Cancer du sein avec atteinte ganglionnaire axillaire

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1 Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 Cancer du sein avec atteinte ganglionnaire axillaire Breast cancer with axillary lymph node involvement A. Belaid a,b, S. Kanoun a,c, A. Kallel a,d, I. Ghorbel a,b, F. Azoury a, S. Heymann a, C. Pichenot e, R. Verstraet e, H. Marsiglia a,f, C. Bourgier a,* a Département de radiothérapie, Unité fonctionnelle de Sénologie, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France. b Service de radiothérapie Carcinologique, institut Salah-Azaiez, Tunis, Tunisie. c Service de radiothérapie, hôpital Farhat-Hached, Sousse, Tunisie. d Unité de radiothérapie, clinique Ennasr, Cité Ennasr 2, Tunisie. e Département de physique, institut Gustave-Roussy, Villejuif, France. f Université de Florence, Italie. INFO ARTICLE Les figures 2, 3, 5, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 21, 25, 26, 29, 32, 34, 35, 40 sont visibles uniquement sur : sciencedirect.com/ Mots clés : Cancer du sein Radiothérapie conformationnelle Volumes cibles Atlas RÉSUMÉ Le cancer du sein est le cancer le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux avec plus d un million de nouveaux cas par an dans le monde (22 % des cancers diagnostiqués chez la femme) et plus de décès par cancer du sein par an (14 % des décès par cancer chez les femmes). Plus de la moitié des cancers du sein atteignent les ganglions axillaires lors du diagnostic. La radiothérapie postopératoire joue un rôle essentiel dans le traitement de ces cancers du sein, en diminuant le taux de risque de récidive locorégionale de 17 % à 5 ans. Cette réduction du risque de récidive locorégionale se traduit par une diminution significative de la mortalité spécifique de 5,4 % à 15 ans. L irradiation tridimensionnelle conformationnelle inclut comme volumes cibles, la paroi thoracique (après mastectomie) ou la glande mammaire et le complément dans le lit de tumorectomie (en cas de chirurgie conservatrice) et les aires ganglionnaires de drainage du sein (sus et sous-claviculaire ± mammaire interne, ± axillaire). Les principaux organes à risque sont le poumon homolatéral, le cœur et le plexus brachial. L objectif de ce travail est de préciser les particularités épidémiologiques, radio-anatomiques, le pronostic et les modalités d irradiation conformationnelle du cancer du sein avec envahissement ganglionnaire axillaire Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés. ABSTRACT Keywords: Breast cancer Conformal irradiation Target volumes Atlas Breast cancer is the most frequent cancer of women in western countries. There are one million new cases per year in the world which represents 22% of all female cancers, and more than deaths due to breast cancer per year (14% of cancer mortality). More than half of breast cancers are associated with axillary nodal involvement. Post-operative radiation therapy (XRT) is a crucial part of locoregional treatment in axillary nodal involvement breast cancer owing to a 15-years risk reduction of locoregional recurrence of 70% and to a 5.4% risk reduction of specific mortality. In 3D-conformal irradiation in such breast cancers, target volumes are chest wall when mastectomy was performed * Correspondance. Adresse bourgier@igr.fr (C. Bourgier) 2010 Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

2 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 S137 or breast and boost of tumor bed in case of breast conservative surgery, and supra-clavicular and/or axillary and/or internal mammary node areas. The main organs at risk are ipsilateral lung, heart and brachial plexus. The aim of this article is to describe epidemiologic, radio anatomic and prognostic features of axillary nodal involvement breast cancer and to propose guidelines for 3D-conformal treatment planning in locally advanced breast cancers. This review is illustrated by a case report Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). Published by Elsevier Masson SAS. All rights reserved. 1. Épidémiologie 3.2. Facteurs de risque de récidive locorégionale Le cancer du sein est le plus fréquent chez la femme dans les pays occidentaux. En France, l âge médian des patientes est de 61 ans avec un taux d incidence qui croît régulièrement entre 30 et 60 ans [62]. Plus d un million de nouveaux cas sont annuellement diagnostiqués dans le monde et représentent 22 % de l ensemble des cancers diagnostiqués chez la femme. Le cancer du sein est à l origine de 14 % des décès par cancer chez les femmes, soit plus de décès par an dans le monde [1]. L incidence des cancers du sein est de 4 à 10 fois plus élevée dans les pays occidentaux (États-Unis et Europe du nord principalement) en comparaison avec l Asie et avec l Afrique [54]. Globalement le taux standardisé pour la population mondiale varie de 10 à 100 pour femmes [19]. Plus de la moitié des cancers du sein atteignent les ganglions lors du diagnostic. L analyse des essais I-IX de l International Breast Cancer Study Group Trials montre que les cancers du sein d une taille inférieure à 2 cm envahissent les ganglions axillaires dans 54 % des cas et ceux de plus de 2 cm dans plus de 60 % [32]. 