NEUROPROTECTION DANS LA DMLA ATROPHIQUE: mythe ou réalité?

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1 NEUROPROTECTION DANS LA DMLA ATROPHIQUE: mythe ou réalité? Dr C Zur Centre Azur Rétine NICE SUD-RETINE 14 et 15 juin 2013 Monaco

2 Définition Toute thérapeutique ou combinaison de thérapeutiques s opposant ou ralentissant la mort neuronale

3 Neuroprotection en ophtalmologie But: conserver la vue en rétablissant la santé et la fonction des photorécepteurs, des cellules ganglionnaires, et d autres neurones endommagés ou mourants. Ne dépend pas du type de lésion initiale Cela le rend pertinent pour plusieurs maladies oculaires Ocular neuroprotection knowledge gained in translation. Neeru Gupta Can J Ophthalmol 2007; 42:373-4

4 Neuroprotection en ophtalmologie Glaucome NOIIA Maladies rétiniennes - Rétinite pigmentaire - Dégénérescence maculaire - Décollement de rétine

5 DMLA atrophique Bien que la DMLA sèche soit cliniquement bien décrite, elle reste une maladie très difficile à étudier et donc à traiter par l absence de modèles animaux appropriés. Une grande partie de ce qui est connu à propos de cette forme de dégénérescence rétinienne et des mécanismes proposés pour la traiter ont été empruntés à d'autres modèles de maladies (phototoxicité, décollement de la rétine, rétinite pigmentaire)

6 Apoptose Voie moléculaire prédominante conduisant à la mort des cellules photoréceptrices Processus ordonné impliquant une activation d enzymes appelées caspases, provoquant la dégradation de l'adn de la cellule et une phagocytose des composants cellulaires Retinal neuroprotection in dry age-related macular degeneration. Chinskey ND, Besirli CG, Zacks DN. Drug discovery Today: Ther Strategies 2012 Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012

7 Qu est ce que l apoptose? Un véritable Sculpteur Mais également un Killer. Taylor et coll. Apoptosis: controlled demolition at the cellular level Nat Rev 2008

8 Apoptose 2 voies: - voie extrinsèque, impliquant des récepteurs (Fas) appartenant à la superfamille des récepteurs au TNF, - voie intrinsèque mettant en jeu la mitochondrie: cette voie est gouvernée par des protéines appartenant à la superfamille de Bcl-2. Ces deux voies conduisent à l activation de protéases à cystéine appelées caspases Dans plusieurs modèles de lésion rétinienne, l'apoptose est déclenchée par la voie extrinsèque, mais la validation de l'importance de cette voie dans la pathogenèse de la DMLA reste difficile, car il n'existe actuellement pas de bons modèles animaux pour l'étudier Retinal neuroprotection in dry age-related macular degeneration. Chinskey ND, Besirli CG, Zacks DN. Drug discovery Today: Ther Strategies 2012 Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012

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10 Mécanismes de mort cellulaire Plus de preuves suggèrent qu'il existe une autre voie impliquée, appelée nécrose controllée ou nécroptose Cela pourrait expliquer pourquoi les tentatives d'utiliser la neuroprotection dans les essais cliniques d'accident vasculaire cérébral et de glaucome ont échoué. Ces études portaient sur seulement une des voies en cause, la voie apoptotique. Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012

11 Nécroptose (nécrose controllée) Connue maintenant pour être régulée en partie par les RIP kinases (Receptor Interacting Protein) Récemment confirmée dans un modèle de décollement de la rétine. Inhibition de la voie caspase par un inhibiteur pan-caspase (Z-VAD) non seulement perte des photorécepteurs mais en plus augmentation de nécroptose rétinienne. L'inhibition de la kinase RIP empêche cette augmentation de la nécrose. Receptor interacting protein kinases mediate retinal detachment-induced photoreceptor necrosis and compensate for inhibition of apoptose. Trichonas G et Al. Proc Nati Acad Sci USA 2010; 107 (50): Necroptosis, a novel form of caspase-indepdent cell death, contributes to neuronal damage in a retinal ischemia-reperfusion injury model. J Neurosi Res :

12 Finalement que se passe t il? Quand les caspases sont efficacement inhibées il y a un déplacement de l apoptose vers la nécroptose et aucune diminution de la perte des photorécepteurs inhibition des deux voies: inhibition simultanée des kinases RIP et des caspases. Miller JW AAS 2013 Feb Boston Neuroprotection in age-related macular degeneration. Vasvas DG. Retina today march 2012 RIP kinase-mediated necrosis as an alternative mechanisms of photoreceptor death. Murakami Y, Miller JW, Vavvas DG. Oncotarget. 2011; 2(6):

