Les anti-tnf en rhumatologie

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1 Les anti-tnf en rhumatologie Prof. P.DUREZ Service de Rhumatologie, Cliniques Universitaires Saint Luc et Mont Godinne

2 Evolution des thérapeutiques Biologic therapy Anti-TNF Combination therapy Early intervention Aggressive therapy Pyramid inversion Single-drug therapy Treatment pyramid Cortisone Methotrexate Courtesy Roy Fleischmann MD

3 ANTI-TNF TNF-α: : DES PROMESSES A LA CLINIQUE Indications des anti-tnf en Rhumatologie Polyarthrite Rhumatoïde Arthrites juvéniles Spondylarthrite ankylosante Arthrite psoriasique

4 POLYARTHRITE RHUMATOIDE Rupture de balance Proinflammatoire Anti-inflammatoire Feldmann M, et al. Ann Rheum Dis. 1999;58 (suppli):i 27- I 31.

5 Soluble Receptors Binds both TNF-α and TNF-β (lymphotoxin) Moderate- to highbinding affinity for TNF-α Half-life of 4-5 days Etanercept, lenercept Inhibiteurs du TNF 2 Approches Monoclonal Antibodies High specificity; binds TNF-α only High binding affinity for TNF-α Half-life of 8-14 days Infliximab, adalimumab (D2E7), CDP-870 stnfr TNF TNFR

6 Mécanismes d'action des anti- TNF Neutralisation de l'activité biologique du TNFα par : fixation anti-tnf-tnfα/lt clearance des IC contenant du TNFα/LT Elimination des cellules immunitaires par : blocage du trafic cellulaire induction d'une cytotoxicité induction d'une apoptose

7 Caractéristiques des anti-tnf Agent Etanercept Infliximab Adalimumab Classe Molécule Récepteur soluble p75 du TNFα Protéine de fusion recombinante Anticorps anti- TNFα AcMo chimérique Anticorps anti- TNFα AcMo humain Administration SC 2/ sem IV / 8 sem SC / 2 sem Neutralisation LT Lyse cellulaire? + + ½ vie (jours) Immunisation (%) < 5 13 < 1-12

8 Choisir une biothérapie anti-tnf, c'est d'abord... (1) Justifier l'indication Critères de remboursement (2) Eliminer une contre-indication (3) Spéculer sur une efficacité théorique

9 Quels sont les critères de choix? Balance efficacité/tolérance (2) Maniabilité Voie d'administration Fréquence d'injection Biodisponibilité (T 1/2 - Affinité/Avidité) (3) Expérience du prescripteur (4) Choix du patient (5) Coût de la prise en charge

10 Résultats cliniques à 1 an : Infliximab p < 0.001* p < 0.001* Placebo + MTX (n = 88) 3 mg/kg q8w (n = 86) 3 mg/kg q4w (n = 86) 10 mg/kg q8w (n = 87) 10 mg/kg q4w (n = 81) Infliximab + MTX % Patients p < 0.001* p < 0.001* p < 0.001* p < 0.001* 10 0 Week 30 Week 54 Week 30 Week 54 Week 30 Week 54 ACR20 ACR50 ACR70 *versus placebo. ATTRACT = Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy. Maini R et al. Lancet. 1999;354: Lipsky PE et al. N Engl J Med. 2000;343:

11 Efficacité des anti-tnf dans la PR débutante Amélioration clinique ACR50 Etanercept Infliximab Adalimumab Effet radiologique MH Weisman Arthritis Rheum 2005; 52:

12 BeSt: PR débutante 4 stratégies Sequential Step-up Initial combination Initial anti-tnfα monotherapy therapy therapy therapy MTX MTX MTX + SASP + Pred MTX + anti-tnfα SASP MTX + SASP MTX + CSA + Pred SASP Leflu MTX + SASP MTX + anti-tnfα Leflu + HCQ MTX + MTX + SASP + Leflu MTX + CSA + pred anti-tnfα HCQ + pred Gold MTX + anti-tnfα Gold Gold YPM Goekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005; 52:

13 YPM Goekoop-Ruiterman et al. Arthritis Rheum 2005; 52:

14 Time to Remission - DAS < 2.6 MTX MTX + MP MTX + IFX HR=0.35 [ ], P=0.039 Free of Remission (%) [14] [15] [15] [13] [13] [12] [13] [9] [10] [13] [5] [7] [12] [5] [7] [9] [4] [5] Time (Weeks) Etude CIERA Durez et al AR 2007

15 Contrast Enhancement Synovitis - IRM Anova group-by-time interaction Anova time effect Pre Gadolinium Post Gadolinium 110 MTX MTX + MP MTX + IFX p=0.002 p=0.026 p< P< % of baseline values Baseline M4 M12 Etude CIERA Durez et al AR 2007