2. Classification La classification TNM de l UICC de1997, révisée en 2002, est la plus utilisée [55], ses définitions sont décrites dans l article de Ghorbel et al. de ce numéro spécial [70] Indications de la radiothérapie Généralités Le traitement standard thérapeutique de ces cancers du sein avec atteinte ganglionnaire, que la chirurgie soit conservatrice ou non, comprend une chimiothérapie et/ou hormonothérapie et/ou thérapies ciblées, dont les modalités dépendent des caractéristiques histologiques définitives. Le traitement locorégional comporte systématiquement une irradiation adjuvante. Après traitement conservateur, celle-ci diminue significativement le taux de risque de récidive locorégionale de 30,1 % à cinq ans, se traduisant par une diminution de la mortalité spécifique de 7,2 % à 15 ans. Après mastectomie, celle-ci diminue significativement le risque de récidive locorégionale de 17,1 % à cinq ans se traduisant par une diminution de la mortalité spécifique de 5,4 % à 15 ans [11] Après chirurgie conservatrice En l absence de radiothérapie des aires ganglionnaires, les principaux sites de récidives locorégionales chez les patientes atteintes d un cancer du sein colonisant les ganglions axillaires sont principalement la glande mammaire (57 %) puis les aires ganglionnaires (25 %) [38]. La jeunesse de la patiente et l atteinte des tranches de section chirurgicales sont les principaux facteurs de risque de récidive locorégionale avec un Hasard Ratio (HR) respectivement de 2,3-2,9 et 1,5-3,5 [2,3,17,29,67] ; mais aussi, un grade histologique élevé, la présence d engainements périnerveux ou d emboles vasculaires et la taille tumorale [10,20,21,39]. Aucun de ces facteurs de risque, isolés ou associés ne permet actuellement d individualiser une population à haut risque de récidive locale. L apport des outils biologiques, tels que la classification intrinsèque par Tissue-Micro-Array, i.e. cancers du sein de type luminal A et B, basal-like ou surexprimant l oncoprotéine Her2, ou la «Wound Signature» pourrait permettre d individualiser à l avenir des populations à haut risque de récidive locorégionale, et ainsi de proposer à ces patientes des traitements personnalisés (radiothérapie et chimiothérapie concomitantes ) [43,45] Après mastectomie et curage axillaire Après mastectomie, le site de récidive locale est essentiellement pariétal [44,46,47]. Classiquement, après mastectomie et curage axillaire, on distingue trois populations à risque de récidive locorégionale : population à faible risque de récidive locorégionale (taux estimé à moins de 10 %) correspondant le plus souvent aux cancers du sein sans envahissement ganglionnaire ; population à risque intermédiaire de récidive locorégionale (taux estimé entre 10 et 20 %) et population à haut risque de récidive locorégionale (taux estimé à plus de 20 %) [48]. L atteinte ganglionnaire axillaire est le principal facteur de risque de récidive locorégionale, et plus particulièrement le nombre de ganglions atteints et le rapport de nombre de ganglions atteints sur celui de ganglions prélevés. La jeunesse de la patiente, la taille tumorale, la présence d emboles vasculaires ou d engainements péri-nerveux, le grade tumoral élevé, l absence d expression de récepteurs hormonaux, la surexpression de l oncoprotéine Her2 sont également d autres facteurs de risque de récidive locorégionale [31,32,35,60,63,69]. Bien que ces facteurs pronostiques cliniques et histologiques soient quotidiennement pris en compte pour déterminer et définir les indications de radiothérapie après mastectomie, ils restent insuffisants pour définir son indication. En effet, les cancers du sein sont composés de plusieurs entités

3 S138 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 [57,64,65] avec des pronostics différents les uns des autres. Ainsi, à terme, l utilisation de signature génomique («bon» contre «mauvais» profil génomique) pourrait être un outil intéressant dans l aide à la décision des traitements locorégionaux. Par exemple, chez les patientes traitées par mastectomie sans radiothérapie adjuvante pour un cancer du sein atteignant de un à trois ganglions axillaires, le taux de contrôle local est de 100 % à cinq ans si la signature génomique «de bon profil» contre 47 % si elle est «de mauvais profil» [9] Irradiation après mastectomie Les pratiques sont assez disparates en fonction des pays [7] : autant pour les patientes chez qui plus de quatre ganglions sont envahis lors du curage axillaire, l indication de radiothérapie pariétale est un standard, en revanche elle est un sujet de controverse si un à trois sont atteints Un à trois ganglions axillaires atteints Les grands essais randomisés évaluant l apport de la radiothérapie adjuvante après mastectomie montrent une nette diminution du taux de risque de récidive locorégionale dans cette population, de 30 % sans radiothérapie à 7 % après radiothérapie [44,46,47,50,51]. Toutefois, l indication de radiothérapie dans ce sous-groupe de patientes est contestée en raison du caractère considéré