13 Neuroprotection : stratégies - Inhibition des voies pro-apoptotiques - Diminution des dommages liés au stress oxydatif - Améliorer la survie des cellules par des facteurs neurotrophiques ou des molécules neuroprotectrices

14 Inhibition de l apoptose beaucoup d approches Injection d un AC neutralisant le récepteur Fas ou d un petit peptide inh du récepteur Fas diminution du taux d apoptose dans les modèles expérimentaux de DR XIAP (X-liked inhibitor of apoptosis): inhibiteur de l activation des caspases Potentiel oncogène des agents inhibiteurs Cibler à une population de cellules ne se divisant pas comme les PR mais actuellement aucune molécule en étude clinique dans les maladies rétiniennes ou neurodégénératives. Inhibition of retinal detachment-induced apoptosis in photoreceptors by a small peptide inhibitor of the Fas receptor. Besirli CG et Al. IOVS : XIAP effects on retinal detachment-induced photoreceptor apoptosis. Zadro-Lamoureux LA et Al. IOVS :

15 Inhibition de la nécroptose Inhibition de RIP kinase Beaucoup de recherche en cours Pas de molécule en cours d essai clinique RIP kinase-mediated necrosis as an alternative mechanisms of photoreceptor death. Oncotarget. 2011; 2(6):

16 Facteurs neuroprotecteurs CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor) bfgf (basic Fibroblast Growth Factor) BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) PEDF (Pigment Epithelium Derived Factor) protéines responsables de la croissance et de la survie des neurones

17 Molécules en cours d étude Ciliary Neurotrophic Factor (CNTF): cellules encapsulées entrainant un relargage prolongé de la protéine Brimonidine Tartrate: système intravitréen (NOVADUR) Tandospirone (AL-83098): collyre Anti-corps Anti-Amyloïde béta

18 CNTF Augmente le nombre et la densité de la couche nucléaire externe des photorécepteurs responsables de la vision Ralentit la perte des PR dans les modèles animaux de dégénérescence rétinienne Action dans la rétinite pigmentaire humaine Encapsuled cell-based delivery of CNTF reduces photoreceptor degeneration in animal models of retinitis pigmentosa. Tao W, Wen R, Goddard MB et Al. Invest Ophthalmol Vis Sci 2002, 43: Ciliary neurotrophic factor (CNTF)for human retinal degeneration: Phase I trial of CNTF delivered by encapsulated cell intraocular implants. Sieving PA, Caruso RC et Al. Proc Natl Acad Sci USA 2006,103(10):

19 CNTF Etude Phase II Etude randomisée, multicentrique, double aveugle, versus placebo Renexus: forte dose; faible dose; placebo (2:1:1) 51 yeux Critère principal: AV a 12 mois Critères secondaires: épaisseur maculaire/volume en OCT et taille de la lésion Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for treatment of geographic atrophy in age-related macular degeneration. Zhang K et Al. Proc Natl Acad Sci USA 2011 apr 12; 108(15):

20 CNTF Dispositif à libération prolongée: 1 an au moins

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22 Effect of intraocular CNTF on visual acuity stabilization Tendance a la stabilisation de l AV 96,3% (p = 0,078) de patients traités à dose élevée perdent moins de 15 Lettres contre 75% dans le groupe placebo. A Percentage of subjects losing <15 letters from baseline over 12 mo. B Significant effect of CNTF on visual acuity stabilization in the high-dose group with baseline BCVA at 20/63 or better.

23 A 12 mois augmentation significative de l épaisseur rétinienne qui peut être le reflet d une augmentation de l activité métabolique des PR ou d une augmentation du nombre des PR Pas d effet apparent sur la progression de l atrophie Pas d effet II: OMC, MEM Zhang K et Al: Ciliary neurotrophic factor delivered by encapsulated cell intraocular implants for treatment of geographic atrophy in age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108(15): Etude de phase III qui devait inclure 600 patients?

24 Tartrate de Brimonidine - Agoniste α2 adrénergique - Neuroprotecteur notamment pour les cellules ganglionnaires, les cellules bipolaires et les photorécepteurs démontré dans de nombreux modèles animaux mais pas chez l homme - Augmente la production de facteurs neurotrophiques (bfgf) Etude clinique Experimental and clinic evidence for brimonidine as an optic nerve and retinal neuroprotective agent: an evidence based review. Saylor M et Al. Arch Ophthalmol : Alpha2 adrenoceptor agonist protect retinal function after acute retinal ischemic injury in the rat. Lai RK et Al. Vis Neurosci 2002,19(2):

25 NCT Etude de phase II (début mai 2008), randomisée, double aveugle Voie intravitréenne de façon analogue à la dexaméthasone (Ozurdex ): implant biodégradable 119 Patients atteints d atrophie géographique bilatérale, un seul des 2 yeux étant traité, l autre servant de contrôle 2 doses: 200µg 400µg Un 2 ème implant est injecté 6 mois plus tard Critère principal: changement de la surface d atrophie géographique Critères secondaires: - AV - Vision des contrastes - Vitesse de lecture - Questionnaire