16 DAS28-CRP: Outil très utile pour le suivi clinique sous Anti TNF DA Activité importante (=DAS > 5.1) Activité modérée Activité légère Remission (=DAS < 3,2) (=DAS < 2,6) Rémission prolongée Start 3 m 6 m 9 m 1 j 15 m 18 m 21 m 24 m Echappement thérapeutique Prevoo MLL, van Gestel AM, van t Hof MA et al. British J Rheum 1996;35:

17 Les Anti-TNF Suivi clinique Rémission prolongée Diminution de la dose des Anti TNF Espacement des injections Arrêt définitif parfois possible Echappement thérapeutique Augmentation de la dose des Anti TNF Switch vers un autre Anti TNF Autres traitements biologiques (Mabthera, Orencia ) Le suivi clinique et biologique doit se faire tous les 2 à 3 mois

18 Les Anti-TNF Des progrès mais aussi des revers Infections Bacteriennes Virales Mycobactéries (Tuberculose) Autoanticorps Réactions Immuno-allergiques Cancers Affections cutanées (psoriasis..) démyélinisantes

19 Les Anti-TNF Le risque infectieux Fréquence accrue Les corticoïdes, le diabète et la durée de la maladie sont des facteurs associés Infections souvent banales Risque de pneumonie surtout chez les patients avec une affection pulmonaire concommittante (fumeurs..) Risque de réactivation d une tuberculose Affections opportunistes très rares (Listérioses, Histoplasmoses ) Affections virales très rares (Zona..) Utilisation des Anti TNF si hépatite virale controversé

20 le risque de tuberculose Etanercept (Enbrel ) Infliximab (Rémicade ) Adalimumab (Humira ) Pharmacovigilance (1) Etudes cliniques (1) Pharmacovigilance (2) (hors études cliniques) Patients/année Tuberculose Délais 1-22 mois 1-8 mois 3-8 mois (2 mois) Atteintes extrapulmonaires 50% 45% 40% NA (1) ACR Hotline 2003 (2) Données post-marketing période Janv-Juillet 2003, patients hors études cliniques

21 le risque de néoplasie Etudes randomisées et extension ouverte Etanercept (Enbrel ) Adalimumab (Humira ) Infliximab (Rémicade ) Patients/année Tumeurs malignes - observée - attendues 55 56, , ,25 SIR 0,98 1 1,1 FDA Briefing Document March 2003

22 Les anti-tnf des questions!! Quel est le risque de lymphome?? PR (n = 18572) Nb de lymphomes Observés Attendus SIR (IC 95%) Biothérapies ( ) IFX ( ) Etanercept ( ) IFX et Etanercept ( ) Anakinra Leflunomide M TX ( ) Pas de MTX/biothérapie ( ) National Data Bank for Rheumatic Disease SEER (Survey, Epidemiology and End Results) cancer data Wolfe et al. Arthritis Rheum 2004; 50 : Baecklund et al. Curr Opin Rheumatol 2004; 16 :

23 Les données en Belgique - IFX Table: Effets secondaires responsables d un arrêt de traitement. Résultats à 4 ans. Side effect N(%) Mean time (weeks) Type Malignancy 9 (1,8%) 86 Ovarium, breast (2), lymphoma (3), lung, rectal and skin. Infection 28 (5.5%) 58,5 Tuberculosis (5), bronchitis (4), endocarditis (3), pneumonitis (3), spondylodiscitis (3), skin infection (2), zoster (2), septic arthritis (1), prosthesis infection (1), listeria (1), gastroenteritis (1), urinary infection (1), unknown (1) Immune-allergic reaction 18 (3.5%) 66 2 anaphylactic shock, 16 others (chest pain, pruritis ) Durez et al. EULAR 2006.

24 Les Anti-TNF Que faire en cas de chirurgie Etudes indiquent qu il ne faut pas interrompre les Anti TNF Mais l injection doit se faire à distance ( > 2 demi vie) avant l intervention Surveillance post opératoire stricte

25 Les Anti-TNF Peux t on vacciner? Les vaccins non vivants sont autorisés Le vaccin contre la fièvre jaune pose problème Indication du vaccin contre la grippe Pneumocoque? La réponse vaccinale sous Anti TNF est conservée

26 Les Anti-TNF Peux t on envisager une grossesse? Oui Il faut arrêter les Anti TNF 2 à 3 mois avant la conception Le Methotrexate est beaucoup plus tératogène que les Anti TNF (arrêt 3 mois)

27 Merci