comme incomplet du curage axillaire (nombre médian de ganglions prélevés de sept) et avec un taux de risque de récidive axillaire nettement inférieur dans les essais avec un curage axillaire satisfaisant. Se pose alors la question du rôle curatif de la chirurgie si celle-ci était complète. Il en est de même en ce qui concerne les traitements systémiques, qui sont considérés aujourd hui comme insuffisants ou obsolètes dans ces essais. L analyse des essais randomisés comprenant une chirurgie complète et des traitements systémiques optimaux montre un taux de risque de survenue de récidive locorégionale de % [33,53,59,68]. Après analyse multifactorielle, l indication diminue significativement le taux de risque de récidive locorégionale lorsque le rapport du nombre de ganglions atteints sur celui de ganglions prélevés dépasse 50 % [31,32,35,60,63,69]. Pour conclure, est-il éthique ou non d accepter un taux de risque de récidive locale de % en l absence de radiothérapie après mastectomie dans ce sous-groupe de patientes? patientes avec un phénotype luminal (exprimant des récepteurs hormonaux mais non Her2) en se traduisant par une amélioration du taux de survie globale [35] Conclusion Pour conclure, l indication de radiothérapie après mastectomie reste un standard chez les patientes chez qui plus de trois ganglions axillaires sont atteints ; elle est encore débattue dans le cas contraire. Probablement que l aire de la biologie nous permettra de mieux individualiser les groupes de patientes qui seront traités par irradiation adjuvante. 4. Modalités de l irradiation tridimensionnelle conformationnelle dans les cancers du sein de petit stade 4.1. Positionnement de la patiente et acquisition des images pour la planification de l irradiation tridimensionnelle conformationnelle Une scanographie dosimétrique en vue de la planification de la radiothérapie est réalisée en position de traitement, i.e. la patiente est placée en décubitus dorsal sur un plan incliné, les deux bras relevés au dessus de la tête. Une scanographie dosimétrique sans injection de produit de contraste est alors réalisée en position de traitement avec un pas de coupes de 2 à 4 mm, allant de la mandibule jusqu en dessous des coupoles diaphragmatiques. Des repères métalliques (fil de plomb) peuvent être placés sur la patiente afin d aider le repérage des structures anatomiques telles que les racines de la glande mammaire, la cicatrice de tumorectomie/mastectomie [27] Radio anatomie et détermination des volumes cibles (Figs. 1-20) Les volumes cibles d intérêt sont ici la glande mammaire suivie d un complément d irradiation du lit de tumorectomie et/ou la paroi thoracique ; les aires ganglionnaires (la chaîne mammaire interne, l aire sus et sous-claviculaire ± l aire axillaire). La radioanatomie de la glande mammaire et du lit de tumorectomie est développée dans l article de Ghorbel et al. de ce numéro Plus de trois ganglions axillaires atteints Paroi thoracique La radiothérapie adjuvante est dans cette population un standard thérapeutique car elle réduit de 80 % le taux de risque relatif de récidive locorégionale et augmente d une part, les taux de survie sans récidive métastatique (HR = 0,78) et de survie spécifique [44,46,47,50,51]. Il est important de rappeler que les aires de traitements dans ces essais comprenaient la paroi thoracique, l aire axillo-sus-claviculaire et la chaîne mammaire interne. Cependant, est-ce vraiment une certitude? Récemment, Kyndi et al. ont rapporté, après analyse des blocs tumoraux par Tissue Micro-Array, que la radiothérapie n avait aucun impact en termes de taux de contrôle local ni de survie globale dans le sous-groupe basal-like (RH-/Her2-), alors qu elle diminuait significativement le taux de risque de récidive locorégionale des La cicatrice de mastectomie doit être délimitée et dessinée dans son intégralité grâce à la mise en place d un fil de plomb. La glande mammaire controlatérale est de préférence délimitée par un fil de plomb apposé à la peau. Le volume cible anatomoclinique (CTV, Clinical Target Volume) représente l ancien emplacement de la glande mammaire : (I) en avant, 5 mm en dessous du contour cutané ; (II) en arrière, la face supérieure du muscle pectoral et des côtes ; et en miroir de la glande mammaire controlatérale ; (III) en dedans, la racine interne clinique (matérialisée par un fil radio-opaque) et radiologique ; (IV) en dehors, la racine externe clinique (matérialisée par un fil radio-opaque) et radiologique ; (V) en haut, la limite supérieure clinique et prolongement axillaire de la glande mammaire (matérialisée

