité de la chimiothérapie au cisplatine et à la doxorubicine ou au carboplatine et au paclitaxel a été démontrée, dans le cadre d études de phase III publiées, pour ce qui est des cas de cancer de l utérus de stade avancé. (II-2) S8 APRIL JOGC AVRIL 2013

9 Rôle du traitement adjuvant en matière de cancer de l endomètre Recommandations Cancers de l endomètre de stade I exposant la patiente à un faible risque 1. Puisque le risque de maladie récurrente est faible au sein de ce groupe de patientes, aucun autre traitement ne devrait être administré à la suite de la chirurgie définitive. Un suivi régulier devrait être mis en œuvre pour demeurer à l affût des symptômes de récurrence. (II-1B) Cancer de l endomètre de stade avancé (de II à IV) 2. Le traitement de ces patientes devrait être formulé en fonction de la distribution de la maladie et des pratiques locales en matière de traitement. (II-2C) RÉFÉRENCES 1. Fakiris AJ, Randall ME. Endometrial carcinoma: the current role of adjuvant radiation. J Obstet Gynaecol 2009;29: Nout RA, Smit VT, Putter H, Jürgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, et al.; PORTEC Study Group. Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial. Lancet 2010;375: Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet 2000;355: Aalders J, Abeler V, Kolstad P, Onsrud M. Postoperative external irradiation and prognostic parameters in stage I endometrial carcinoma: clinical and histopathologic study of 540 patients. Obstet Gynecol 1980;56: Keys HM, Roberts JA, Brunetto VL, Zaino RJ, Spirtos NM, Bloss JD, et al.; Gynecologic Oncology Group. A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2004;92: Homesley HD, Filiaci V, Gibbons SK, Long HJ, Cella D, Spirtos NM, et al. A randomized phase III trial in advanced endometrial carcinoma of surgery and volume directed radiation followed by cisplatin and doxorubicin with or without paclitaxel: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 2009;112(3): Maggi R, Lissoni A, Spina F, Melpignano M, Zola P, Favalli G, et al. Adjuvant chemotherapy vs radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial. Br J Cancer 2006;95: Thigpen JT, Brady MF, Homesley HD, Malfetano J, DuBeshter B, Burger RA, et al. Phase III trial of doxorubicin with or without cisplatin in advanced endometrial carcinoma: a gynecologic oncology group study. 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Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and metaanalysis. Lancet 2009;373: Kong A, Johnson N, Cornes P, Simera I, Collingwood M, Williams C, et al. Adjuvant radiotherapy for stage I endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev 2007:CD Högberg T, Signorelli M, de Oliveira CF, Fossati R, Lissoni AA, Sorbe B, et al. Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer results from two randomised studies. Eur J Cancer 2010;46(13): doi: /j.ejca Creutzberg CL, van Putten WL, Koper PC, Lybeert ML, Jobsen JJ, Wárlám-Rodenhuis CC, et al.; PORTEC Study Group. Survival after relapse in patients with endometrial cancer: results from a randomized trial. Gynecol Oncol 2003;89: Nout RA, Putter H, Jürgenliemk-Schulz IM, Jobsen JJ, Lutgens LC, van der Steen-Banasik EM, et al. 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10 Annexe 1 Système de stadification de la FIGO en ce qui concerne le cancer de l endomètre En 2009, le système de stadification de la FIGO a fait l objet d une révision. Les études susmentionnées se sont fondées sur l ancien système de stadification de la FIGO. Les deux systèmes de stadification sont inclus dans le présent document à des fins de référence. Système de stadification de la FIGO 1988 en ce qui concerne le cancer de l endomètre Stade Ia Tumeur limitée à l endomètre Stade Ib Envahissement inférieur à la moitié du myomètre Stade Ic Envahissement d au moins la moitié du myomètre Stade IIa Envahissement glandulaire endocervical seulement Stade IIb Envahissement du stroma cervical Stade IIIa Extension séreuse et/ou annexielle et/ou résultats cytologiques positifs Stade IIIb Métastases vaginales Stade IIIc Métastases ganglionnaires s et/ou para-aortiques Stade IVa Extension à la muqueuse vésicale et/ou intestinale Stade lvb Métastases à distance incluant les métastases intra-abdominales et/ou les ganglions inguinaux Système de stadification de la FIGO 2009 en ce qui concerne le cancer de l endomètre IA Tumeur limitée au corps utérin, envahissement myométrial inférieur à 50 % IB Tumeur limitée au corps utérin, envahissement myométrial supérieur à 50 % II Tumeur envahissant le stroma cervical, mais ne s étendant pas au-delà de l utérus IIIA Extension séreuse ou annexielle IIIB Envahissement vaginal et/ou paramétrial IIIC1 Envahissement des ganglions pelviens IIIC2 Envahissement des ganglions para-aortiques et/ou pelviens IVA Extension à la muqueuse vésicale et/ou intestinale IVB Métastases à distance incluant les métastases intra-abdominales et/ou les ganglions inguinaux Annexe 2 Suivi à la suite d un traitement primaire contre le cancer de l endomètre Adapté du Programme de soins fondés sur la recherche, Action Cancer Ontario, Provincial Gynecology Cancer Disease Site Group Les femmes qui ont reçu un traitement pouvant mener à la guérison sont réparties en deux catégories : 1. Faible risque de récurrence : stade IA, IB grade 1 ou Risque accru de récurrence : stade IA, IB grade 3, stade IC, stade avancé. Recommandations 1. Les patientes devraient bénéficier de services de counseling au sujet des symptômes de récurrence potentielle, y compris les saignements et les écoulements vaginaux, la détection d une masse, la distension abdominale, la douleur abdominale ou, la fatigue, la diarrhée, la nausée et/ou le vomissement, la toux persistante, l enflure et la perte de poids. 2. Les patientes exposées à un faible risque devraient faire l objet d une anamnèse exhaustive et d un examen pelvien-rectal mené une ou deux fois par année pendant les deux premières années, et une fois par année pendant les deux années suivantes. 3. Les patientes exposées à un risque élevé devraient faire l objet d une anamnèse exhaustive et d un examen pelvien-rectal mené tous les trois à six mois pendant les trois premières années, et deux fois par année pendant les deux années suivantes. 4. Les patientes devraient être suivies par un professionnel de la santé disposant de connaissances au sujet de l histoire naturelle de la maladie et étant disposé à mener un examen vaginal. 5. Après cinq ans de suivi, les patientes peuvent revenir à un dépistage annuel régulier. La tenue d un suivi au moyen de frottis de Pap, d échographies abdominales, de tomodensitographies ou de dosages du CA 125 n est PAS recommandée S10 APRIL JOGC AVRIL 2013