Anatomopathologie des cancers colo-rectaux. Résumé

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1 G. Monges Anatomopathologie des cancers colo-rectaux Geneviève Monges Département de Biopathologie - Institut Paoli-Calmettes Marseille Résumé Les facteurs histopronostiques des cancers colo-rectaux peuvent être divisés en deux groupes: les facteurs histopronostiques majeurs donnés par le stade ptnm et l état des limites d exérèse qui définit l absence ou la présence d un résidu tumoral (R) et les nouveaux facteurs histopronostiques en cours d étude et de validation. Cancer colo-rectal / Pronostic / Classification TNM / Instabilité des microsatellites / EGF Récepteurs / Ganglion sentinelle.!la prise en charge des pièces de résections digestives pour les adénocarcinomes colo-rectaux a été modifiée ces dernières années du fait de l importance accordée aux critères histopronostiques. En effet l indication de traitements adjuvants et la mise en place d une surveillance adaptée sont basées sur ces critères. La conférence de consensus sur "la prévention, le dépistage et la prise en charge des cancers du côlon", qui s est tenue en Janvier 1998, a mis en exergue le rôle fondamental de l anatomopathologiste dans le diagnostic et la reconnaissance des critères histopronostiques [1]. A cette occasion, les pathologistes ont été sollicités pour définir les bases d une réponse standardisée pour les adénocarcinomes du côlon [2, 3] ; réponse que l on pouvait adapter pour les cancers du rectum [3]. Il s agit d une réponse type donnant les critères histopronostiques majeurs, indispensables aux cliniciens pour prendre en charge un patient. Ces réponses devaient homogénéiser les pratiques, permettre un contrôle de qualité et faciliter la comparaison des résultats dans les protocoles thérapeutiques. A l heure actuelle dans le cadre du plan cancer, la mise en place d une réponse standardisée, informatisée est en cours, prenant en compte les dernières données de la littérature. Pour les cancers du rectum de nouvelles RPC (Recommandations pour la pratique courante) devraient être finalisées pour le début de l année 2005, elles intégreront la nouvelle version de la réponse standardisée. En marge de ces données classiques sont venus s ajouter ces dernières années, d autres facteurs dont certains sont issus des recherches en biologie moléculaire. Certains très prometteurs ouvrent déjà de nouvelles perspectives thérapeutiques. Correspondance : Geneviève Monges Institut Paoli-Calmettes Boulevard de Sainte Marguerite Marseille Tel : Fax : E mail : monges@marseille.fnclcc.fr Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 73

2 Anatomopathologie des cancers colo-rectaux Nous distinguerons successivement les facteurs histopronostiques majeurs dont l évaluation est indispensable à la prise en charge des cancers colorectaux, puis les nouveaux facteurs utilisés dans le cadre des thérapeutiques ciblées, ou dans le conseil génétique. Nous aborderons enfin l étude des ganglions sentinelles appliquée aux cancers colorectaux. ANALYSE DES FACTEURS HISTOPRONOSTIQUES MAJEURS Le stade!plusieurs systèmes de classifica- Tableau 1. Classification ication ptnm ptnm classification tions ont été proposés. A l heure actuelle, la classification internationale TNM 2000 [4] doit être utilisée. C est indiscutablement la meilleure classification histopronostique. Elle distingue de façon indépendante cinq niveaux d envahissement pariétal (T) et trois degrés d extension ganglionnaire (N). En fonction de la présence ou non de métastases (M), un stade ptnm est attribué pour chaque cas. Cette classification, par définition, décrit l extension anatomique des cancers qui n ont pas été traités préalablement (Tableau I). Compte tenu de cette classification un stade tumoral peut être défini (Tableau II). En cas de traitement préopératoire par radiothérapie pour les cancers du rectum, le stade sera donné en yptnm. Tumeur primitiv imitive (T) Tis Carcinome in situ : tumeur intra-épithéliale ou envahissant la lamina propria (intramuqueuse) sans extension à la sous-muqueuse à travers la muscularis mucosae T1 La tumeur envahit la sous-muqueuse sans la dépasser T2 La tumeur envahit la musculeuse sans la dépasser T3 La tumeur envahit, à travers la musculeuse, la sous-séreuse sans atteinte