4 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 S139 par un fil radio-opaque) ; (vi) en bas, la limite inférieure clinique et sillon sous-mammaire (matérialisée par un fil radio-opaque). Le volume cible prévisionnel (PTV, Planning Target Volume) est une expansion du volume cible anatomoclinique de 5 mm dans toutes les directions de l espace Aire ganglionnaire sus-claviculaire [34,40] (Figs. 1-6) Le volume cible anatomoclinique est délimité (I) en avant par une ligne située à 5 mm en dessous du contour cutané, (II) en arrière par les apophyses vertébrales latérales et la plèvre, (III) en dedans par le tendon du muscle sterno-cléido-mastoïdien, le bord externe du lobe thyroïdien, la trachée et l œsophage, (IV) en dehors par la jonction des deux tiers internes et du tiers externe de la clavicule, (V) en haut par un plan parallèle à la clavicule, dont la limite supérieure correspond à l articulation acromio-claviculaire (en dessous du cartilage cricoïde) et (VI) en bas par un plan parallèle à la clavicule à hauteur du bord de l articulation sterno-claviculaire Aire ganglionnaire sous-claviculaire [34,40] (Figs. 7-11) Elle correspond au drainage lymphatique allant de la dissection axillaire chirurgicale au sommet de l aisselle. Le volume cible anatomoclinique est délimité : (I) en avant par le muscle pectoral ; (II) en arrière par le muscle de la fosse antérieure de l omoplate ; (III) en dedans par la paroi thoracique ; (IV) en dehors par l aire ganglionnaire axillaire ; (V) en haut par le bord inférieur de la clavicule ; et (VI) en bas par la limite supérieure du curage axillaire repéré par des clips chirurgicaux Aire ganglionnaire axillaire (Figs ) Le volume cible anatomoclinique est délimité : (I) en avant par le muscle pectoral ; (II) en arrière par le muscle de la fosse antérieure de l omoplate ; (III) en dedans par la paroi thoracique (muscle grand dentelé, côtes et plèvre) ; (IV) en dehors par un plan allant du muscle dorsal au pectoral (5 mm en dedans du contour cutané, si celui-ci se situe à proximité du contour cutané) ; (V) en haut par le bord inférieur de la clavicule, dans le prolongement de l aire sous-claviculaire et (VI) en bas par la limite supérieure du prolongement axillaire de la glande mammaire Aire ganglionnaire de la chaine mammaire interne [6,34] (Figs. 17 à 20) Elle se situe autour des vaisseaux de la chaine mammaire interne. Le volume cible anatomoclinique est délimité (I) en avant par la face postérieure du muscle pectoral, (II) en arrière par la plèvre pariétale, (III) en dedans par le bord externe du sternum, (IV) en dehors par l angle du triangle cellulo-graisseux formé par le muscle pectoral et la paroi thoracique, (V) en haut par le bord inférieur de la tête de la clavicule et (VI) en bas par le troisième espace intercostal Détermination des organes à risque cœur et poumon homolatéral Le cœur est délimité en haut sur la coupe passant par l artère pulmonaire et en bas sur la coupe passant par la pointe cardiaque (Figs ). Les stations de délinéation sont généralement équipées d une délinéation automatique concernant les poumons Planification du traitement : dose/fraction, dose totale et contraintes de dose des volumes cibles et des organes à risque Fractionnement, dose totale, étalement classique Les modalités d irradiation des cancers du sein classés pn0i+ et pn1mi ne sont pas traitées dans cette revue, ni les modalités d irradiation après chimiothérapie néo-adjuvante. Après traitement chirurgical conservateur, une irradiation de l ensemble de la glande mammaire à la dose totale de 50 Gy et un complément dans le lit tumoral de 10 à 16 Gy sont indispensables, étalés sur 6,5 à 7 semaines. Après chirurgie radicale, l irradiation de la paroi thoracique est prescrite à la dose totale de 50 Gy en 25 fractions. En ce qui concerne l irradiation des aires ganglionnaires, si le curage axillaire est considéré comme suffisant, i.e. si plus de dix ganglions ont été prélevés, l irradiation des aires ganglionnaires intéresse l aire sus / sous-claviculaire et la chaîne mammaire interne à la dose totale de 50 Gy en 25 fractions. L irradiation axillaire peut être indiquée : (I) lorsque le curage axillaire est insuffisant ; (II) lorsque le curage axillaire n a pas été réalisé en raison du grand âge de la patiente ou de la présence de «comorbidités» faisant craindre un retentissement majeur de cette chirurgie axillaire sur la qualité de vie et si la connaissance du statut ganglionnaire ne modifiera pas le traitement postopératoire [66] Volumes cibles, contraintes de dose Les volumes cibles (glande mammaire ou paroi thoracique et aires ganglionnaires) doivent recevoir 100 % ± 5 % de la dose prescrite [24] Organes à risque et contrainte de dose (Figs. 36 et 37) Le poumon Lors d une planification tridimensionnelle conformationnelle, l épaisseur maximale de poumon incluse dans les faisceaux tangentiels doit être inférieure à 2,5 cm [14,37]. Le pourcentage du volume pulmonaire homolatéral qui reçoit plus que 20 Gy (V 20 Gy ) et plus de 30 Gy (V 30 Gy ) et la dose moyenne reçue par la totalité du poumon homolatéral (DM) sont des facteurs prédictifs pour la toxicité pulmonaire [23,52]. Le V 20 Gy doit être inférieur à 31 %, le V 30 Gy inférieur à 18 % et la DM inférieure à 20 Gy [52] Le cœur L épaisseur maximale de cœur incluse dans le champ d irradiation (MHD) est un paramètre prédictif pour la mortalité cardiaque tardive. Une MHD de 11 mm est associée à un taux de risque de mortalité cardiaque tardive de moins de 1 % [28]. La dose moyenne et maximale reçue par le cœur doivent être la plus faible possible (100 % du cœur doivent recevoir moins de 35 Gy) [24].