26 Résultats Moyenne d âge 77ans (+/- 8,33) 72 hommes 47 femmes 113 patients analysés Pas d effet indésirables particulier

27 Change From Baseline in Size of Geographic Atrophy Lesion Area in the Study Eye 400µg 200µg Sham Number of Participants Baseline ± ± ± Change from Baseline at Month 12 Change from Baseline at Month ± ± ± ± ± ±

28 Change From Baseline in Best Corrected Visual Acuity (BCVA) in the Study Eye 400µg 200µg sham Baseline 54.8 ± ± ± Change from Baseline at 24 Months -5.0 ± ± ± 12.98

29 Tandospirone Agoniste sélectif de la sérotonine 1A Protège les PR et les cellules de l EP du stress photo-oxydatif : en diminuant l activation de la microglie et les dépôts de complément dans la rétine externe Stimulation de la production de facteurs neurotrophiques

30 NCT : GATE Geographic Atrophy Treatment Evaluation Etude phase III (débutée en 2009) randomisée double aveugle 772 patients Collyre 1goutte 2 fois par jour 3 bras: solution 1.75%; 1%; placebo Analyse de l augmentation moyenne de la lésion atrophique AV à 24 mois Recrutement terminé Résultats en attente

31 Anticorps anti amyloïde beta Mécanisme non élucidé: probable activation du système auto-immun entrainant une sécrétion locale de facteurs neurotrophiques variés 2 molécules: - Acétate de glatiramère (Copaxone) - RN6G ( anticorps monoclonal humain) Etudes de phase II en cours Weekly vaccination with Copaxone (glatiramer acetate) as a potential therapy for dry age-related macular degeneration. Landa G, Butovsky O, Shoshani J, Schwatz M, Pollack A.Curr Eve Res Nov;33(11): Qualitative spectral OCT/SLO analysis of drusen change in dry age-related macular degeneration patients treated with Cpaxone. Landa G, Rosen RB, Patel A, Lima VC, Tai KW, Perez VR, Aizman A, Garcia PM. J Ocul Pharmacol Ther Feb;27(1): Glatiramer acetate elevates cell production in the mature retinal pigment épithélium. Shahabi G, Jeffery G. Vis Neurosci Nov;28(6): Phase 2 Multi-Center, Randomized, Double-Masked, Placebo-Controlled, Multi-Dose Study To Investigate The Efficacy, Safety, Pharmacokinetics And Pharmacodynamics Of RN6G (PF ) In Subjects With Geographic Atrophy Secondary To Age-Related Macular Degeneration

32 L AVENIR? RdCVF (Rod-derived Cone Viability Factor): protéine neurotrophique spécifique du photorécepteur produit par les bâtonnets, responsable de la survie des cônes les animaux dépourvus du gène responsable de RdCVF sont plus sensibles au stress oxydatif En cours de développement: Introduction d une capsule contenant des cellules produisant le facteur neurotrophique Thérapie génique pour faire exprimer le facteur par un type cellulaire et ainsi augmenter sa production locale. The disruption of the rod-derived cone viability gen leads to photoreceptor dysfunction and susceptibility to oxydative stress. Cronin T et Al. Cell Death Differ. 2010,17: Selective transplantation of rods delays cone loss in a retinitis pigmentosa model. Mohand-Said S, Hicks D, Dreyfus H et al. Arch Ophthalmol, 2000 ; 118 : Identification and characterization of rod-derived cone viability factor. Leveill ard T, Mohand-Saïd S, Lorentz O et al. Nat Genet, 2004 ; 36 : Epub 2004 Yang Y, Mohand-Said S, Danan A, Simonutti M, Fontaine V, Clerin E, Picaud S, Leveillard T, Sahel J A. Functional cone rescue by RdCVF protein in a dominant model of retinitis pigmentosa. Mol. Ther. 2009;17(5):

33 Conclusion La mort des cellules neuronales est un processus complexe 2 décennies de recherche et d essais cliniques en neurologie n ont produit que peu de médicaments prometteurs efficaces. Pourquoi les résultats seraient différents en ophtalmologie?: - Leçons tirées des échecs de la neurologie - Entités cliniques mieux définies en ophtalmologie comparativement aux troubles cérébraux complexes de la mémoire ou du mouvement. - La rétine et le nerf optique sont directement visualisables contrairement au cerveau. - Présence de techniques microchirurgicales innovatrices Ocular neuroprotection: knowledge gained in translation. Neeru Gupta. Can J Ophthalmol : 373-4