du revê tement mésothélial et le tissu péricolique non péritonéalisé ou le tissu périrectal T4 La tumeur perfore le péritoine viscéral et/ou envahit les organes de voisinage Ganglions régionaux (N) N0 Absence de métastase ganglionnaire régionale N1 Métastase dans 1 à 3 ganglions lymphatiques régionaux N2 Métastase dans 4 ou plus ganglions lymphatiques régionaux Nx Statut ganglionnaire non évaluable Métastases (M) M0 Pas de métastases M1 Présence de métastases (l atteinte des ganglions iliaques externes ou iliaques communs est considérée comme M1) Mx Statut métastatique inconnu STADE 0 Tis N0 M0 STADE I T1 N0 M0 T2 N0 M0 STADE II T3 N0 M0 T4 N0 M0 STADE III Tout T N1- M0 STADE IV Tout T Tout N M1 Tableau II. Stades Stages La maladie résiduelle (R)! L évaluation de la maladie résiduelle établit le statut de la maladie après chirurgie curative ou palliative. La qualité de l exérèse est évaluée selon le schéma de Hermanek [5] : absence de résidu tumoral microscopique sur les limites d exérèses: R0, présence d un résidu tumoral microscopique : R1, résidu tumoral macroscopique : R2. Les limites d exérèse considérées sont les limites longitudinales : limite proximale et limite distale le long du tube digestif et la limite circonférentielle. L analyse des limites longitudinales est faite depuis longtemps, une marge de sécurité de 1 à 5 cm de tissus sains est recommandée. La notion de limite circonférentielle est plus récente, elle a été introduite pour les cancers du rectum par les travaux de Heald et al. [6, 7] qui ont montré que la fréquence des récidives loco-régionales est directement liée à la qualité de la résection locale. La marge circonférentielle ou latérale, ou radiaire ou clearance pour les anglo-saxons, se définit par la distance, évaluée en mm, entre la zone d extension maximum de la tumeur et la limite de résection chirurgicale, à la surface du mésorectum. Cette étude sous entend la résection complète du mésorectum comme l a défini Heald et al [5-7]. Dans les premiers travaux de Heald [6] cette marge devait être supérieure à 1mm pour être considérée comme saine, dans les nouvelles publications les chiffres de 2 ou 3 mm sont retenus, alors que pour la conférence de consensus des pathologistes américains [8] la marge est considérée comme saine si la surface du mésorectum n est pas dépassée, une marge de 0 mm pouvant être considérée comme saine. Pour les cancers du côlon, le problème est différent. Shepherd et al [9] ont démontré que le risque de récidive intra-péritonéale était directement lié à l extension tumorale par rapport à la surface péritonéale. Ces auteurs distinguent 4 groupes : 74 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2

3 G. Monges 1. les tumeurs à distance du revêtement péritonéal, 2. les tumeurs proches, 3. les tumeurs atteignant ce revêtement, 4. les tumeurs le dépassant. La notion de tumeur proche du revêtement péritonéal paraît difficilement reproductible. C est pourquoi la conférence de consensus [3] a proposé de mesurer la marge circonférentielle, c est-à-dire la distance entre la zone d extension maximum de la tumeur et la surface péritonéale. La marge circonférentielle doit donc faire l objet d un contrôle histologique et il paraît essentiel que les pathologistes en donne la valeur en mm dans leurs comptes rendus. Les autres caractéristiques de la tumeur!par ailleurs les comptes rendus doivent préciser le degré de différenciation tumorale : adénocarcinome bien, moyennement ou peu différencié, le pourcentage d une composante colloïde muqueuse, la présence d emboles vasculaires et d envahissement des gaines nerveuses. LES AUTRES FACTEURS HISTOPRONOSTIQUES!Ces facteurs ne sont pas étudiés de façon systématique. A l heure actuelle, ils sont recherchés à la demande du clinicien au cas par cas, ou dans le cadre de protocoles de recherche. Nous nous intéresserons ici uniquement au statut MSI, à l étude des récepteurs de l EGF qui sont demandés au pathologiste avec une très grande fréquence. Les facteurs de l angiogénèse ne sont pas demandés en routine bien qu ils fassent l objet de thérapeutiques ciblées. L instabilité des micro-satellites!dans les cancers colorectaux sporadiques, deux mécanismes d instabilité apparemment indépendants ont été identifiés: l instabilité chromosomique et l