5 S140 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S Le plexus brachial Le plexus brachial est un organe à risque à considérer et à repérer en cas d irradiation sus-claviculaire. La dose maximale délivrée à ce niveau doit être de moins de 55 Gy [56] Balistique L irradiation du sein ou de la paroi se fait par deux faisceaux tangentiels opposés (inclinaison de l angle ± 40 à 60 ), en technique distance source-peau (DSP) ou distance source-axe (DSA) dont la balistique sera adaptée et personnalisée en prenant en compte les contraintes dosimétriques énoncées ci-dessus. Les limites des faisceaux tangentiels sont (I) en haut, l extrémité inférieure de la clavicule, qui peut être matérialisée par un fil radio-opaque si besoin ; (II) en bas, 1 à 2 cm sous la glande mammaire ou de la limite inférieure de la paroi thoracique ; (III) en externe, 1 cm en dehors de la racine externe de la glande mammaire ou de la paroi thoracique ; (IV) en interne, 1 cm en dedans de la racine interne de glande mammaire ou de la paroi thoracique. Le complément d irradiation du lit de tumorectomie est délivré soit par deux faisceaux tangentiels de photons, opposés ou non, en technique DSP ou DSA, soit un faisceau direct d électrons [41]. L irradiation de la chaîne mammaire interne [4] (Figs , 32, 40, 43) se fait par un faisceau direct (inclinaison de l angle ± 0 à 15 ), en technique DSP dont la balistique est adaptée et personnalisée en prenant en compte les contraintes dosimétriques énoncées ci-dessus. Les limites du faisceau de la chaîne mammaire interne sont (I) en haut, 0,5 cm en dessous du faisceau sus-claviculaire antérieur ; (II) en bas, le quatrième espace intercostal ; (III) en dehors, jointif avec le faisceau tangentiel interne ; (IV) en dedans, 1 cm en dehors de la ligne médiane du côté opposé. Le traitement du volume de la chaîne mammaire interne est un mixage photons et électrons. L irradiation des aires ganglionnaires sus et sous-claviculaire (Figs. 26, 30) se fait par un faisceau direct de photons (inclinaison de l angle + /- 10 à 15 afin d épargner la moelle épinière), en technique DSP dont la balistique sera adaptée et personnalisée en prenant en compte les contraintes dosimétriques énoncées ci-dessus. Les limites du faisceau sus-claviculaire sont (I) en haut, le sommet de la clavicule, soit 1 cm sous le bord libre du muscle trapèze ; (II) en bas, 1 cm sous l articulation sterno-claviculaire ; (III) en dedans, en dedans de la tête de la clavicule, soit 1 cm en dehors de la ligne médiane ; (IV) en externe, 1 cm en dedans de la tête humérale. Il est nécessaire d ajouter des caches afin de protéger la tête humérale, le larynx, la thyroïde et la moelle épinière. Le point de prescription de ce faisceau est généralement de 2 à 3,5 cm de profondeur en fonction de l épaisseur du creux sus / sous-claviculaire de la patiente [40]. Lorsque l irradiation axillaire est indiquée (Figs. 38, 39, 41,42), celle-ci se fait par deux faisceaux opposés antéro-postérieurs (faisceau antérieur incliné de ± 10 à 15 afin d épargner la moelle épinière et faisceau postérieur incliné de 180 ), en technique DSA dont la balistique est adaptée et personnalisée en prenant en compte les contraintes dosimétriques énoncées ci-dessus. Les limites du faisceau axillo-sus-claviculaire antérieur sont (I) en haut, le sommet de la clavicule, soit 1 cm en dessous du bord libre du muscle trapèze ; (II) en inférieur, 1 cm sous l articulation sterno-claviculaire ; (III) en dedans, en dedans de la tête de la clavicule, soit 1 cm en dehors de la ligne médiane ; (IV) en dehors, débord de 5 mm sur la tête humérale. Les limites du faisceau axillo-sus-claviculaire postérieur sont (I) en haut, le long du bord supérieur de la clavicule ; (II) en bas, 1 cm sous l articulation sterno-claviculaire, en limitant la divergence et d éventuelle recoupe avec les faisceaux tangentiels ; (III) en dedans, le long du gril costal en laissant 1 cm de poumon ; (IV) en dehors, débord de 5 mm sur la tête humérale. Il est nécessaire d ajouter des caches afin de protéger le reste de la tête humérale, l articulation acromio-claviculaire, le larynx, la thyroïde et la moelle épinière. Le point de prescription de ce faisceau est à mi-épaisseur Toxicité aigue de la radiothérapie [41] Radiodermite Elle se manifeste vers la 3 e -4 e semaine de traitement par un érythème, un œdème et une diminution des sécrétions sébacées. À la 5 e semaine (vers 45 Gy), il peut exister une desquamation sèche puis exsudative. La ré-épithélialisation débute en général sept à dix jours après la fin de l irradiation Œsophagite Elle apparaît à la 2 e semaine de traitement lorsque l œsophage est inclus dans le champ d irradiation. Elle se manifeste par une dysphagie plus ou moins importante. Elle se répare plus rapidement que la radiodermite et peut être traitée par l administration d anti-acides Pneumopathie aigue Elle apparaît deux à quatre mois après la radiothérapie, souvent asymptomatique et de découverte radiologique. Elle peut s accompagner de signes fonctionnels (toux, dyspnée, fièvre). Dans les cas les plus sévères, un tableau de pneumopathie interstitielle diffuse peut survenir, faisant intervenir un œdème interstitiel pulmonaire avec réduction de l espace alvéolaire favorisant les surinfections Péricardite aigue Elle est observée pendant ou peu après la radiothérapie, et est marquée par une douleur thoracique, une fièvre et des signes électrocardiographiques. La survenue d un épanchement péricardique n est pas constante. 6. Toxicité tardive 6.1. Facteurs de risque de survenue d effets secondaires tardifs Différents facteurs sont impliqués dans la genèse de ces complications tardives radio-induites. Ils sont soit dépendants du patient : (I) génétiques tels que le déficit de la réparation

6 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 S141 de l ADN [8,30] ; (II) ou peuvent être liés à des «comorbidités» préexistantes telles que l obésité, les anomalies de la vascularisation (hypertension artérielle, diabète) ou les maladies du collagène ; (III) et enfin l âge de la patiente. Il existe également des facteurs de risque liés au traitement : (I) par irradiation, tels que la dose totale, la dose/fraction, le volume traité [15,26,58,61] ; (II) antécédent de chirurgie ; (III) association concomitante de chimiothérapie ou hormonothérapie [5,16,36] Toxicité cutanée et sous-cutanée Elle se traduit par une peau atrophique, sèche, dépigmentée et parsemée de télangiectasies. Elle est souvent associée à une fibrose sous-cutanée. Elle s observe pour des doses de plus 60 Gy. Le principal risque est la nécrose cutanée, qui se manifeste par une ulcération atone de cicatrisation difficile et pouvant nécessiter dans les cas extrêmes une greffe ou une plastie cutanée [41]. Le taux d incidence de la fibrose mammaire après traitement conservateur du sein a été évalué à 20,8 % dans une étude de l European Organization for Research and Treatment of Cancer [13]. Les principaux facteurs de risque identifiés sont l existence d un œdème ou d un hématome postopératoire dans le sein, la chimiothérapie concomitante, la dose totale délivrée dans la glande mammaire et la faible énergie des photons utilisée ( 6MV) Lymphœdème Il se manifeste par une augmentation de la circonférence du bras homolatéral au sein traité. Le taux d incidence du lymphœdème du membre supérieur après curage axillaire de niveau I ou II, suivie ou non de radiothérapie est d environ 4 %. Le principal facteur de risque impliqué dans ce cas est l irradiation axillo-sus-claviculaire [12] Toxicité pulmonaire Elle se manifeste à la fin de la première année suivant le traitement et se traduit par une perte de l élasticité pulmonaire avec dyspnée et altération progressive des fonctions respiratoires. La radiographie pulmonaire montre un syndrome interstitiel. Les signes évoluent progressivement en un à deux ans, avant de se stabiliser. Leur fréquence et leur intensité sont proportionnelles au volume pulmonaire irradié, à la dose totale [18,42], à la dose par fraction (le risque augmentant rapidement au-dessus de 2 Gy). Les lésions pulmonaires sont de plus favorisées par une bronchite chronique ou un emphysème et par certains agents de chimiothérapie [37,41] Toxicité cardiaque Il s agit essentiellement de cardiopathies ischémiques, d insuffisances cardiaques et de valvulopathies [25]. Le risque de maladies cardio-vasculaires après irradiation est 1,3 fois supérieur à celui de la population générale. L irradiation mammaire interne augmente significativement le risque d affection coronarienne de 7 à 18 % et celui d infarctus du myocarde de 3 à 9 % [63]. Par ailleurs, la dose totale, la technique d irradiation, une anatomie défavorable de la patiente sont des facteurs de risque de complications cardiaques radio-induites [22] et l association de chimiothérapies cardio-toxiques, même administrées à distance de la radiothérapie, peut accroître la gravité de ces complications Cancer radio-induit L incidence des cancers radio-induits, c est à dire de cancers de type histologique différent du cancer primitif dans les territoires irradiés est très faible (< 2/1000). La dernière méta-analyse de l EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group) a montré une augmentation du risque de second cancer après radiothérapie, en particulier de cancer du poumon (HR = 1,61), de cancer de l œsophage (HR = 2,06), de leucémie (HR = 1,71), de sarcome des tissus mous (HR = 2,34) [11]. Le risque de cancer bronchique radio-induit pourrait être augmenté, notamment en cas de tabagisme associé (HR = 3,08) [49] Toxicité neurologique La plexite radique se manifeste par des douleurs et/ou des déficits sensitivo-moteurs et peut survenir pour une dose de plus de 55 Gy délivrée en cinq semaines [41,56] Toxicité osseuse Les ostéonécroses s observent pour une dose totale de 60 à 70 Gy. Leur fréquence et leur gravité sont liées à l importance du volume osseux irradié. Des fractures spontanées de côtes ou de la clavicule peuvent s observer pour une dose de 65 Gy [41]. 7. Cas clinique 1 Mme R., patiente de 54 ans, sans antécédents familiaux particuliers, ménarche à l âge de 15 ans, mère de deux enfants âgés de 22 et 25 ans, ménopausée à l âge de 45 ans, n ayant jamais pris de traitement hormonal substitutif, s est autopalpée un nodule du quadrant supéro-externe du sein droit. À l examen clinique (taille du soutien gorge : 85 B), il y avait un nodule d environ mm du quadrant supéro-externe du sein droit et les aires ganglionnaires étaient libres. Une biopsie de ce nodule a mis en évidence un carcinome canalaire infiltrant de grade II (3,2,1). Une chimiothérapie néo-adjuvante a été proposée, mais après discussion, la patiente a opté clairement pour une mastectomie totale droite et curage axillaire sans traitement systémique initial. L examen anatomo-pathologique définitif a conclu à la présence d un carcinome canalaire infiltrant de 21 mm, de grade II (2,2,2), les tranches de section chirurgicales étaient saines, 90 % des cellules exprimaient des récepteurs aux estrogènes, 100 % des récepteurs à la progestérone, il n y avait pas de surexpression de Her2 et un ganglion axillaire était envahi sur 18. La patiente a reçu trois cycles de FEC100 (épiribicine-5-fluoro-uracile cyclophosphamide) suivis de trois cycles de Taxotère. Trois à quatre semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, a été débutée une radiothérapie 50 Gy en 25 fractions et cinq semaines de la paroi thoracique droite, de la chaîne mammaire interne droite et du creux sus-claviculaire droit. Lors de la planification du traitement, la patiente a été