instabilité génomique, permettant ainsi d individualiser deux groupes de carcinomes colo-rectaux : les carcinomes avec perte d hétérozygotie dit LOH (pour loss of heterozygosity) qui représentent environ 80% des cancers sporadiques et les carcinomes avec instabilité des micro-satellites dit MSI (pour micro-satellite instability) qui représentent environ 20% des cancers, 5% des cancers colorectaux restant non classés. L instabilité des séquences micro-satellites est due à une anomalie d un des gènes hmsh2, hmlh1, hpms2, hmlh3, hmsh6 impliqués dans la réparation des mésapparie-ments des bases de l ADN. Les altérations les plus fréquentes de ces gènes sont des mutations inactivatrices, entraînant une perte d expression de ces protéines. Les cancers MSI ont plusieurs particularités : ils sont fréquemment multiples, préférentiellement localisés au niveau du côlon proximal [10]. Sur le plan histologique, ils sont souvent peu différenciés, avec une mucosécrétion abondante et un stroma riche en lymphocytes. Le phénotype MSI pourrait conférer à ces tumeurs un meilleur pronostic et aussi influencer la réponse à la chimiothérapie [11-14]. D autres travaux prospectifs sont indispensables sur des populations non sélectionnées et avec de nouveaux agents chimiothérapiques pour mieux cerner la relation entre instabilité des microsatellites et réponse à la chimiothérapie. Il est possible par immunohistochimie de démontrer la perte d expression d une de ces protéines au niveau des cellules tumorales par comparaison avec les cellules normales de voisinage [15, 16]. Trois protéines peuvent être actuellement détectées : MLH1, MSH2, MSH6. Dans les cancers MSI, il existe une extinction du signal immunohistochimique. L autre alternative est de déterminer le phénotype MSI par analyse des séquences micro-satellites par PCR. C est la technique la plus fiable, de référence à l heure actuelle [17], mais elle est longue et nécessite des techniques de biologie moléculaire. Elle ne permet pas, par ailleurs, de préciser le gène de réparation altéré (ce que permet l immunohistochimie). De récentes études ont montré que l immunohistochimie pourrait constituer une méthode alternative à la biologie moléculaire pour la détermination de ce phénotype [18]. Par ailleurs dans le cadre du syndrome HNPCC (hereditary non polyposis colorectal carcinoma) ce sont les mêmes gènes MLH1 et MSH2 [19] qui sont mutés, l immunohistochimie permet de cibler la recherche de mutation sur un des gènes [18]. L immunoexpression d EGFR!Des modifications dans la régulation et l expression de facteurs de croissance ou de leurs récepteurs sont impliquées dans le développement et le pronostic des tumeurs malignes. L EGF Receptor ou EGFR fait partie des récepteurs de la tyrosine kinase, qui interviennent à de multiples niveaux dans la prolifération tumorale en augmentant les facteurs angiogéniques et la prolifération cellulaire, en diminuant l apoptose, en diminuant l adhésion cellulaire et en augmentant la mobilité cellulaire. Pour les cancers colo-rectaux EGFR est un facteur pronostique indépendant reconnu depuis de nombreuses années. Mais c est le développement récent de thérapeutiques ciblées [20, 21] avec des anticorps monoclonaux se fixant sur le domaine extracellulaire du récepteur, qui conduisent les pathologistes à étudier l expression de ce récepteur, pratiquement en routine. En effet, seuls les patients dont la tumeur exprime l EGFR sont susceptibles de pouvoir bénéficier de ces traitements. La mise en évidence du récepteur de l EGFR se fait par immunodétection sur coupes paraffines avec un anticorps monoclonal. Le marquage est membranaire, circonférentiel complet ou incomplet. L évaluation des résultats est semi-quantitative en donnant le pourcentage de cellules marquées et l intensité du marquage avec un score de 0, 1+, 2+ ou 3+ [22, 23]. Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 75