7 S142 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 prévenue du risque de survenue d éventuels effets secondaires aigus et tardifs de la radiothérapie. Le repérage dosimétrique a été effectué par un scanographe dédié sur lequel la patiente a été installée sur un plan incliné en décubitus dorsal. Afin de faciliter la visualisation de la cicatrice de mastectomie et de la glande mammaire controlatérale, des fils radio-opaques ont été apposés à la peau, délimitant cliniquement la cicatrice de mastectomie et le volume de la glande mammaire controlatérale. La planification tridimensionnelle conformationnelle (Fig. 25) a compris la délinéation des différentes aires ganglionnaires (sus-claviculaire, sous-claviculaire, chaîne mammaire interne, (Fig. 1-11) et (Fig. 18) ainsi que la délimitation des organes à risque, à savoir le cœur et les poumons (Fig ). La dosimétrie a consisté à positionner les faisceaux de traitement en fonction de l anatomie de la patiente, des volumes cibles et des organes à risque (Fig ). Elle a ensuite été optimisée par des filtres en coin afin d homogénéiser la répartition de la dose au sein de la paroi thoracique et en pondérant la prescription en profondeur du creux sus-claviculaire et de la chaine mammaire interne. La dose a été, conformément au rapport 62 de l International commission on radiation units and measurements (ICRU), comprise entre la 95 % et la 107 % (Fig ,41-45). 8. Cas clinique 2 Mme G., patiente de 51 ans, sans antécédents familiaux particuliers, ménarche à l âge de 13 ans, mère d un enfant âgé de 26 ans, ménopausée à l âge de 50 ans, n ayant jamais pris de traitement hormonal substitutif, a consulté pour une rétraction rétro-mamelonnaire. À l examen clinique (taille du soutien gorge : 90 B), il y avait un nodule de 20 mm dans le quadrant inféro-externe du sein gauche et une adénopathie axillaire gauche de 15 mm mobile (T2N1). Une biopsie de ce nodule a mis en évidence un carcinome canalaire infiltrant de grade II (3,2,2). Une tumorectomie gauche et un curage axillaire ont été réalisés et l examen anatomopathologique définitif a conclu à la présence d un carcinome canalaire infiltrant de 25 mm, de grade III (3,3,3) ; l exérèse était complète (avec une marge de plus de 10 mm), il y avait de nombreux emboles tumoraux vasculaires et lymphatiques venant au contact de la berge profonde de la pièce opératoire, les récepteurs hormonaux étaient exprimés (dans 40 % des cellules pour les estrogènes et 20 % pour la progestérone), il n y avait pas de surexpression de Her2, 16 ganglions sur 17 étaient atteints, dont dix avec rupture capsulaire. La patiente a reçu quatre cycles de FEC100 (épiribicine ; 5-fluoro-uracile cyclophosphamide) suivis de quatre cycles de Taxotère. Trois à quatre semaines après le dernier cycle de chimiothérapie, a été débutée une radiothérapie de 50 Gy en 25 fractions et cinq semaines de l ensemble de la glande mammaire gauche suivie d un complément de 16 Gy dans le lit de tumorectomie, et de 50 Gy en 25 fractions et cinq semaines des aires ganglionnaires (chaîne mammaire interne gauche et aire axillo-sus-claviculaire gauche). Lors de la planification du traitement, la patiente a été prévenue du risque de survenue d éventuels effets secondaires aigus et tardifs de la radiothérapie. Le repérage dosimétrique a été effectué à l aide d un scanographe dédié sur lequel la patiente a été installée sur un plan incliné en décubitus dorsal. Afin de faciliter la visualisation de la glande mammaire, des fils radio-opaques ont été apposés à la peau, délimitant cliniquement le volume de la glande mammaire, l induration postopératoire, la cicatrice de tumorectomie. La planification tridimensionnelle conformationnelle a compris la délinéation des différentes aires ganglionnaires (sus-claviculaire, sous-claviculaire, axillaire, mammaire interne) (Fig. 1 à 20), la délinéation de la glande mammaire, du lit de tumorectomie visualisé par la mise en place de quatre clips chirurgicaux aux quatre points cardinaux de la tumorectomie [70] ainsi que la délimitation des organes à risque, à savoir le cœur et les poumons (Fig. 21 à 24). La dosimétrie a consisté à positionner les faisceaux de traitement en fonction de l anatomie de la patiente, des volumes cibles et des organes à risque (Fig. 36 à 38). Elle a ensuite été optimisée par des filtres en coin afin d homogénéiser la répartition de la dose au sein de la paroi thoracique et en pondérant la prescription en profondeur du creux sus-claviculaire et de la chaîne mammaire interne. La dose a été, conformément au rapport 62 de l ICRU, comprise entre 95 % et la 107 % (Fig. 39 à 41). Conflit d intérêt Les auteurs n ont déclaré aucun conflit d intérêts pour cet article.

8 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 S143 Fig. 31 à 34. Dosimétrie de l ensemble de la glande mammaire et du complément d irradiation du lit de tumorectomie, coupes transverses. Dosimetry of whole mammary gland and boost of lumpectomy cavity, axial CT-slices. droite Fig. 37. Dose moyenne délivrée au poumon homolatéral, au poumon controlatéral, au cœur et à la chaîne mammaire interne. Mean ipsilateral and controlateral lung dose and mean heart and IMC dose. Fig. 36. Histogramme dose-volume du poumon homolatéral (rose) avec V20 Gy (volume recevant 20 Gy ou plus) < 30 % et V30 Gy (volume recevant 30 Gy ou plus) < 20 %, du cœur (vert) V30 Gy < 1 % et de la chaîne mammaire interne avec D 95 % (dose dans 95 % du volume) > 45 Gy (vert). Dose-Volume Histogram of ipsilateral lung (pink) V20 Gy<30% and V30 Gy<20%, heart (green) V30 Gy<1% and IMC with a D95%>45 Gy (green). Fig. 39. Planification tridimensionnelle conformationnelle du faisceau axillaire postérieur (jaune). 3D-conformal treatment planning: posterior axilla photon beam (yellow). Fig. 38. Planification tridimensionnelle conformationnelle du faisceau axillosus-claviculaire antérieur (jaune). 3D-conformal treatment planning: axillo-supraclavicular photon beam (yellow).

9 S144 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 Fig. 41. Dosimétrie des faisceaux axillo-sus-claviculaire antérieur et postérieur, coupe transverse. Dosimetry of axilla, supra and infra-clavicular fields, axial CT-slice. Fig. 42. Dosimétrie des faisceaux axillo-sus-claviculaire antérieur et postérieur, coupe frontale. Dosimetry of axilla, supra and infra-clavicular fields, coronal CT-slice. Fig. 43. Dosimétrie des faisceaux de la chaîne mammaire interne et de la glande mammaire, coupe transverse. Dosimetry of IMC and whole mammary gland field, axial CT-slice. Fig. 44. Histogramme dose-volume du poumon homolatéral (jaune) avec V20 Gy (volume recevant 20 Gy ou plus) < 30 % et V30 Gy (volume recevant 30 Gy ou plus) < 20 %, du cœur (rouge) V30 Gy < 1 % ; D99 % (dose dans 99 % du volume) chaîne mammaire interne > 45 Gy (vert), D99 % du lit de tumorectomie (jaune) > 65 Gy. Dose-Volume Histogram of ipsilateral lung (yellow) V20 Gy<30% and V30 Gy<20%, heart (red) V30 Gy<1% ; IMC D99%>45 Gy (green) and lumpectomy cavity (yellow) D99%>65 Gy. Fig. 45. Dose moyenne délivrée au poumon homolatéral, au poumon controlatéral, au cœur, à la chaîne mammaire interne et au lit de tumorectomie. Mean ipsilateral and controlateral lung dose and mean heart, IMC and lumpectomy cavity dose.

10 A. Belaid et al. / Cancer/Radiothérapie 14 Suppl. 1 (2010) S136 S146 S145 Références [1] Althuis MD, Dozier JM, Anderson WF, Devesa SS, Brinton LA. Global trends in breast cancer incidence and mortality Int J Epidemiol 2005;34: [2] Arriagada R, Le MG, Contesso G, Guinebretiere JM, Rochard F, Spielmann M. Predictive factors for local recurrence in 2006 patients with surgically resected small breast cancer. Ann Oncol 2002;13: [3] Arriagada R, Le MG, Guinebretiere JM, Dunant A, Rochard F, Tursz T. Late local recurrences in a randomised trial comparing conservative treatment with total mastectomy in early breast cancer patients. Ann Oncol 2003;14: [4] Arthur DW, Arnfield MR, Warwicke LA, Morris MM, Zwicker RD. Internal mammary node coverage: an investigation of presently accepted techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48: [5] Azria D, Gourgou S, Sozzi WJ, Zouhair A, Mirimanoff RO, Kramar A, et al. 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