4 Anatomopathologie des cancers colo-rectaux GANGLIONS SENTINELLES!Le ganglion sentinelle est le premier ganglion envahi en cas de dissémination métastatique et correspond au premier drainage lymphatique d une tumeur. Il est sensé refléter le statut ganglionnaire du cancer. Dans le cadre du cancer colo-rectal, l étude du ganglion sentinelle n en est qu à ses débuts [24]. Dans d autres pathologies comme le cancer du sein ou le mélanome, elle a donné d excellents résultats évitant au chirurgien de faire des lymphadénectomies radicales chez des patients dont les ganglions sentinelles sont négatifs. Le problème se pose ici en d autres termes car la lymphadénectomie standard optimale est toujours de mise et l étude du ganglion sentinelle ne semble avoir d intérêt qu'en deuxième intention, si le curage standard est négatif. Le ou les ganglions sentinelles sont repérés en début d intervention par le chirurgien par injection péritumorale (dans la sous séreuse après ouverture de la cavité abdominale pour les cancers coliques, dans la sous muqueuse par l intermédiaire du rectoscope pour les cancers du rectum) d un colorant bleu [25] ou d une solution marquée par un isotope radioactif. La substance injectée drainée par les voies lymphatiques se concentre rapidement (entre 30 secondes et 5 minutes) dans le ou les ganglions sentinelles (1 à 4). Le ou les ganglions sentinelles sont repérés par des sutures pour que le pathologiste puisse ensuite les identifier. L identification des ganglions sentinelles est techniquement plus facile pour les cancers du côlon que pour les cancers du rectum [26]. L exérèse tumorale est ensuite réalisée. Une autre technique vise à faire l injection et le repérage du ganglion sentinelle ex vivo [27]. Le réel bénéfice de la méthode réside dans la possibilité pour le pathologiste de concentrer son attention sur 1, 2,3 voire 4 ganglions et de réaliser leur examen de façon détaillée et minutieuse (coupes sériées, immunohistochimie, ). Une telle démarche devrait augmenter la précision diagnostique et permettre de détecter une maladie ganglionnaire à un stade micro-métastatique. CONCLUSION!Certains facteurs classiques du cancer colorectal que sont l extension pariétale et ganglionnaire et l évaluation de la maladie résiduelle sont reconnus pour avoir une valeur pronostique indépendante ; il est indispensable que le pathologiste les étudie et les rapporte dans ses comptes rendus de façon précise. D autres facteurs ont été récemment mis en exergue comme le statut MSI ou EGFR qui doivent être recherchés à la demande des cliniciens s il existe une incidence thérapeutique. Anatomopathology of colorectal cancers For colorectal carcinoma, we can distinguish two types of histopronostic factors : the major type is the ptnm and the R value, and new histopronostic factors not yet used usually. Colorectal / Prognosis / TNM classification / Microsatellite instability / EGF Receptors / Sentinel lymph node 76 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2

5 G. Monges RÉFÉRENCES 1. Piard F, Monges G. Which histoprognostic factors are useful for a therapeutic decision in colon cancer? Ann Pathol 1998;18(5): Monges G, Piard F. Recommendations for pathologic reporting of resected colonic neoplasms. Gastroenterol Clin Biol 1998;22(3 Suppl):S126-S Monges G, Piard F. Recommendations for editing pathology reports of colorectal cancer. Ann Pathol 1998;18(5): AJCC Cancer Staging. Sixth ed. Springer, Hermanek P tumor classification/development. Langenbecks Arch Chir Suppl Kongressbd 1992; Heald RJ, Husband EM, Ryall RD. The mesorectum in rectal cancer surgery the clue to pelvic recurrence? Br J Surg 1982; 69(10): Heald RJ, Ryall RD. Recurrence and survival after total mesorectal excision for rectal cancer. Lancet 1986; 1(8496): Compton C, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, Fielding LP. American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors Consensus Conference: Colorectal Working Group. Cancer 2000;88(7): Shepherd NA, Baxter KJ, Love SB. The prognostic importance of peritoneal involvement in colonic cancer: a prospective evaluation. Gastroenterology 1997;112(4): Thibodeau SN, Bren G, Schaid D. Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science 1993; 260(5109): Gryfe R, Kim H, Hsieh ET, Aronson MD, Holowaty EJ, Bull SB et al. Tumor microsatellite instability and clinical outcome in young patients with colorectal cancer. N Engl J Med 2000;342(2): Halling KC, French AJ, McDonnell SK, Burgart LJ, Schaid DJ, Peterson BJ et al. Microsatellite instability and 8p allelic imbalance in stage B2 and C colorectal cancers. J Natl Cancer Inst 1999; 91(15): Watanabe T, Wu TT, Catalano PJ, Ueki T, Satriano R, Haller DG et al. Molecular predictors of survival after adjuvant chemotherapy for colon cancer. N Engl J Med 2001; 344(16): Ribic CM, Sargent DJ, Moore MJ, Thibodeau SN, French AJ, Goldberg RM et al. Tumor microsatellite instability (MSI) and the benefit of 5-FU based chemotherapy in stage II & III colon cancer: a pooled molecular reanalysis of randomized chemotherapy trials. Proceeding of ASCO 21,128a Chapusot C, Martin L, Bouvier AM, Bonithon-Kopp C, Ecarnot-Laubriet A, Rageot D et al. Microsatellite instability and intratumoral heterogeneity in 100 right-sided sporadic colon carcinomas. Br J Cancer 2002; 87(4): Perrin J, Gouvernet J, Parriaux D, Noguchi T, Giovannini MH, Giovannini M et al. MSH2 and MLH1 immunodetection and the prognosis of colon cancer. Int J Oncol 2001; 19(5): Boland CR, Thibodeau SN, Hamilton SR, Sidransky D, Eshleman JR, Burt RW et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for cancer detection and familial predisposition: development of international criteria for the determination of microsatellite instability in colorectal cancer. Cancer Res 1998; 58(22): Terdiman JP, Gum JR, Jr., Conrad PG, Miller GA, Weinberg V, Crawley SC et al. Efficient detection of hereditary nonpolyposis colorectal cancer gene carriers by screening for tumor microsatellite instability before germline genetic testing. Gastroenterology 2001; 120(1): Aaltonen LA, Peltomaki P, Leach FS, Sistonen P, Pylkkanen L, Mecklin JP et al. Clues to the pathogenesis of familial colorectal cancer. Science 1993; 260(5109): Cunningham D, Humblet Y, Siena S, Khayat D, Bleiberg H, Santoro A et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351(4): Saltz LB, Meropol NJ, Loehrer PJ, Sr., Needle MN, Kopit J, Mayer RJ. Phase II trial of cetuximab in patients with refractory colorectal cancer that expresses the epidermal growth factor receptor. J Clin Oncol 2004; 22(7): Ciardiello F, Tortora G. Epidermal growth factor receptor (EGFR) as a target in cancer therapy: under-standing the role of receptor expression and other molecular determinants that could influence the response to anti-egfr drugs. Eur J Cancer 2003; 39(10): Goldstein NS, Armin M. Epidermal growth factor receptor immunohistochemical reactivity in patients with American Joint Committee on Cancer Stage IV colon adenocarcinoma: implications for a standardized scoring system. Cancer 2001; 92(5): Saha S, Wiese D, Badin J, Beutler T, Nora D, Ganatra BK et al. Technical details of sentinel lymph node mapping in colorectal cancer and its impact on staging. Ann Surg Oncol 2000; 7(2): Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2 77

6 Anatomopathologie des cancers colo-rectaux 25. Braat AE, Oosterhuis JW, Moll FC, de Vries JE. Successful sentinel node identification in colon carcinoma using Patent Blue V. Eur J Surg Oncol 2004; 30(6): Joosten JJ, Strobbe LJ, Wauters CA, Pruszczynski M, Wobbes T, Ruers TJ. Intraoperative lymphatic mapping and the sentinel node concept in colorectal carcinoma. Br J Surg 1999; 86(4): Fitzgerald TL, Khalifa MA, Al Zahrani M, Law CH, Smith AJ. Ex vivo sentinel lymph node biopsy in colorectal cancer: a feasibility study. J Surg Oncol 2002; 80(1): EURO-IMMUNO O-IMMUNOAN ANAL ALYSE 2005 Dans le cadre de la 8 ème Conférence Internationale de l ACOMEN qui se tiendra à Bordeaux du 11 au 13 mai sur le thème "Les Radiopharmaceutiques" (cf annonce pages suivantes) se déroulera, pour la première fois sous cette forme, Euro-Immunoanalyse Euro-Immunoanalyse a pris la suite en 1993 du Colloque de Radioimmunologie de Lyon créé en 1974 par C.A. Bizollon et organisée, depuis 1999, par l ACOMEN. Son objectif est de traiter des sujets d actualité de la Biologie Spécialisée. Une demi-journée (session 2b) sera consacrée aux nanotechnologies, traitées sous leur aspect fondamental et dans leurs applications en biologie clinique. Une deuxième demi-journée (session 3), commune avec la 8 ème Conférence, traitera des complémentarités entre imagerie et biologie, poursuivant par là la tradition de la collaboration étroite entre la Médecine Nucléaire et la Biologie Spécialisée. Ainsi, en un même lieu, seront abordés des sujets de Médecine Nucléaire, de Biologie et de Radiopharmacie. 78 Médecine Nucléaire - Imagerie fonctionnelle et métabolique vol.29 - n 2